البنسلين

الموسوعة الحرة

البنسلين
البنية الأساسية للبنسلين، حيث "R" هي المجموعة المتغيرة
البيانات السريرية
AHFS / Drugs.comمعلومات تفصيلية للمستهلك عن Micromedex
طرق
الإدارة		عن طريق الوريد ، العضلي ، عن طريق الفم
رمز ATC
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • بشكل عام: ℞ (وصفة طبية فقط)
بيانات الحركية الدوائية
الاسْتِقْلابالكبد
نصف عمر الإزالةبين 0.5 و 56 ساعة
إفرازالكلى

البنسلينات ( P ، PCN أو PEN ) هي مجموعة من المضادات الحيوية β-lactam التي تم الحصول عليها في الأصل من قوالب البنسليوم ، وخاصة P. chrysogenum و P. rubens . يتم تصنيع معظم البنسلينات المستخدمة سريريًا بواسطة P. chrysogenum باستخدام التخمير في الخزانات العميقة [2] ثم تنقيتها. [3] [4] تم اكتشاف عدد من البنسلينات الطبيعية، ولكن يوجد مركبان نقيان فقط قيد الاستخدام السريري: البنسلين G ( الاستخدام العضلي أو الوريدي ) والبنسلين V (يُعطى عن طريق الفم). كانت البنسلينات من بين الأدوية الأولى التي أثبتت فعاليتها ضد العديد من الالتهابات البكتيرية التي تسببها المكورات العنقودية والعقدية . لا تزال تستخدم على نطاق واسع اليوم لعلاج العديد من الالتهابات البكتيرية، على الرغم من أن العديد من أنواع البكتيريا طورت مقاومة بعد الاستخدام المكثف.

يزعم عشرة بالمائة من السكان أنهم مصابون بحساسية البنسلين ، ولكن لأن معدل نتائج اختبار الجلد الإيجابية ينخفض ​​بنسبة 10% مع كل عام من تجنب البنسلين، فإن 90% من هؤلاء المرضى يمكنهم في النهاية تحمل البنسلين. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لأولئك الذين يعانون من حساسية البنسلين عادةً تحمل السيفالوسبورينات (مجموعة أخرى من بيتا لاكتام) لأن التفاعل المتبادل للغلوبولين المناعي E (IgE) يبلغ 3% فقط. [5]

تم اكتشاف البنسلين في عام 1928 من قبل العالم الاسكتلندي ألكسندر فليمنج كمستخلص خام من P. rubens . [6] كان تلميذ فليمنج سيسيل جورج باين أول من استخدم البنسلين بنجاح لعلاج عدوى العين ( التهاب الملتحمة عند الأطفال حديثي الولادة ) في عام 1930. تم عزل المركب المنقى (البنسلين F) في عام 1940 من قبل فريق بحثي بقيادة هوارد فلوري وإرنست بوريس تشين في جامعة أكسفورد. استخدم فليمنج البنسلين المنقى لأول مرة لعلاج التهاب السحايا العقدي في عام 1942. [7] تقاسم تشين وفليمنج وفلوري جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1945 .

تتمتع العديد من البنسلينات شبه الاصطناعية بالفعالية ضد مجموعة واسعة من البكتيريا: وتشمل هذه البنسلينات المضادة للمكورات العنقودية ، والأمينوبنسلينات ، والبنسلينات المضادة للزائفة الزنجارية .

التسمية

يُعرَّف مصطلح "البنسلين" بأنه المنتج الطبيعي لعفن البنسليوم ذو النشاط المضاد للميكروبات. [8] وقد صاغه ألكسندر فليمنج في 7 مارس 1929 عندما اكتشف الخاصية المضادة للبكتيريا لـ Penicillium rubens . [9] أوضح فليمنج في ورقته البحثية لعام 1929 في المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي أنه "لتجنب تكرار العبارة المرهقة إلى حد ما"محلول ترشيح العفن"، سيتم استخدام اسم "البنسلين". [10] يشير الاسم بالتالي إلى الاسم العلمي للعفن، كما وصفه فليمنج في محاضرة نوبل عام 1945:

لقد سُئلت كثيرًا عن سبب اختراعي لاسم "البنسلين". لقد اتبعت ببساطة الخطوط التقليدية تمامًا وابتكرت كلمة تشرح أن مادة البنسلين مشتقة من نبات من جنس البنسليوم تمامًا كما تم اختراع كلمة " ديجيتالين " منذ سنوات عديدة لمادة مشتقة من نبات الديجيتاليس . [11]

في الاستخدام الحديث، يستخدم مصطلح البنسلين على نطاق أوسع للإشارة إلى أي مضاد للميكروبات من نوع بيتا لاكتام يحتوي على حلقة ثيازوليدين مندمجة مع لب بيتا لاكتام وقد يكون أو لا يكون منتجًا طبيعيًا. [12] مثل معظم المنتجات الطبيعية، يوجد البنسلين في قوالب البنسليوم كمزيج من المكونات النشطة ( الجنتاميسين هو مثال آخر على منتج طبيعي عبارة عن مزيج غير محدد جيدًا من المكونات النشطة). [8] المكونات النشطة الرئيسية للبنسليوم مدرجة في الجدول التالي: [13] [14]

الاسم الكيميائي تسمية المملكة المتحدة التسمية الأمريكية الفعالية بالنسبة
إلى البنسلين ج [15]
2-بنتينيل بنسلين البنسلين 1 بنسلين ف [16] 70-82%
بنزيل بنسلين البنسلين الثاني بنسلين ج [17] 100%
ب -هيدروكسي بنزيل بنسلين البنسلين الثالث البنسلين X [18] 130-140%
ن -هيبتيل بنسلين البنسلين الرابع بنسلين ك [19] 110-120%

تشمل المكونات النشطة الثانوية الأخرى للبنسلين بنسلين O ، [20] [21] ، بنسلين U1، وبنسلين U6. وقد وجد لاحقًا أن المكونات المسماة الأخرى للبنسلين الطبيعي ، مثل البنسلين A، ليس لها نشاط مضاد حيوي ولا ترتبط كيميائيًا بالبنسلينات المضادة للبكتيريا. [8]

تعتمد التركيبة الدقيقة للبنسلين المستخرج على نوع العفن البنسليوم المستخدم وعلى الوسائط الغذائية المستخدمة لزراعة العفن. [8] تنتج سلالة فليمنج الأصلية من البنسليوم روبنز بشكل أساسي البنسلين F، الذي سمي على اسم فليمنج. لكن البنسلين F غير مستقر، ويصعب عزله، وينتجه العفن بكميات صغيرة. [8]

تنتج السلالة التجارية الرئيسية من Penicillium chrysogenum (سلالة Peoria) البنسلين G كمكون رئيسي عند استخدام مرق الذرة كوسط للزراعة. [8] عند إضافة فينوكسي إيثانول أو حمض فينوكسي أسيتيك إلى وسط الزراعة، ينتج العفن البنسلين V كبنسلين رئيسي بدلاً من ذلك. [8]

حمض 6-أمينوبينسيلانيك (6-APA) هو مركب مشتق من البنسلين ج. يحتوي 6-APA على لب بيتا لاكتام من البنسلين ج، ولكن مع تجريد السلاسل الجانبية؛ 6-APA هو مقدمة مفيدة لتصنيع البنسلينات الأخرى. هناك العديد من البنسلينات شبه الاصطناعية المشتقة من 6-APA وهي في ثلاث مجموعات: البنسلينات المضادة للمكورات العنقودية، والبنسلينات واسعة الطيف، والبنسلينات المضادة للزائفة الزنجارية. يشار إلى البنسلينات شبه الاصطناعية جميعها باسم البنسلينات لأنها مشتقة في النهاية من البنسلين ج.

وحدات البنسلين

  • يتم تعريف وحدة واحدة من بنسلين ج الصوديوم على أنها 0.600 ميكروجرام. وبالتالي، فإن 2 مليون وحدة (2 ميجا وحدة) من بنسلين ج تعادل 1.2 جرام. [22]
  • وحدة واحدة من البنسلين V البوتاسيوم تساوي 0.625 ميكروجرام. وبالتالي فإن 400000 وحدة من البنسلين V تساوي 250 مجم. [23]

إن استخدام الوحدات لوصف البنسلين هو حادث تاريخي وقد عفا عليه الزمن إلى حد كبير خارج الولايات المتحدة. نظرًا لأن البنسلين الأصلي كان عبارة عن خليط غير محدد المعالم من المركبات النشطة (مسحوق أصفر غير متبلور)، فإن فاعلية كل دفعة من البنسلين تختلف من دفعة إلى أخرى. لذلك كان من المستحيل وصف 1 جرام من البنسلين لأن نشاط 1 جرام من البنسلين من دفعة واحدة سيكون مختلفًا عن نشاط دفعة أخرى. بعد التصنيع، كان لابد من توحيد كل دفعة من البنسلين مقابل وحدة معروفة من البنسلين: ثم يتم ملء كل قارورة زجاجية بعدد الوحدات المطلوبة. في الأربعينيات من القرن العشرين، كانت القارورة التي تحتوي على 5000 وحدة أكسفورد هي المعيار، [24] ولكن اعتمادًا على الدفعة، يمكن أن تحتوي على أي شيء من 15 مجم إلى 20 مجم من البنسلين. وفي وقت لاحق، أصبحت القارورة التي تحتوي على مليون وحدة دولية هي المعيار، ويمكن أن تحتوي على 2.5 جرام إلى 3 جرام من البنسلين الطبيعي (مزيج من البنسلين الأول والثاني والثالث والرابع والشوائب الطبيعية). ومع ظهور مستحضرات البنسلين G النقية (مسحوق بلوري أبيض)، لم يعد هناك سبب لوصف البنسلين بالوحدات.

كانت "وحدة" البنسلين لها ثلاثة تعريفات سابقة، وقد تم اختيار كل تعريف ليكون معادلاً تقريبًا للتعريف السابق.

  • وحدة أكسفورد أو فلوري (1941). تم تعريف هذا في الأصل على أنه الحد الأدنى لكمية البنسلين المذابة في 50 مل من مستخلص اللحوم والتي من شأنها أن تمنع نمو سلالة قياسية من المكورات العنقودية الذهبية ( المكورات العنقودية أكسفورد ). كان المعيار المرجعي عبارة عن دفعة كبيرة من البنسلين غير النقي المحفوظ في أكسفورد . [25] تم تعديل الاختبار لاحقًا بواسطة مجموعة فلوري ليصبح "اختبار الكأس" أكثر قابلية للتكرار: في هذا الاختبار، تم تعريف محلول البنسلين بأنه يحتوي على وحدة واحدة / مل من البنسلين عندما تم وضع 339 ميكرولترًا من المحلول في "كوب" على طبق من الأجار الصلب ينتج منطقة تثبيط لنمو المكورات العنقودية أكسفورد بقطر 24 ملم. [26] : 107  [27] [28]
  • أول معيار دولي (1944). تم تخزين دفعة واحدة من البنسلين ج الصوديوم البلوري النقي بوزن 8 جرام في المعهد الوطني للأبحاث الطبية في ميل هيل في لندن (المعيار الدولي). تم تعريف وحدة واحدة من البنسلين عند 0.6 ميكروجرام من المعيار الدولي. كما تم تعريف "معيار العمل" غير النقي وكان متاحًا بكميات أكبر بكثير موزعة في جميع أنحاء العالم: كانت وحدة واحدة من المعيار العامل 2.7 ميكروجرام (كانت الكمية لكل وحدة أكبر بكثير بسبب الشوائب). في الوقت نفسه، تم تحسين اختبار الكأس، حيث بدلاً من تحديد قطر المنطقة بمقدار 24 مم، تم رسم حجم المنطقة بدلاً من ذلك مقابل منحنى مرجعي لتوفير قراءة حول الفعالية. [28] [13] [29]
  • المعيار الدولي الثاني (1953). تم الحصول على دفعة واحدة من البنسلين ج الصوديوم البلوري النقي بوزن 30 جرامًا: تم تخزينها أيضًا في ميل هيل. تم تعريف وحدة البنسلين الواحدة على أنها 0.5988 ميكروجرام من المعيار الدولي الثاني. [30]

توجد وحدة قديمة للبنسلين V لا تعادل وحدة البنسلين V الحالية. والسبب هو أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية افترضت بشكل غير صحيح أن فاعلية البنسلين V تساوي فعالية البنسلين G من حيث الحجم. في الواقع، فإن البنسلين V أقل فاعلية من البنسلين G، وتعكس وحدة البنسلين V الحالية هذه الحقيقة.

  • أول وحدة دولية للبنسلين الخامس (1959). تم تعريف وحدة واحدة من البنسلين الخامس بأنها 0.590 ميكروجرام من معيار مرجعي عقد في ميل هيل في لندن. [31] هذه الوحدة عفا عليها الزمن الآن.

تم أيضًا وضع معيار مماثل للبنسلين ك. [32]

أنواع

تتكون البنسلينات من حلقة بيتا لاكتام مميزة مكونة من 4 أعضاء ، بالإضافة إلى حلقة ثيازوليد وسلسلة جانبية R. السمة المميزة الرئيسية بين المتغيرات داخل هذه العائلة هي البديل R.

ترتبط هذه السلسلة الجانبية ببقايا حمض 6-أمينوبنسيلانيك وتؤدي إلى اختلافات في طيف مضادات الميكروبات والاستقرار والحساسية لبيتا لاكتاماز كل نوع.

البنسلينات الطبيعية

تم إنتاج البنسلين ج (بنزيل بنسلين) لأول مرة من فطر البنسلين الذي يوجد في الطبيعة. تم إنشاء سلالة الفطر المستخدمة اليوم في تصنيع البنسلين ج عن طريق الهندسة الوراثية لتحسين العائد في عملية التصنيع. لا يوجد حاليًا أي من البنسلينات الطبيعية الأخرى (F، K، N، X، O، U1 أو U6) قيد الاستخدام السريري.

البنسلين شبه الاصطناعي

يتم إنتاج البنسلين V (فينوكسي ميثيل بنسلين) عن طريق إضافة حمض الفينوكسي أسيتيك إلى الوسط الذي يتم فيه زراعة سلالة معدلة وراثيًا [ مشكوك فيها - ناقش ] من فطر البنسلين .

المضادات الحيوية المصنوعة من 6-APA

هناك ثلاث مجموعات رئيسية من المضادات الحيوية شبه الاصطناعية الأخرى المرتبطة بالبنسلينات. يتم تصنيعها عن طريق إضافة سلاسل جانبية مختلفة إلى المادة الأولية 6-APA ، والتي يتم عزلها من البنسلين G. هذه هي المضادات الحيوية المضادة للمكورات العنقودية، والمضادات الحيوية واسعة الطيف، والمضادات الحيوية المضادة للزائفة الزنجارية.

المضادات الحيوية المضادة للمكورات العنقودية

تُسمى المضادات الحيوية المضادة للمكورات العنقودية بهذا الاسم لأنها تقاوم التحلل بواسطة البنسليناز العنقودي . وبالتالي، يُشار إليها أيضًا باسم المضادات الحيوية المقاومة للبنسليناز.

المضادات الحيوية واسعة الطيف

تُسمى هذه المجموعة من المضادات الحيوية "واسعة الطيف" لأنها فعالة ضد مجموعة واسعة من البكتيريا سلبية الجرام مثل الإشريكية القولونية والسالمونيلا التيفية ، والتي لا يصلح البنسلين لعلاجها. ومع ذلك، أصبحت المقاومة لدى هذه الكائنات الحية شائعة الآن.

هناك العديد من المركبات السابقة للأمبيسلين. وهي عبارة عن مركبات غير نشطة تتحلل في الأمعاء لإطلاق الأمبيسلين. ولا يتم استخدام أي من هذه العقاقير السابقة للأمبيسلين حاليًا:

إبيسيلين هو أمينوبنسلين لم يشهد استخدامًا سريريًا واسع النطاق على الإطلاق.

المضادات الحيوية المضادة للبكتيريا الزائفة الزنجارية

البكتيريا سلبية الجرام، الزائفة الزنجارية ، مقاومة بشكل طبيعي للعديد من فئات المضادات الحيوية. كانت هناك العديد من الجهود في الستينيات والسبعينيات من القرن العشرين لتطوير المضادات الحيوية الفعالة ضد أنواع الزائفة الزنجارية . هناك فئتان كيميائيتان ضمن المجموعة: الكاربوكسي بنسلين واليوريد بنسلين. يتم إعطاء جميعها عن طريق الحقن: لا يمكن إعطاء أي منها عن طريق الفم.

كاربوكسي بنسلين
يورايدوبنسلين

مثبطات بيتا لاكتاماز

الاستخدام الطبي

قد يشير مصطلح "البنسلين"، عندما يستخدم بمفرده، إلى أي من المركبين الكيميائيين ، البنسلين G أو البنسلين V.

الاسم الشائع الاسم الكيميائي طريقة
الإدارة
البنسلين الخامس فينوكسي ميثيل بنسلين شفوي
بنسلين ج بنزيل بنسلين وريدي عضلي

بنسلين ج

يدمر حمض المعدة البنسلين G، لذلك لا يمكن تناوله عن طريق الفم، ولكن يمكن إعطاء جرعات تصل إلى 2.4 جرام (أعلى بكثير من البنسلين V). يتم إعطاؤه عن طريق الحقن الوريدي أو العضلي. يمكن صياغته على شكل ملح غير قابل للذوبان، وهناك تركيبتان من هذا القبيل قيد الاستخدام حاليًا: بروكايين بنسلين وبنزاثين بنزيل بنسلين . عندما يجب الحفاظ على تركيز مرتفع في الدم، يجب إعطاء البنسلين G على فترات متكررة نسبيًا، لأنه يتم التخلص منه بسرعة كبيرة من مجرى الدم عن طريق الكلى.

تم ترخيص استخدام البنسلين جي لعلاج تسمم الدم ، والاستسقاء ، والالتهاب الرئوي ، والتهاب غلاف القلب ، والتهاب الشغاف، والتهاب السحايا الناجم عن سلالات حساسة من المكورات العنقودية والعقدية. كما أنه مرخص لعلاج الجمرة الخبيثة ، داء الشعيات ، مرض عنق الرحم والوجه، مرض الصدر والبطن، عدوى كلوستريديا ، التسمم الغذائي ، الغرغرينا الغازية (مع التنظيف الجراحي المصاحب و/أو الجراحة حسب الإشارة)، الكزاز (كعلاج مساعد لغلوبيولين المناعة البشري ضد الكزاز)، الخناق (كعلاج مساعد لمضاد السموم وللوقاية من حالة الناقل)، التهاب الشغاف الحمري ، داء المغزليات الحلزونية (التهابات شديدة في البلعوم الفموي والجهاز التنفسي السفلي والمنطقة التناسلية)، عدوى الليستيريا ، التهاب السحايا، التهاب الشغاف، عدوى الباستوريلا بما في ذلك بكتيريا الدم والتهاب السحايا، حمى هافيرهيل ؛ حمى عضات الفئران والعدوى البنية المنتشرة ، التهاب السحايا السحائي و/أو تعفن الدم الناجم عن الكائنات الحية الحساسة للبنسلين والزهري. [33]

البنسلين الخامس

يمكن تناول البنسلين V عن طريق الفم لأنه مقاوم نسبيًا لحمض المعدة. الجرعات التي تزيد عن 500 مجم ليست فعالة تمامًا بسبب سوء الامتصاص. يتم استخدامه لنفس الالتهابات البكتيرية مثل تلك الخاصة بالبنسلين G وهو الشكل الأكثر استخدامًا من البنسلين. [34] ومع ذلك، لا يتم استخدامه لأمراض مثل التهاب الشغاف ، حيث تكون هناك حاجة إلى مستويات عالية من البنسلين في الدم.

حساسية البكتيريا

نظرًا لأن مقاومة البنسلين أصبحت شائعة جدًا الآن، فقد أصبحت المضادات الحيوية الأخرى الآن الخيار المفضل للعلاجات. على سبيل المثال، كان البنسلين في السابق هو العلاج الأولي للعدوى بـ Neisseria gonorrhoeae و Neisseria meningitidis ، ولكن لم يعد يُنصح به لعلاج هذه العدوى. أصبحت مقاومة البنسلين شائعة جدًا الآن في Staphylococcus aureus ، مما يعني أنه لا ينبغي استخدام البنسلين لعلاج الالتهابات الناجمة عن عدوى S. aureus ما لم يكن من المعروف أن السلالة المسببة للعدوى حساسة.

بكتيريا عرضة (S) متوسط ​​(I) مقاوم (ر)
المكورات العنقودية الذهبية ≤0.12 ميكروجرام/مل - ≥0.25 ميكروغرام/مل
التهاب السحايا العقدية الرئوية ≤0.06 ميكروجرام/مل - ≥0.12 ميكروغرام/مل
العقدية الرئوية (وليس التهاب السحايا) ≤2 ميكروجرام/مل ≥8 ميكروجرام/مل
مجموعة العقدية الخضراء 0.12 ميكروجرام/مل 0.25–2 ميكروجرام/مل 4 ميكروجرام/مل
الليستيريا المستوحدة ≤2 ميكروجرام/مل - -
عصية الجمرة الخبيثة ≤0.12 ميكروجرام/مل - ≥0.25 ميكروغرام/مل

تأثيرات جانبية

تشمل الآثار الجانبية الشائعة (≥ 1% من الأشخاص) المرتبطة باستخدام البنسلين الإسهال وفرط الحساسية والغثيان والطفح الجلدي والسمية العصبية والشرى والعدوى الإضافية (بما في ذلك داء المبيضات). تشمل الآثار الجانبية غير الشائعة (0.1-1% من الأشخاص) الحمى والقيء والاحمرار والتهاب الجلد والوذمة الوعائية والنوبات ( خاصة عند الأشخاص المصابين بالصرع ) والتهاب القولون الغشائي الكاذب . [ 35 ] يمكن أن يسبب البنسلين أيضًا داء المصل أو تفاعلًا يشبه داء المصل لدى بعض الأفراد. داء المصل هو تفاعل فرط الحساسية من النوع الثالث يحدث بعد أسبوع إلى ثلاثة أسابيع من التعرض للأدوية بما في ذلك البنسلين. إنها ليست حساسية حقيقية للدواء، لأن الحساسية هي تفاعلات فرط الحساسية من النوع الأول ، ولكن التعرض المتكرر للعامل المسبب يمكن أن يؤدي إلى تفاعل تحسسي. [36] [37] تحدث الحساسية في 1-10% من الأشخاص، وتظهر على هيئة طفح جلدي بعد التعرض. تحدث الحساسية المفرطة بوساطة IgE في حوالي 0.01% من المرضى. [38] [35]

الألم والالتهاب في موقع الحقن شائعان أيضًا في حالة تناول بنزاثين بنزيل بنسلين عن طريق الحقن ، وبنزيل بنسلين، وبدرجة أقل بروكايين بنزيل بنسلين. تُعرف الحالة باسم التهاب الجلد الزلاقي أو متلازمة نيكولاو. [39] [40]

بناء

التركيب الكيميائي للبنسلين ج. يظهر الكبريت والنيتروجين في حلقة الثيازوليدين الخماسية باللون الأصفر والأزرق على التوالي. تُظهر الصورة أن حلقة الثيازوليدين وبيتا لاكتام رباعية الأعضاء المندمجة ليست في نفس المستوى .

يستخدم مصطلح " penam " لوصف الهيكل الأساسي المشترك لعضو من أعضاء البنسلين. يحتوي هذا اللب على الصيغة الجزيئية RC 9 H 11 N 2 O 4 S، حيث R هي السلسلة الجانبية المتغيرة التي تميز البنسلين عن بعضها البعض. يحتوي لب البنسلين على كتلة مولية تبلغ 243 جم / مول، مع وجود البنسلينات الأكبر حجمًا ذات الكتلة المولية بالقرب من 450 - على سبيل المثال، يحتوي كلوكساسيلين على كتلة مولية تبلغ 436 جم / مول. يشكل 6-APA (C 8 H 12 N 2 O 3 S) البنية الأساسية للبنسلين. يتكون من ثنائي ببتيد مغلق يتكون من تكثيف L -cysteine ​​و D -valine . يؤدي هذا إلى تكوين حلقات β-lactam و thiazolidinic. [41]

السمة البنيوية الأساسية للبنسلينات هي حلقة بيتا لاكتام رباعية الأعضاء؛ هذه المجموعة البنيوية ضرورية لنشاط البنسلين المضاد للبكتيريا. حلقة بيتا لاكتام نفسها مندمجة مع حلقة ثيازوليدين خماسية الأعضاء . يؤدي اندماج هاتين الحلقتين إلى أن تكون حلقة بيتا لاكتام أكثر تفاعلية من بيتا لاكتام أحادية الحلقة لأن الحلقتين المندمجتين تشوهان رابطة أميد بيتا لاكتام وبالتالي تزيلان استقرار الرنين الموجود عادة في هذه الروابط الكيميائية. [42] سلسلة جانبية أسيلية متصلة بحلقة بيتا لاكتام. [43]

تم إنتاج مجموعة متنوعة من المضادات الحيوية β-lactam بعد التعديل الكيميائي لبنية 6-APA أثناء التخليق، وتحديدًا عن طريق إجراء استبدالات كيميائية في السلسلة الجانبية الأسيلية. على سبيل المثال، كان أول بنسلين معدل كيميائيًا، وهو الميثيسيلين، يحتوي على استبدالات بمجموعات ميثوكسي في الموضعين 2' و6' من حلقة البنزين 6-APA من البنسلين G. [41] هذا الاختلاف يجعل الميثيسيلين مقاومًا لنشاط β-lactamase ، وهو إنزيم يجعل العديد من البكتيريا غير حساسة بشكل طبيعي للبنسلين. [44]

علم الأدوية

الدخول إلى البكتيريا

يمكن للبنسلين أن يدخل بسهولة إلى الخلايا البكتيرية في حالة الأنواع إيجابية الجرام . وذلك لأن البكتيريا إيجابية الجرام ليس لديها غشاء خلوي خارجي وهي ببساطة محاطة بجدار خلوي سميك . [45] جزيئات البنسلين صغيرة بما يكفي لتمر عبر فراغات الجليكوبروتينات في جدار الخلية. لهذا السبب تكون البكتيريا إيجابية الجرام شديدة التأثر بالبنسلين (كما يتضح لأول مرة من اكتشاف البنسلين في عام 1928 [46] ). [47]

يدخل البنسلين، أو أي جزيء آخر، إلى البكتيريا سالبة الجرام بطريقة مختلفة. تمتلك البكتيريا جدران خلوية أرق ولكن السطح الخارجي مغطى بغشاء خلوي إضافي يسمى الغشاء الخارجي. الغشاء الخارجي عبارة عن طبقة دهنية ( سلسلة ليبوبوليساكاريد ) تمنع مرور الجزيئات القابلة للذوبان في الماء ( المحبة للماء ) مثل البنسلين. وبالتالي فهو يعمل كخط دفاع أول ضد أي مادة سامة، وهو سبب المقاومة النسبية للمضادات الحيوية مقارنة بالأنواع إيجابية الجرام. [48] ولكن لا يزال بإمكان البنسلين دخول الأنواع سالبة الجرام عن طريق الانتشار عبر قنوات مائية تسمى البورينات (بروتينات الغشاء الخارجي)، والتي تنتشر بين الجزيئات الدهنية ويمكنها نقل العناصر الغذائية والمضادات الحيوية إلى البكتيريا. [49] البورينات كبيرة بما يكفي للسماح بانتشار معظم البنسلينات، ولكن معدل الانتشار من خلالها يتحدد بالحجم المحدد لجزيئات الدواء. على سبيل المثال، البنسلين جي كبير ويدخل عبر البورينات ببطء؛ بينما تنتشر الأمبيسلين والأموكسيسيلين الأصغر حجمًا بشكل أسرع بكثير. [50] وعلى النقيض من ذلك، لا يمكن للفانكومايسين الكبير المرور عبر البورينات وبالتالي فهو غير فعال للبكتيريا سلبية الجرام. [51] يختلف حجم وعدد البورينات في البكتيريا المختلفة. ونتيجة للعاملين - حجم البنسلين والبورين - يمكن أن تكون البكتيريا سلبية الجرام غير حساسة أو لديها درجات متفاوتة من الحساسية للبنسلين المحدد. [52]

آلية العمل

إن البكتيريا سلبية الجرام التي تحاول النمو والانقسام في وجود البنسلين تفشل في القيام بذلك، وبدلاً من ذلك ينتهي بها الأمر إلى التخلص من جدران خلاياها. [53]
تعمل البنسلين ومضادات حيوية بيتا لاكتام الأخرى عن طريق تثبيط البروتينات المرتبطة بالبنسلين ، والتي تحفز عادة الارتباط المتبادل لجدران الخلايا البكتيرية.

يقتل البنسلين البكتيريا عن طريق تثبيط اكتمال تخليق الببتيدوجليكان ، المكون البنيوي لجدار الخلية البكتيرية . كما أنه يثبط بشكل خاص نشاط الإنزيمات اللازمة للترابط المتبادل للببتيدوجليكان أثناء الخطوة الأخيرة في تخليق جدار الخلية. ويفعل ذلك عن طريق الارتباط ببروتينات ربط البنسلين بحلقة بيتا لاكتام، وهي بنية موجودة على جزيئات البنسلين. [54] [55] وهذا يتسبب في إضعاف جدار الخلية بسبب قلة الروابط المتقاطعة ويعني تدفق الماء بشكل لا يمكن السيطرة عليه إلى الخلية لأنه لا يمكنه الحفاظ على التدرج الأسموزي الصحيح. ويؤدي هذا إلى تحلل الخلايا وموتها.

تعيد البكتيريا تشكيل جدران خلايا الببتيدوغليكان باستمرار، فتقوم في نفس الوقت ببناء وتفكيك أجزاء من جدار الخلية أثناء نموها وانقسامها. وخلال المراحل الأخيرة من تخليق الببتيدوغليكان، يتشكل ثنائي فوسفات اليوريدين- N- أسيتيل ميوراميك أسيد خماسي الببتيد (UDP-MurNAc) حيث يكون الحمضان الأمينيان الرابع والخامس عبارة عن D- ألانيل- D- ألانين. ويتم نقل D- ألانين (تحفيزه) بواسطة إنزيم DD- ترانسببتيديز ( بروتينات ربط البنسلين من هذا النوع). [50] وتعتمد السلامة البنيوية لجدار الخلية البكتيرية على الارتباط المتبادل بين UDP-MurNAc و N- أسيتيل الجلوكوزامين. [56] يعمل البنسلين ومضادات بيتا لاكتام الأخرى كنظير لـ D- ألانين- D- ألانين (ثنائي الببتيد) في UDP-MurNAc بسبب التشابه التكويني. ثم يرتبط DD -transpeptidase بحلقة β-lactam رباعية الأعضاء من البنسلين بدلاً من UDP-MurNAc. [50] ونتيجة لذلك، يتم تعطيل DD -transpeptidase، ويتم منع تكوين الروابط المتقاطعة بين UDP-MurNAc و N -acetyl glucosamine بحيث يتطور اختلال التوازن بين إنتاج جدار الخلية وتحللها، مما يتسبب في موت الخلية بسرعة. [57]

تستمر الإنزيمات التي تحلل الروابط المتقاطعة للببتيدوغليكان في العمل، حتى في حين لا تعمل تلك التي تشكل مثل هذه الروابط المتقاطعة. وهذا يضعف جدار الخلية للبكتيريا، ويصبح الضغط الأسموزي غير معوض بشكل متزايد - مما يتسبب في النهاية في موت الخلية ( التحلل الخلوي ). بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تراكم سلائف الببتيدوغليكان إلى تنشيط هيدروليزات جدار الخلية البكتيرية والتحلل الذاتي، والتي تهضم الببتيدوغليكان في جدار الخلية بشكل أكبر. يزيد الحجم الصغير للبنسلين من قوتها، من خلال السماح لها باختراق عمق جدار الخلية بالكامل. وهذا على النقيض من المضادات الحيوية الجليكوببتيدية فانكومايسين وتيكوبلانين ، وكلاهما أكبر بكثير من البنسلين. [58]

تُسمى البكتيريا إيجابية الجرام بالبروتوبلاستات عندما تفقد جدران خلاياها. لا تفقد البكتيريا سلبية الجرام جدران خلاياها تمامًا وتُسمى كروية الشكل بعد العلاج بالبنسلين. [53]

يظهر البنسلين تأثيرًا تآزريًا مع الأمينوغليكوزيدات ، حيث أن تثبيط تخليق الببتيدوغليكان يسمح للأمينوغليكوزيدات باختراق جدار الخلية البكتيرية بسهولة أكبر، مما يسمح لها بتعطيل تخليق البروتين البكتيري داخل الخلية. يؤدي هذا إلى انخفاض MBC للكائنات الحية الحساسة. [59]

البنسلينات، مثل غيرها من المضادات الحيوية بيتا لاكتام، لا تمنع انقسام البكتيريا، بما في ذلك البكتيريا الزرقاء فحسب، بل تمنع أيضًا انقسام السيانيلات، والعضيات الضوئية للنباتات الزرقاء ، وانقسام البلاستيدات الخضراء للنباتات الطحلبية . وعلى النقيض من ذلك، ليس لها تأثير على البلاستيدات في النباتات الوعائية شديدة التطور . وهذا يدعم نظرية التكافل الداخلي لتطور انقسام البلاستيد في النباتات الأرضية. [60]

تنتج بعض البكتيريا إنزيمات تعمل على تكسير حلقة بيتا لاكتام، تسمى بيتا لاكتاماز ، والتي تجعل البكتيريا مقاومة للبنسلين. لذلك، يتم تعديل بعض البنسلينات أو إعطاؤها مع أدوية أخرى لاستخدامها ضد البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية أو في المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة. إن استخدام حمض الكلافولانيك أو التازوباكتام، مثبطات بيتا لاكتاماز، إلى جانب البنسلين يعطي البنسلين نشاطًا ضد البكتيريا المنتجة لبيتا لاكتاماز. ترتبط مثبطات بيتا لاكتاماز بشكل لا رجعة فيه ببيتا لاكتاماز مما يمنعها من تكسير حلقات بيتا لاكتام على جزيء المضاد الحيوي. بدلاً من ذلك، فإن الفلوكساسيلين هو بنسلين معدّل له نشاط ضد البكتيريا المنتجة لبيتا لاكتاماز بسبب سلسلة جانبية أسيل تحمي حلقة بيتا لاكتاماز من بيتا لاكتاماز. [38]

الحركية الدوائية

يتميز البنسلين بانخفاض ارتباطه بالبروتين في البلازما. ويعتمد التوافر الحيوي للبنسلين على النوع: يتمتع البنسلين G بتوافر حيوي منخفض، أقل من 30%، بينما يتمتع البنسلين V بتوافر حيوي أعلى، بين 60 و70%. [61]

يتمتع البنسلين بنصف عمر قصير ويتم إفرازه عن طريق الكلى. [61] وهذا يعني أنه يجب تناوله أربع مرات على الأقل يوميًا للحفاظ على مستويات كافية من البنسلين في الدم. لذلك، أوصت الأدلة المبكرة حول استخدام البنسلين بحقن البنسلين كل ثلاث ساعات، ووُصف تحديد جرعات البنسلين بأنه يشبه محاولة ملء حوض الاستحمام بالسدادة. [8] لم يعد هذا مطلوبًا حيث أصبحت جرعات أكبر بكثير من البنسلين متاحة بسهولة وبتكلفة زهيدة؛ ومع ذلك، توصي بعض السلطات باستخدام حقن البنسلين المستمرة لهذا السبب. [62]

مقاومة

عندما اكتشف ألكسندر فليمنج البنسلين الخام في عام 1928، كانت إحدى الملاحظات المهمة التي أبداها هي أن العديد من البكتيريا لم تتأثر بالبنسلين. [46] أدرك إرنست تشين وإدوارد أبراهام هذه الظاهرة أثناء محاولتهما تحديد البنسلين بدقة. في عام 1940، اكتشفوا أن البكتيريا غير الحساسة مثل الإشريكية القولونية تنتج إنزيمات محددة يمكنها تكسير جزيئات البنسلين، مما يجعلها مقاومة للمضاد الحيوي. أطلقوا على الإنزيم اسم البنسليناز . [63] يتم تصنيف البنسليناز الآن كعضو في الإنزيمات تسمى بيتا لاكتاماز. توجد هذه البيتا لاكتاماز بشكل طبيعي في العديد من البكتيريا الأخرى، وتنتجها العديد من البكتيريا عند التعرض المستمر للمضادات الحيوية. في معظم البكتيريا، يمكن أن تكون المقاومة من خلال ثلاث آليات مختلفة - انخفاض نفاذية البكتيريا، أو انخفاض تقارب ارتباط بروتينات ربط البنسلين (PBPs) أو تدمير المضاد الحيوي من خلال التعبير عن بيتا لاكتاماز. [64] باستخدام أي من هذه، تطور البكتيريا عادةً مقاومة للمضادات الحيوية المختلفة، وهي ظاهرة تسمى مقاومة الأدوية المتعددة .

يمكن أن تكون عملية آلية المقاومة الفعلية معقدة للغاية. في حالة انخفاض النفاذية في البكتيريا، تختلف الآليات بين البكتيريا إيجابية الجرام وسلبية الجرام. في البكتيريا إيجابية الجرام، يكون انسداد البنسلين بسبب التغيرات في جدار الخلية. على سبيل المثال، ترجع مقاومة الفانكومايسين في S. aureus إلى تخليق ببتيدوجليكان إضافي يجعل جدار الخلية أكثر سمكًا مما يمنع دخول البنسلين الفعال. [47] ترجع المقاومة في البكتيريا سلبية الجرام إلى الاختلافات الطفرية في بنية وعدد البورينات. [52] في البكتيريا مثل Pseudomonas aeruginosa ، يوجد عدد أقل من البورينات؛ بينما في البكتيريا مثل Enterobacter genre و Escherichia coli و Klebsiella pneumoniae ، توجد بورينات معدلة مثل البورينات غير المحددة (مثل مجموعات OmpC و OmpF) التي لا يمكنها نقل البنسلين. [65]

تتنوع المقاومة بسبب تغيرات PBP بشكل كبير. توجد حالة شائعة في Streptococcus pneumoniae حيث توجد طفرة في جين PBP، وقد انخفضت قدرة PBPs الطافرة على الارتباط بالبنسلينات. [66] يوجد ستة PBPs متحولة في S. pneumoniae ، منها PBP1a وPBP2b وPBP2x وأحيانًا PBP2a مسؤولة عن انخفاض قدرة الارتباط. [67] يمكن لـ S. aureus تنشيط جين مخفي ينتج PBP مختلفًا، PBD2، والذي يتمتع بقدرة ارتباط منخفضة بالبنسلينات. [68] يوجد سلالة مختلفة من S. aureus تسمى S. aureus المقاومة للميثيسيلين (MRSA) وهي مقاومة ليس فقط للبنسلين وغيره من β-lactams، ولكن أيضًا لمعظم المضادات الحيوية. سلالة البكتيريا التي تطورت بعد إدخال الميثيسيلين في عام 1959. [44] في MRSA، تنتج الطفرات في الجينات ( نظام mec ) لـ PBP بروتينًا متغيرًا يسمى PBP2a (يُطلق عليه أيضًا PBP2')، [69] أثناء صنع أربعة بروتينات PBP طبيعية. يتمتع PBP2a بألفة ارتباط ضعيفة للبنسلين ويفتقر أيضًا إلى نشاط جليكوزيل ترانسفيراز المطلوب لتخليق الببتيدوغليكان الكامل (الذي يتم بواسطة أربعة بروتينات PBP طبيعية). [67] في Helicobacter cinaedi ، توجد طفرات متعددة في جينات مختلفة تصنع متغيرات PBP. [70]

التدمير الأنزيمي بواسطة بيتا لاكتاماز هو الآلية الأكثر أهمية لمقاومة البنسلين، [71] ويوصف بأنه "أعظم تهديد لاستخدام [البنسلين]". [72] كانت أول آلية تم اكتشافها لمقاومة البنسلين. أثناء التجارب التي أجريت على تنقية البنسلين واختبارات النشاط البيولوجي في عام 1940، وجد أن الإشريكية القولونية غير حساسة. [73] تم اكتشاف السبب في إنتاج إنزيم البنسليناز (ومن ثم، أول بيتا لاكتاماز معروف) في الإشريكية القولونية الذي يتحلل البنسلين بسهولة. [63] يوجد أكثر من 2000 نوع من بيتا لاكتاماز، ولكل منها تسلسل فريد من الأحماض الأمينية، وبالتالي، نشاط إنزيمي. [72] جميعها قادرة على تحلل حلقات بيتا لاكتام ولكن مواقع هدفها الدقيقة مختلفة. [74] يتم إفرازها على سطح البكتيريا بكميات كبيرة في البكتيريا إيجابية الجرام ولكن أقل في الأنواع سلبية الجرام. لذلك، في عدوى بكتيرية مختلطة، يمكن للبكتيريا إيجابية الجرام حماية الخلايا سلبية الجرام الحساسة للبنسلين. [50]

توجد آليات غير عادية في P. aeruginosa ، حيث يمكن أن تكون هناك مقاومة بوساطة الأغشية الحيوية وتكوين خلايا مستمرة متسامحة مع العديد من الأدوية . [75]

تاريخ

اكتشاف

عينة من عفن البنسليوم قدمها ألكسندر فليمنج إلى دوجلاس ماكليود عام 1935

بدءًا من أواخر القرن التاسع عشر، كانت هناك تقارير عن الخصائص المضادة للبكتيريا لعفن البنسليوم ، لكن العلماء لم يتمكنوا من تمييز العملية التي تسببت في التأثير. [76] كان الطبيب الاسكتلندي ألكسندر فليمنج في مستشفى سانت ماري في لندن (الآن جزء من إمبريال كوليدج ) أول من أظهر أن البنسليوم روبنز له خصائص مضادة للبكتيريا. [77] في 3 سبتمبر 1928، لاحظ بالصدفة أن التلوث الفطري لثقافة بكتيرية ( المكورات العنقودية الذهبية ) يبدو أنه يقتل البكتيريا. وأكد هذه الملاحظة بتجربة جديدة في 28 سبتمبر 1928. [78] [79] نشر تجربته في عام 1929، وأطلق على المادة المضادة للبكتيريا (المستخلص الفطري) البنسلين. [46]

حدد سي جيه لا توش الفطر على أنه Penicillium rubrum (تم إعادة تصنيفه لاحقًا بواسطة تشارلز ثوم باسم P. notatum و P. chrysogenum ، ولكن تم تصحيحه لاحقًا باسم P. rubens ). [80] أعرب فليمنج عن تفاؤله الأولي بأن البنسلين سيكون مطهرًا مفيدًا، نظرًا لفعاليته العالية وسميته الضئيلة مقارنة بالمطهرات الأخرى في ذلك اليوم، وأشار إلى قيمته المعملية في عزل Bacillus influenzae (تسمى الآن Haemophilus influenzae ). [81] [82]

لم يقنع فليمنج أحدًا بأهمية اكتشافه. [81] ويرجع هذا إلى حد كبير إلى صعوبة عزل البنسلين لدرجة أن تطويره كدواء بدا مستحيلًا. ويُعتقد أنه لو كان فليمنج أكثر نجاحًا في جعل العلماء الآخرين مهتمين بعمله، فربما كان البنسلين قد تم تطويره قبل سنوات. [81]

تم الاعتراف بأهمية عمله من خلال وضع معلم كيميائي تاريخي دولي في متحف مختبر ألكسندر فليمنج في لندن في 19 نوفمبر 1999. [83]

التطوير والتطبيق الطبي

تقاسم هوارد فلوري (في الصورة) وألكسندر فليمنج وإرنست تشين جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب في عام 1945 لعملهم على البنسلين.

في عام 1930، نجح سيسيل جورج باين، أخصائي علم الأمراض في المستشفى الملكي في شيفيلد ، في علاج التهاب العين الوليدي ، وهو عدوى بكتيرية بنية عند الرضع، باستخدام البنسلين (مستخلص فطري) في 25 نوفمبر 1930. [84] [85] [86]

في عام 1940، أحرز العالم الأسترالي هوارد فلوري (لاحقًا بارون فلوري) وفريق من الباحثين ( إرنست تشين وإدوارد أبراهام وآرثر دنكان جاردنر ونورمان هيتلي ومارجريت جينينجز وجين أور-إيوينج وآرثر جوردون ساندرز) في كلية السير ويليام دان لعلم الأمراض بجامعة أكسفورد تقدمًا في صنع البنسلين المركّز من مرق ثقافة الفطريات الذي أظهر تأثيرًا مبيدًا للجراثيم في المختبر وفي الجسم الحي . [87] [88] في عام 1941، عالجوا شرطيًا، ألبرت ألكسندر ، مصابًا بعدوى شديدة في الوجه؛ تحسنت حالته، ولكن بعد ذلك نفدت إمدادات البنسلين وتوفي. بعد ذلك، تم علاج العديد من المرضى الآخرين بنجاح. [89] في ديسمبر 1942، كان الناجون من حريق كوكوانت جروف في بوسطن أول مرضى الحروق الذين تم علاجهم بنجاح بالبنسلين. [90]

كان أول استخدام ناجح للبنسلين النقي في عام 1942 عندما عالج فليمنج هاري لامبرت من عدوى في الجهاز العصبي ( التهاب السحايا العقدي ) والتي كانت لتكون قاتلة لولا ذلك. بحلول ذلك الوقت، لم يتمكن فريق أكسفورد من إنتاج سوى كمية صغيرة. أعطى فلوري العينة المتاحة الوحيدة طواعية لفليمنج. أظهر لامبرت تحسنًا من اليوم التالي للعلاج، وشُفي تمامًا في غضون أسبوع. [91] [92] نشر فليمنج تجربته السريرية في مجلة لانسيت عام 1943. [7] بعد الاختراق الطبي، أنشأت حكومة الحرب البريطانية لجنة البنسلين في 5 أبريل 1943 والتي أدت إلى مشاريع الإنتاج الضخم . [93] [94]

إنتاج متسلسل

مع تأسيس التطبيق الطبي، وجد فريق أكسفورد أنه من المستحيل إنتاج كميات قابلة للاستخدام في مختبرهم. [89] بعد فشلهم في إقناع الحكومة البريطانية، سافر فلوري وهيتلي إلى الولايات المتحدة في يونيو 1941 بعينات العفن الخاصة بهم من أجل إثارة اهتمام حكومة الولايات المتحدة بالإنتاج على نطاق واسع. [95] لقد اقتربوا من مختبر أبحاث المنطقة الشمالية التابع لوزارة الزراعة الأمريكية (NRRL، والذي أصبح الآن المركز الوطني لأبحاث الاستخدام الزراعي ) في بيوريا، إلينوي، حيث تم إنشاء مرافق للتخمير على نطاق واسع. [96] تبع ذلك على الفور زراعة جماعية للعفن والبحث عن قوالب أفضل. [95]

في 14 مارس 1942، تم علاج أول مريض من الإنتان العقدي باستخدام البنسلين المصنوع في الولايات المتحدة والذي أنتجته شركة ميرك آند كو. [97] تم استخدام نصف إجمالي الإمدادات المنتجة في ذلك الوقت على تلك المريضة، آن ميلر. [98] بحلول يونيو 1942، كان هناك ما يكفي من البنسلين الأمريكي لعلاج عشرة مرضى. [99] في يوليو 1943، وضعت هيئة إنتاج الحرب خطة للتوزيع الجماعي لمخزونات البنسلين على قوات الحلفاء التي تقاتل في أوروبا. [100] سمحت نتائج أبحاث التخمير على مشروب الذرة المنقوع في مختبر الإنتاج الوطني للولايات المتحدة بإنتاج 2.3 مليون جرعة في الوقت المناسب لغزو نورماندي في ربيع عام 1944. بعد بحث عالمي في عام 1943، وجد أن البطيخ المتعفن في سوق بيوريا بولاية إلينوي يحتوي على أفضل سلالة من العفن للإنتاج باستخدام عملية مشروب الذرة المنقوع. [101] اقترح العالم جاسبر إتش كين من شركة فايزر استخدام طريقة التخمير في خزانات عميقة لإنتاج كميات كبيرة من البنسلين الصيدلاني. [102] [26] : 109  نتج الإنتاج واسع النطاق عن تطوير مصنع تخمير في خزانات عميقة بواسطة المهندسة الكيميائية مارجريت هاتشينسون روسو . [103] كنتيجة مباشرة للحرب ومجلس إنتاج الحرب، بحلول يونيو 1945، تم إنتاج أكثر من 646 مليار وحدة سنويًا. [100]

قدم جي. رايموند ريتيو مساهمة كبيرة في المجهود الحربي الأمريكي من خلال تقنياته لإنتاج كميات تجارية من البنسلين، حيث جمع بين معرفته بفطريات الفطر ووظيفة جهاز فصل الكريم شاربلز. [104] بحلول عام 1943، كان مختبر ريتيو ينتج معظم البنسلين في العالم. خلال الحرب العالمية الثانية ، أحدث البنسلين فرقًا كبيرًا في عدد الوفيات والبتر الناجم عن الجروح المصابة بين قوات الحلفاء ، حيث أنقذ ما يقدر بنحو 12-15٪ من الأرواح. [105] ومع ذلك، كان التوافر محدودًا بشدة، بسبب صعوبة تصنيع كميات كبيرة من البنسلين والتصفية الكلوية السريعة للدواء، مما استلزم جرعات متكررة. تم تسجيل براءة اختراع لطرق الإنتاج الضخم للبنسلين من قبل أندرو جاكسون موير في عام 1945. [106] [107] [108] لم يحصل فلوري على براءة اختراع للبنسلين، بعد أن نصحه السير هنري ديل بأن القيام بذلك سيكون غير أخلاقي. [89]

يُفرز البنسلين بشكل نشط، ويتم التخلص من حوالي 80% من جرعة البنسلين من الجسم في غضون ثلاث إلى أربع ساعات من تناوله. في الواقع، خلال عصر البنسلين المبكر، كان الدواء نادرًا جدًا ومُقدَّرًا للغاية لدرجة أنه أصبح من الشائع جمع البول من المرضى الذين يتم علاجهم، بحيث يمكن عزل البنسلين الموجود في البول وإعادة استخدامه. [109] لم يكن هذا حلاً مرضيًا، لذلك بحث الباحثون عن طريقة لإبطاء إفراز البنسلين. كانوا يأملون في العثور على جزيء يمكنه التنافس مع البنسلين على ناقل الأحماض العضوية المسؤول عن الإخراج، بحيث يقوم الناقل بإخراج الجزيء المنافس بشكل تفضيلي ويتم الاحتفاظ بالبنسلين. ثبت أن عامل حمض البوليك بروبينسيد مناسب. عندما يتم إعطاء بروبينسيد والبنسلين معًا، يثبط بروبينسيد بشكل تنافسي إفراز البنسلين، مما يزيد من تركيز البنسلين ويطيل نشاطه. في نهاية المطاف، أدى ظهور تقنيات الإنتاج الضخم والبنسلينات شبه الاصطناعية إلى حل مشكلات العرض، لذا انخفض استخدام البروبينسيد. [109] ومع ذلك، لا يزال البروبينسيد مفيدًا لبعض الالتهابات التي تتطلب تركيزات عالية بشكل خاص من البنسلينات. [110]

بعد الحرب العالمية الثانية، كانت أستراليا أول دولة تجعل الدواء متاحًا للاستخدام المدني. وفي الولايات المتحدة، أصبح البنسلين متاحًا للعامة في 15 مارس 1945. [111]

تقاسم فليمنج وفلوري وتشين جائزة نوبل في الطب وعلم وظائف الأعضاء عام 1945 لتطويرهم البنسلين.

  • فني يقوم بتحضير البنسلين في عام 1943
    فني يقوم بتحضير البنسلين في عام 1943
  • تم إنتاج البنسلين بكميات كبيرة في عام 1944.
    تم إنتاج البنسلين بكميات كبيرة في عام 1944.
  • ملصق الحرب العالمية الثانية يمجد استخدام البنسلين
    ملصق الحرب العالمية الثانية يمجد استخدام البنسلين
  • حددت دوروثي هودجكين التركيب الكيميائي للبنسلين.
    حددت دوروثي هودجكين التركيب الكيميائي للبنسلين.

تحديد البنية والتوليف الكلي

نموذج دوروثي هودجكين لتركيب البنسلين.

تم اقتراح التركيب الكيميائي للبنسلين لأول مرة من قبل إدوارد أبراهام في عام 1942 [87] وتم تأكيده لاحقًا في عام 1945 باستخدام علم البلورات بالأشعة السينية من قبل دوروثي كروفوت هودجكين ، التي كانت تعمل أيضًا في أكسفورد. [112] حصلت لاحقًا في عام 1964 على جائزة نوبل في الكيمياء لهذا وغيره من تحديدات التركيب.

أكمل الكيميائي جون سي شيهان في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) أول تخليق كيميائي للبنسلين في عام 1957. [113] [114] [115] بدأ شيهان دراساته في تخليق البنسلين في عام 1948، وخلال هذه التحقيقات طور طرقًا جديدة لتخليق الببتيدات ، بالإضافة إلى مجموعات حماية جديدة - مجموعات تخفي تفاعلية مجموعات وظيفية معينة. [115] [116] على الرغم من أن التخليق الأولي الذي طوره شيهان لم يكن مناسبًا للإنتاج الضخم للبنسلين، إلا أن أحد المركبات الوسيطة في تخليق شيهان كان حمض 6-أمينوبنسيلانيك (6-APA)، وهو نواة البنسلين. [113] [114] [115] [117]

تم اكتشاف 6-APA بواسطة باحثين في مختبرات Beecham للأبحاث (لاحقًا مجموعة Beecham ) في Surrey في عام 1957 (نُشر في عام 1959). [118] سمح ربط مجموعات مختلفة بـ "نواة" 6-APA في البنسلين بإنشاء أشكال جديدة من البنسلين أكثر تنوعًا وأفضل في النشاط. [119]

التطورات من البنسلين

أدى النطاق الضيق للأمراض القابلة للعلاج أو "طيف النشاط" للبنسلينات، إلى جانب ضعف نشاط الفينوكسي ميثيل بنسلين النشط عن طريق الفم، إلى البحث عن مشتقات من البنسلين يمكنها علاج نطاق أوسع من العدوى. سمح عزل 6-APA، نواة البنسلين، بإعداد البنسلينات شبه الاصطناعية، مع تحسينات مختلفة على البنزيل بنسلين (التوافر البيولوجي، الطيف، الاستقرار، التحمل).

كان أول تطور كبير هو الأمبيسلين في عام 1961. وقد قدم طيفًا أوسع من النشاط مقارنة بأي من البنسلينات الأصلية. وأسفر المزيد من التطوير عن إنتاج البنسلينات المقاومة للبيتا لاكتاماز، بما في ذلك الفلوكساسيلين والديكلوكساسيلين والميثيسيلين. كانت هذه مهمة لنشاطها ضد الأنواع البكتيرية المنتجة للبيتا لاكتاماز، لكنها كانت غير فعالة ضد سلالات المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) التي ظهرت لاحقًا. [120]

كان أحد التطورات الأخرى في سلسلة البنسلينات الحقيقية هو البنسلينات المضادة للزائفة الزنجارية، مثل الكاربينيسلين والتيكارسيلين والبايبيراسيلين، والتي كانت مفيدة لنشاطها ضد البكتيريا سالبة الجرام. ومع ذلك، كانت فائدة حلقة بيتا لاكتام كبيرة لدرجة أن المضادات الحيوية ذات الصلة، بما في ذلك الميسيلينامات والكاربابينيمات، والأهم من ذلك السيفالوسبورينات، لا تزال تحتفظ بها في مركز هياكلها. [121]

إنتاج

جهاز تخمير (مفاعل حيوي) يعود تاريخه إلى عام 1957 ويستخدم لزراعة عفن البنسليوم .

يتم إنتاج البنسلين عن طريق تخمير أنواع مختلفة من السكر بواسطة فطر Penicillium rubens . [122] تنتج عملية التخمير البنسلين كمستقلب ثانوي عندما يتم تثبيط نمو الفطر عن طريق الإجهاد. [122] يتعرض المسار الحيوي الموضح أدناه لتثبيط التغذية الراجعة الذي يتضمن المنتج الثانوي l -lysine الذي يثبط إنزيم هوموسيترات سينثيز . [123]

α-كيتوجلوتارات + AcCoA ← هوموسيترات ← L -α-حمض أمينوديبيك ← L -ليسين + β-لاكتام

تتم زراعة خلايا البنسلين باستخدام تقنية تسمى الثقافة بالتغذية الدفعية ، حيث تتعرض الخلايا باستمرار للإجهاد، وهو أمر مطلوب لتحفيز إنتاج البنسلين. في حين أن استخدام الجلوكوز كمصدر للكربون يثبط إنزيمات تخليق البنسلين، فإن اللاكتوز لا يمارس أي تأثير وتتغلب مستويات الأس الهيدروجيني القلوية على هذا التنظيم. تعمل الفوسفات الزائدة والأكسجين المتاح واستخدام الأمونيوم كمصدر للنيتروجين على قمع إنتاج البنسلين، بينما يمكن أن يعمل الميثيونين كمصدر وحيد للنيتروجين / الكبريت مع تأثيرات محفزة. [124]

تم تطبيق الطريقة التكنولوجية الحيوية للتطور الموجه لإنتاج عدد كبير من سلالات البنسليوم عن طريق الطفرة . تتضمن هذه التقنيات تفاعل البوليميراز المتسلسل المعرض للخطأ ، وخلط الحمض النووي ، والحكة ، وتفاعل البوليميراز المتسلسل المتداخل .

التخليق الحيوي

تخليق البنسلين ج

بشكل عام، هناك ثلاث خطوات رئيسية ومهمة في عملية التخليق الحيوي للبنسلين جي (بنزيل بنسلين).

  • الخطوة الأولى هي تكثيف ثلاثة أحماض أمينية - حمض L -α-aminoadipic، L -cysteine، L -valine في ثلاثي الببتيد . [125] [126] [127] قبل التكثيف في ثلاثي الببتيد، يجب أن يخضع الحمض الأميني L -valine لعملية التبلور ليصبح D -valine. [128] [129] يُطلق على ثلاثي الببتيد المكثف اسم δ-( L -α-aminoadipyl)- L -cysteine- D -valine (ACV). يتم تحفيز تفاعل التكثيف والتبلور بواسطة إنزيم δ-( L -α-aminoadipyl)- L -cysteine- D -valine synthetase (ACVS)، وهو إنزيم تخليق ببتيد غير ريبوسومي أو NRPS.
  • الخطوة الثانية في التخليق الحيوي للبنسلين ج هي التحويل التأكسدي لـ ACV الخطي إلى الوسيط ثنائي الحلقة إيزوبنيسلين N بواسطة إنزيم إيزوبنيسلين N سينثاز (IPNS)، والذي يتم ترميزه بواسطة الجين pcbC . [125] [126] إيزوبنيسلين N هو وسيط ضعيف للغاية، لأنه لا يظهر نشاطًا قويًا للمضادات الحيوية. [128]
  • الخطوة الأخيرة هي عملية نقل الأميد بواسطة إنزيم أسيل ترانسفيراز إيزوبينيسيلين N ، حيث تتم إزالة السلسلة الجانبية ألفا أمينو أديبيل من إيزوبينيسيلين N واستبدالها بسلسلة جانبية فينيل أسيتيل . يتم ترميز هذا التفاعل بواسطة الجين penDE ، وهو فريد من نوعه في عملية الحصول على البنسلينات. [125]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Walling AD (15 سبتمبر 2006). "نصائح من مجلات أخرى – استخدام المضادات الحيوية أثناء الحمل والرضاعة". American Family Physician . 74 (6): 1035. مؤرشف من الأصل في 15 ديسمبر 2016. تم الاسترجاع في 25 سبتمبر 2015 .
  2. ^ "المعالم الكيميائية التاريخية الوطنية للجمعية الكيميائية الأمريكية. إنتاج البنسلين من خلال التخمير في خزانات عميقة". الجمعية الكيميائية الأمريكية . 2008-06-12. مؤرشف من الأصل في 2020-10-24 . تم الاسترجاع في 2022-06-15 .
  3. ^ Barreiro C, García-Estrada C (أبريل 2019). "التحليل البروتيني والبنسلين كريسوجينوم: الكشف عن الأسرار وراء إنتاج البنسلين". مجلة التحليل البروتيني . 198. إلسفير: 119-31. doi :10.1016/j.jprot.2018.11.006. PMID  30414515. S2CID  53250114.
  4. ^ Meštrović T (2018-08-29). "إنتاج البنسلين". أخبار العلوم الطبية الحياتية . مؤرشف من الأصل في 2023-04-04 . تم الاسترجاع 2022-06-15 .
  5. ^ Wanat M، Anthierens S، Butler CC، Savic L، Savic S، Pavitt SH، وآخرون. (يونيو 2021). "إدارة حساسية البنسلين في الرعاية الأولية: دراسة نوعية مع المرضى وأطباء الرعاية الأولية". BMC Family Practice . 22 (1): 112. doi : 10.1186/s12875-021-01465-1 . PMC 8194168. PMID  34116641 . 
  6. ^ Lalchhandama K (2020). "إعادة تقييم مخاط فليمنج وعفنه". Science Vision . 20 (1): 29–42. doi : 10.33493/scivis.20.01.03 .
  7. ^ ab Fleming A (1943). "التهاب السحايا العقدي المعالج بالبنسلين". The Lancet . 242 (6267): 434–38. doi :10.1016/S0140-6736(00)87452-8.
  8. ^ abcdefgh Robinson FA (يوليو 1947). "كيمياء البنسلين". The Analyst . 72 (856): 274–76. Bibcode :1947Ana....72..274R. doi :10.1039/an9477200274. PMID  20259048.
  9. ^ Diggins FW (1999). "التاريخ الحقيقي لاكتشاف البنسلين، مع دحض المعلومات الخاطئة في الأدبيات". المجلة البريطانية للعلوم الطبية الحيوية . 56 (2): 83-93. PMID  10695047.
  10. ^ Krylov AK (1929). "[الجوانب الجهازية المعوية للصورة السريرية للأمراض الداخلية]". Terapevticheskii Arkhiv . 63 (2): 139–41. PMC 2041430. PMID  2048009 . أعيد طبعه باسم فليمنج أ (1979). "حول الفعل المضاد للبكتيريا لثقافات البنسليوم، مع إشارة خاصة إلى استخدامها في عزل ب. إنفلوينزا". المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي . 60 (1): 3-13. JSTOR  4452419. PMC 2041430 . 
  11. ^ فليمنج أ (1945). "محاضرة نوبل". www.nobelprize.org . مؤرشف من الأصل (PDF) في 31 مارس 2018 . تم استرجاعه في 19 يوليو 2020 .
  12. ^ Patrick GL (2017). الكيمياء الطبية (الطبعة السادسة). أكسفورد، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد. ص. 425. ISBN 978-0198749691.
  13. ^ ab "توصيات المؤتمر الدولي للبنسلين". مجلة العلوم . 101 (2611): 42–43. 12 يناير 1945. رمز Bibcode :1945Sci...101...42.. doi :10.1126/science.101.2611.42. PMID  17758593.
  14. ^ لجنة البحوث الطبية، مجلس البحوث الطبية (1945). "كيمياء البنسلين". العلوم . 102 (2660). الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم: 627-29. Bibcode :1945Sci...102..627M. doi :10.1126/science.102.2660.627. ISSN  0036-8075. JSTOR  1673446. PMID  17788243. مؤرشف من الأصل في 9 مايو 2022. تم الاسترجاع في 9 مايو 2022 .
  15. ^ Eagle H (يوليو 1946). "النشاط النسبي للبنسلينات F وG وK وX ضد البكتيريا الحلزونية والمكورات العنقودية في المختبر". مجلة علم الجراثيم . 52 (1): 81-88. doi :10.1128/JB.52.1.81-88.1946. PMC 518141. PMID  16561156 . 
  16. ^ "Penicillin F". PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل في 2021-05-07 . تم الاسترجاع في 2020-12-26 .
  17. ^ "Penicillin G". PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل في 2020-12-25 . تم الاسترجاع في 2020-12-26 .
  18. ^ "Penicillin X". PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل في 2021-05-05 . تم الاسترجاع في 2020-12-26 .
  19. ^ "Penicillin K". PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل في 2021-05-06 . تم الاسترجاع في 2020-12-26 .
  20. ^ "Penicillin O". PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية للطب. مؤرشف من الأصل في 2021-05-05 . تم الاسترجاع في 2020-12-26 .
  21. ^ Fishman LS, Hewitt WL (سبتمبر 1970). "البنسلينات الطبيعية". العيادات الطبية لأمريكا الشمالية . 54 (5): 1081-99. doi :10.1016/S0025-7125(16)32579-2. PMID  4248661.
  22. ^ Genus Pharmaceuticals (2020-11-30). "Benzylpenicillin sodium 1200mg Powder for Injection". مجموعة الأدوية الإلكترونية . Datapharm Ltd. مؤرشف من الأصل في 2021-01-15 . تم الاسترجاع في 2020-12-28 .
  23. ^ Sandoz GmbH. "Penicillin-VK" (PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2021-01-21 . تم الاسترجاع في 2020-12-28 .
  24. ^ "البنسلين، 5000 وحدة أكسفورد". المتحف الوطني للتاريخ الأمريكي . مركز بيرينج، واشنطن العاصمة. مؤرشف من الأصل في 2021-05-06 . تم الاسترجاع في 2020-12-28 .
  25. ^ روبنسون جي إل (فبراير 1947). "البنسلين في الممارسة العامة". مجلة الدراسات العليا الطبية . 23 (256): 86-92. doi :10.1136/pgmj.23.256.86. PMC 2529492. PMID  20284177 . 
  26. ^ ab Greenwood D (2008). الأدوية المضادة للميكروبات: تاريخ انتصار طبي في القرن العشرين . أكسفورد، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد. ص. 107. ISBN 978-0-19-953484-5.
  27. ^ أبراهام إي بي، تشين إي، فليتشر سي إم، جاردنر إيه دي، هيتلي إن جي، جينينجز إم إيه، وآخرون (1941). "ملاحظات إضافية حول البنسلين". لانسيت . 238 (6155): 177–189. doi :10.1016/S0140-6736(00)72122-2.
  28. ^ ab Foster JW, Woodruff HB (أغسطس 1943). "الجوانب الميكروبيولوجية للبنسلين: طرق التحليل الأولى". مجلة علم الجراثيم . 46 (2): 187-202. doi :10.1128/JB.46.2.187-202.1943. PMC 373803. PMID  16560688 . 
  29. ^ هارتلي ب (يونيو 1945). "المعيار العالمي ووحدة البنسلين". مجلة العلوم . 101 (2634): 637–38. رمز Bibcode :1945Sci...101..637H. doi :10.1126/science.101.2634.637. PMID  17844083.
  30. ^ همفري جيه إتش، موسيت إم في، بيري دبليو إل (1953). "المعيار الدولي الثاني للبنسلين". نشرة منظمة الصحة العالمية . 9 (1): 15-28. PMC 2542105. PMID  13082387 . 
  31. ^ Humphrey JH, Lightbown JW, Mussett MV (1959). "المعيار الدولي للفينوكسي ميثيل بنسلين". نشرة منظمة الصحة العالمية . 20 (6): 1221–27. PMC 2537888. PMID  14405369 . 
  32. ^ همفري جيه إتش، لايتباون جيه دبليو (1954). "المستحضر المرجعي الدولي للبنسلين ك". نشرة منظمة الصحة العالمية . 10 (6): 895-99. PMC 2542178. PMID  13199652 . 
  33. ^ "حقنة بنسلين ج البوتاسيوم، USP" (PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. يوليو 2016. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2021-04-01 . تم الاسترجاع في 2020-12-28 .
  34. ^ Pandey N, Cascella M (2020), "Beta Lactam Antibiotics", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  31424895, تم أرشفة النسخة الأصلية في 2020-12-15 , تم استرجاعها في 2021-01-05
  35. ^ ab Rossi S, ed. (2006). Australian Medicines Handbook . Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  36. ^ Bhattacharya S (يناير 2010). "الحقائق حول حساسية البنسلين: مراجعة". مجلة التكنولوجيا الصيدلانية المتقدمة والبحوث . 1 (1): 11-17. doi : 10.4103/2231-4040.70513 . PMC 3255391. PMID  22247826 . 
  37. ^ Blumenthal KG، Peter JG، Trubiano JA، Phillips EJ (يناير 2019). "حساسية المضادات الحيوية". Lancet . 393 (10167): 183–98. doi :10.1016/S0140-6736(18)32218-9. PMC 6563335. PMID  30558872 . 
  38. ^ ab Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2015). أفضل 100 دواء: علم الأدوية السريرية والوصفات الطبية العملية . تشرشل ليفينجستون. ص 174-181. ISBN 978-0-7020-5516-4.
  39. ^ كيم كيه كيه، تشاي دي إس (2015). "متلازمة نيكولاو: مراجعة الأدبيات". مجلة الأمراض الجلدية العالمية . 4 (2): 103. doi : 10.5314/wjd.v4.i2.103 .
  40. ^ Saputo V, Bruni G (1998). "[متلازمة نيكولاو الناجمة عن مستحضرات البنسلين: مراجعة الأدبيات في البحث عن عوامل الخطر المحتملة]". La Pediatria Medica e Chirurgica . 20 (2): 105–23. PMID  9706633.
  41. ^ ab Fernandes R, Amador P, Prudêncio C (2013). "β-Lactams: chemical structure, mode of action and mechanisms of resisting". مراجعات في علم الأحياء الدقيقة الطبية . 24 (1): 7–17. doi : 10.1097/MRM.0b013e3283587727 . hdl : 10400.22/7041 .
  42. ^ نيكولاو (1996)، ص 43.
  43. ^ Fisher JF, Mobashery S (أكتوبر 2009). "ثلاثة عقود من إنزيم أسيل بيتا لاكتاماز من الفئة أ". مجلة العلوم البروتينية والببتيدية الحالية . 10 (5): 401–07. doi :10.2174/138920309789351967. PMC 6902449. PMID  19538154 . 
  44. ^ ab Morell EA, Balkin DM (ديسمبر 2010). "المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين: مسبب مرضي منتشر يسلط الضوء على الحاجة إلى تطوير مضادات ميكروبات جديدة". مجلة ييل للبيولوجيا والطب . 83 (4): 223-33. PMC 3002151. PMID  21165342 . 
  45. ^ Silhavy TJ, Kahne D, Walker S (مايو 2010). "غلاف الخلية البكتيرية". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (5): a000414. doi :10.1101/cshperspect.a000414. PMC 2857177. PMID 20452953  . 
  46. ^ abc Fleming A (1929). "حول العمل المضاد للبكتيريا لثقافات البنسليوم، مع إشارة خاصة إلى استخدامها في عزل ب. إنفلوينزا". المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي . 10 (3): 226-36. PMC 2048009 .  أعيد طبعه باسم فليمنج أ (1980). "كلاسيكيات الأمراض المعدية: حول العمل المضاد للبكتيريا لثقافات البنسليوم، مع إشارة خاصة إلى استخدامها في عزل ب. إنفلوينزا بقلم ألكسندر فليمنج، أعيد طبعه من المجلة البريطانية لعلم الأمراض التجريبي 10: 226-36، 1929". مراجعات الأمراض المعدية . 2 (1): 129-39. doi :10.1093/clinids/2.1.129. PMC 2041430. PMID  6994200 . 
  47. ^ ab Lambert PA (2002). "عدم نفاذية الخلايا وامتصاص المبيدات الحيوية والمضادات الحيوية في البكتيريا إيجابية الجرام والبكتيريا الفطرية". مجلة علم الأحياء الدقيقة التطبيقية . 92 (ملحق): 46S–54S. doi :10.1046/j.1365-2672.92.5s1.7.x. PMID  12000612. S2CID  24067247.
  48. ^ Vergalli J, Bodrenko IV, Masi M, Moynié L, Acosta-Gutiérrez S, Naismith JH, et al. (مارس 2020). "Porins and small-molecule translocation across the external membrane of Gram-negativebacterial" (PDF) . مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 18 (3): 164–76. doi :10.1038/s41579-019-0294-2. PMID  31792365. S2CID  208520700. مؤرشف من الأصل (PDF) في 22 أكتوبر 2021. تم الاسترجاع في 30 يوليو 2021 .
  49. ^ Masi M, Winterhalter M, Pagès JM (2019). "Outer Membrane Porins". Bacterial Cell Walls and Membranes . Subcellular Biochemistry. المجلد 92. ص 79-123. doi :10.1007/978-3-030-18768-2_4. ISBN 978-3-030-18767-5. PMID  31214985. S2CID  195066847.
  50. ^ abcd Soares GM, Figueiredo LC, Faveri M, Cortelli SC, Duarte PM, Feres M (2012). "آليات عمل المضادات الحيوية الجهازية المستخدمة في علاج أمراض اللثة وآليات مقاومة البكتيريا لهذه الأدوية". مجلة علوم الفم التطبيقية . 20 (3): 295-309. doi :10.1590/s1678-77572012000300002. PMC 3881775. PMID  22858695 . 
  51. ^ Antonoplis A, Zang X, Wegner T, Wender PA, Cegelski L (سبتمبر 2019). "مركب فانكومايسين-أرجينين يثبط نمو الإشريكية القولونية المقاومة للكاربابينيم ويستهدف تخليق جدار الخلية". ACS Chemical Biology . 14 (9): 2065–70. doi :10.1021/acschembio.9b00565. PMC 6793997. PMID 31479234  . 
  52. ^ ab Breijyeh Z, Jubeh B, Karaman R (مارس 2020). "مقاومة البكتيريا سلبية الجرام للعوامل المضادة للبكتيريا الحالية وطرق حلها". Molecules . 25 (6): 1340. doi : 10.3390/molecules25061340 . PMC 7144564. PMID  32187986 . 
  53. ^ ab Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (ديسمبر 2016). "التغيرات الشكلية والبنيوية الفائقة في الخلايا البكتيرية كمؤشر لآلية عمل مضادات البكتيريا". علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 73 (23): 4471-92. doi :10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMC 11108400. PMID 27392605.  S2CID 2065821.  مؤرشف من الأصل في 2017-10-07 . تم الاسترجاع 2019-10-10 . 
  54. ^ Yocum RR, Rasmussen JR, Strominger JL (مايو 1980). "آلية عمل البنسلين. البنسلين يؤسيل الموقع النشط لـ Bacillus stearothermophilus D-alanine carboxypeptidase". مجلة الكيمياء الحيوية . 255 (9): 3977–86. doi : 10.1016/S0021-9258(19)85621-1 . PMID  7372662.
  55. ^ "بنزيل بنسلين". www.drugbank.ca . مؤرشف من الأصل في 23 يناير 2019 . تم الاسترجاع 22 يناير 2019 .
  56. ^ DeMeester KE، Liang H، Jensen MR، Jones ZS، D'Ambrosio EA، Scinto SL، et al. (أغسطس 2018). "تخليق أحماض N-Acetyl Muramic الوظيفية لاستكشاف إعادة تدوير جدار الخلية البكتيرية والتخليق الحيوي". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 140 (30): 9458-65. doi :10.1021/jacs.8b03304. PMC 6112571. PMID  29986130 . 
  57. ^ Gordon E, Mouz N, Duée E, Dideberg O (يونيو 2000). "البنية البلورية لبروتين ربط البنسلين 2x من Streptococcus pneumoniae وشكل إنزيم الأسيل الخاص به: الآثار المترتبة على مقاومة الأدوية". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 299 (2): 477–85. doi :10.1006/jmbi.2000.3740. PMID  10860753.
  58. ^ Van Bambeke F, Lambert D, Mingeot-Leclercq MP, Tulkens P (1999). آلية العمل (PDF) . مؤرشف من الأصل (PDF) في 2022-01-25 . تم الاسترجاع في 2014-03-13 .
  59. ^ Winstanley TG, Hastings JG (فبراير 1989). "تآزر البنسلين والأمينوغليكوزيد وتأثير ما بعد المضادات الحيوية على المكورات المعوية". مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 23 (2): 189-99. doi :10.1093/jac/23.2.189. PMID  2708179.
  60. ^ Kasten B, Reski R (30 مارس 1997). "مضادات حيوية بيتا لاكتام تمنع انقسام البلاستيدات الخضراء في الطحلب (Physcomitrella patens) ولكن ليس في الطماطم (Lycopersicon esculentum)". مجلة فسيولوجيا النبات . 150 (1-2): 137-40. رمز Bibcode :1997JPPhy.150..137K. doi :10.1016/S0176-1617(97)80193-9. مؤرشف من الأصل في 21 يوليو 2011. تم الاسترجاع في 30 مارس 2009 .
  61. ^ ab Levison ME, Levison JH (ديسمبر 2009). "الدوائية الحركية والدوائية الديناميكية للعوامل المضادة للبكتيريا". عيادات الأمراض المعدية في أمريكا الشمالية . 23 (4): 791–815، vii. doi :10.1016/j.idc.2009.06.008. PMC 3675903. PMID  19909885 . 
  62. ^ Walton AL, Howden BP, Grayson LM, Korman TM (مايو 2007). "العلاج المنزلي المستمر بالبنسلين للعدوى الخطيرة الناتجة عن مسببات الأمراض الحساسة للبنسلين". المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات . 29 (5): 544–48. doi :10.1016/j.ijantimicag.2006.10.018. PMID  17398076.
  63. ^ ab Abraham EP, Chain E (1940). "An enzyme frombacterial able to destroy penicillin. 1940". مراجعات الأمراض المعدية . 10 (4): 677–78. Bibcode :1940Natur.146..837A. doi : 10.1038/146837a0 . PMID  3055168. S2CID  4070796.
  64. ^ Rice LB (فبراير 2012). "آليات المقاومة والأهمية السريرية لمقاومة بيتا لاكتامز، والجليكوببتيدات، والفلوروكينولونات". وقائع مايو كلينيك . 87 (2): 198-208. doi :10.1016/j.mayocp.2011.12.003. PMC 3498059. PMID  22305032 . 
  65. ^ Pagès JM, James CE, Winterhalter M (ديسمبر 2008). "البورين والمضاد الحيوي النفاذ: حاجز انتشار انتقائي في البكتيريا سلبية الجرام" (PDF) . مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 6 (12): 893-903. doi :10.1038/nrmicro1994. PMID  18997824. S2CID  6969441. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2018-11-23 . تم الاسترجاع في 2021-07-30 .
  66. ^ Jacobs MR (مايو 1999). "العقدية الرئوية المقاومة للأدوية: اختيارات عقلانية للمضادات الحيوية". المجلة الأمريكية للطب . 106 (5A): 19S–25S، المناقشة 48S–52S. doi :10.1016/s0002-9343(98)00351-9. PMID  10348060.
  67. ^ ab Zapun A, Contreras-Martel C, Vernet T (مارس 2008). "البروتينات الرابطة للبنسلين ومقاومة البيتا لاكتام". مراجعات علم الأحياء الدقيقة FEMS . 32 (2): 361–85. doi : 10.1111/j.1574-6976.2007.00095.x . PMID  18248419.
  68. ^ Peacock SJ, Paterson GK (2015). "Mechanisms of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus" (PDF) . Annual Review of Biochemistry . 84 : 577–601. doi :10.1146/annurev-biochem-060614-034516. PMID  26034890.
  69. ^ Reygaert W (2009). "المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA): الجوانب الجزيئية لمقاومة مضادات الميكروبات والضراوة". علم المختبرات السريرية . 22 (2): 115-19. PMID  19534446. مؤرشف من الأصل في 2021-01-12 . تم الاسترجاع في 2021-01-08 .
  70. ^ Rimbara E، Mori S، Kim H، Suzuki M، Shibayama K (فبراير 2018). "الطفرات في الجينات المشفرة لبروتينات ربط البنسلين ومضخات التدفق تلعب دورًا في مقاومة بيتا لاكتام في Helicobacter cinaedi". العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 62 (2): e02036-17. doi :10.1128/AAC.02036-17. PMC 5786776. PMID  29203490 . 
  71. ^ Tooke CL، Hinchliffe P، Bragginton EC، Colenso CK، Hirvonen VH، Takebayashi Y، وآخرون. (أغسطس 2019). "β-Lactamases and β-Lactamase Inhibitors in the 21st Century". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 431 (18): 3472–3500. doi :10.1016/j.jmb.2019.04.002. PMC 6723624. PMID 30959050  . 
  72. ^ ab Bonomo RA (يناير 2017). "β-Lactamases: A Focus on Current Challenges". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 7 (1): a025239. doi :10.1101/cshperspect.a025239. PMC 5204326 . PMID  27742735. 
  73. ^ Davies J, Davies D (سبتمبر 2010). "أصول وتطور مقاومة المضادات الحيوية". مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 74 (3): 417–33. doi :10.1128/MMBR.00016-10. PMC 2937522. PMID  20805405 . 
  74. ^ Bush K (أكتوبر 2018). "وجهات نظر الماضي والحاضر حول بيتا لاكتاماز". العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 62 (10): e01076-18. doi :10.1128/AAC.01076-18. PMC 6153792. PMID  30061284 . 
  75. ^ Pang Z, Raudonis R, Glick BR, Lin TJ, Cheng Z (2019). "مقاومة المضادات الحيوية في Pseudomonas aeruginosa: الآليات والاستراتيجيات العلاجية البديلة". Biotechnology Advances . 37 (1): 177–92. doi : 10.1016/j.biotechadv.2018.11.013 . PMID  30500353.
  76. ^ Dougherty TJ, Pucci MJ (2011). اكتشاف المضادات الحيوية وتطويرها . Springer Science & Business Media. ص 79-80.
  77. ^ لاندو ر، أكيلاديليس ب، سكريابين أ (1999). الابتكار الصيدلاني: إحداث ثورة في الصحة البشرية . مؤسسة التراث الكيميائي. ص 162.
  78. ^ Haven KF (1994). Marvels of Science: 50 Fascinating 5-Minute Reads . Littleton, CO: Libraries Unlimited. ص. 182. ISBN 978-1-56308-159-0.
  79. ^ Boucher HW، Talbot GH، Benjamin DK، Bradley J، Guidos RJ، Jones RN، et al. (يونيو 2013). "10 x '20 Progress – development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America". Clinical Infectious Diseases . 56 (12): 1685–94. doi :10.3201/eid2305.161556. PMC 5403050. PMID  23599308 . 
  80. ^ Houbraken J، Frisvad JC، Samson RA (يونيو 2011). “سلالة فليمنج المنتجة للبنسلين ليست Penicillium chrysogenum بل P. Rubens”. فطر IMA . 2 (1): 87-95. دوى :10.5598/imafungus.2011.02.01.12. بمك 3317369 . بميد  22679592. 
  81. ^ abc Lax E (2004). The Mold in Dr. Florey's Coat: The Story of the Penicillin Miracle. Holt Paperbacks. ISBN 978-0-8050-7778-0.
  82. ^ Krylov AK (1991). "[الجوانب الجهازية المعوية للصورة السريرية للأمراض الداخلية]". Terapevticheskii Arkhiv . 63 (2): 139–41. PMID  2048009.
  83. ^ "اكتشاف وتطوير البنسلين". المعالم الكيميائية التاريخية الدولية . الجمعية الكيميائية الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2019. تم الاسترجاع في 21 أغسطس 2018 .
  84. ^ Wainwright M, Swan HT (يناير 1986). "CG Paine وأقدم السجلات السريرية الباقية للعلاج بالبنسلين". التاريخ الطبي . 30 (1): 42–56. doi :10.1017/S0025727300045026. PMC 1139580. PMID  3511336 . 
  85. ^ Howie J (يوليو 1986). "البنسلين: 1929-40". المجلة الطبية البريطانية . 293 (6540): 158-59. doi : 10.1136/bmj.293.6540.158. PMC 1340901. PMID  3089435. 
  86. ^ Wainwright M (يناير 1987). "تاريخ الاستخدام العلاجي للبنسلين الخام". التاريخ الطبي . 31 (1): 41-50. doi :10.1017/s0025727300046305. PMC 1139683. PMID  3543562 . 
  87. ^ ab Jones DS, Jones JH (2014-12-01). "السير إدوارد بينلي أبراهام CBE. 10 يونيو 1913 – 9 مايو 1999". مذكرات سيرة ذاتية لزملاء الجمعية الملكية . 60 : 5–22. doi :10.1098/rsbm.2014.0002. ISSN  0080-4606. S2CID  71557916. مؤرشف من الأصل في 26 نوفمبر 2023. تم الاسترجاع في 10 مايو 2017 .
  88. ^ "إرنست ب. تشين – محاضرة نوبل: البنية الكيميائية للبنسلين". www.nobelprize.org . مؤرشف من الأصل في 2017-04-30 . تم الاسترجاع في 2017-05-10 .
  89. ^ abc "جعل البنسلين ممكنًا: يتذكر نورمان هيتلي". ScienceWatch . Thomson Scientific . 2007. مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2007. تم الاسترجاع في 2007-02-13 .
  90. ^ ليفي إس بي (2002). مفارقة المضادات الحيوية: كيف يؤدي سوء استخدام المضادات الحيوية إلى تدمير قواها العلاجية . دار دا كابو للنشر. ص 5-7. رقم ISBN 978-0-7382-0440-6.
  91. ^ Bennett JW, Chung KT (2001). "Alexander Fleming and the discovery of penicillin". Advances in Applied Microbiology . 49. Elsevier: 163–84. doi :10.1016/s0065-2164(01)49013-7. ISBN 978-0-12-002649-4. PMID  11757350.
  92. ^ كيرنز إتش، لوين دبليو إس، دوثي إي إس، سميث إتش (1944). "التهاب السحايا بالمكورات الرئوية المعالج بالبنسلين". ذا لانسيت . 243 (6299): 655-59. doi :10.1016/S0140-6736(00)77085-1.
  93. ^ ماثيوز جيه إيه (2008). "ميلاد عصر التكنولوجيا الحيوية: البنسلين في أستراليا، 1943-1980". بروميثيوس . 26 (4): 317-33. doi :10.1080/08109020802459306. S2CID  143123783.
  94. ^ Baldry P (1976). The Battle Against Bacteria: A Fresh Look. CUP Archive. p. 115. ISBN 978-0-521-21268-7. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2021-05-05 . تم استرجاعها في 2020-12-31 .
  95. ^ ab Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK, Bradley J, Guidos RJ, Jones RN, et al. (يونيو 2013). "10 x '20 Progress--development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America". الأمراض المعدية السريرية . 56 (12): 1685–94. doi :10.1093/cid/cit152. PMC 3707426. PMID  23599308 . 
  96. ^ كارول أ (2014-06-02). "هنا حيث: البنسلين يأتي إلى بيوريا". HistoryNet . مؤرشف من الأصل في 2021-01-07 . تم الاسترجاع 2021-01-04 .
  97. ^ Grossman CM (يوليو 2008). "الاستخدام الأول للبنسلين في الولايات المتحدة". حوليات الطب الباطني . 149 (2): 135-36. doi :10.7326/0003-4819-149-2-200807150-00009. PMID  18626052. S2CID  40197907.
  98. ^ Rothman L (14 مارس 2016). "تاريخ البنسلين: ما حدث لأول مريض أمريكي". تايم . مؤرشف من الأصل في 17 مارس 2019. تم الاسترجاع 12 مارس 2019 .
  99. ^ Mailer JS, Mason B. "Penicillin : Medicine's Wartime Wonder Drug and Its Production at Peoria, Illinois". lib.niu.edu. مؤرشف من الأصل في 7 أكتوبر 2018. تم الاسترجاع في 11 فبراير 2008 .
  100. ^ ab Parascandola J (1980). تاريخ المضادات الحيوية: ندوة . المعهد الأمريكي لتاريخ الصيدلة رقم 5. ISBN 978-0-931292-08-8.
  101. ^ "تاريخ البنسلين والمضادات الحيوية". ThoughtCo . مؤرشف من الأصل في 2023-04-08 . استرجاع 2024-06-09 .
  102. ^ Lehrer S (2006). Explorers of the Body: Dramatic Breakthroughs in Medicine from Ancient Times to Modern Science (الطبعة الثانية). نيويورك: iUniverse. ص 329-330. ISBN 978-0-595-40731-6.
  103. ^ مادهافان ج (20 أغسطس 2015). فكر كمهندس. منشورات ون وورلد. ص 83-85، 91-93. رقم ISBN 978-1-78074-637-1. مؤرشف من الأصل في 23 مارس 2017 . استرجاع 20 نوفمبر 2016 .
  104. ^ "G. Raymond Rettew Historical Marker". ExplorePAhistory.com . مؤرشف من الأصل في 5 يناير 2020. تم الاسترجاع في 27 يونيو 2019 .
  105. ^ Goyotte D (2017). "The Surgical Legacy of World War II. Part II: The age of antibiotics" (PDF) . The Surgical Technologist . 109 : 257–64. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2021-05-05 . تم الاسترجاع في 2021-01-08 .
  106. ^ US 2442141، Moyer AJ، "طريقة إنتاج البنسلين"، صدر في 25 مارس 1948، مخصص لوزارة الزراعة الأمريكية 
  107. ^ US 2443989، Moyer AJ، "طريقة إنتاج البنسلين"، صدر في 22 يونيو 1948، مخصص لوزارة الزراعة الأمريكية 
  108. ^ US 2476107، Moyer AJ، "طريقة إنتاج البنسلين"، صدر في 12 يوليو 1949، مخصص لوزارة الزراعة الأمريكية 
  109. ^ ab Silverthorn DU (2004). علم وظائف الأعضاء البشرية: نهج متكامل (الطبعة الثالثة). Upper Saddle River (نيوجيرسي): Pearson Education. ISBN 978-0-8053-5957-2.
  110. ^ Luque Paz D, Lakbar I, Tattevin P (مارس 2021). "مراجعة لاستراتيجيات العلاج الحالية لالتهاب الشغاف المعدي". مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للعدوى . 19 (3): 297-307. doi :10.1080/14787210.2020.1822165. PMID  32901532. S2CID  221572394.
  111. ^ "اكتشاف وتطوير البنسلين". الجمعية الكيميائية الأمريكية . 1999. مؤرشف من الأصل في 2015-01-03 . تم الاسترجاع 2015-01-04 .
  112. ^ "جائزة نوبل في الكيمياء 1964". NobelPrize.org . مؤرشف من الأصل في 2017-07-16 . تم الاسترجاع 9 مايو 2022 .
  113. ^ ab Sheehan JC, Henery-Logan KR (5 مارس 1957). "التوليف الكامل للبنسلين V". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 79 (5): 1262-1263. doi :10.1021/ja01562a063.
  114. ^ ab Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 يونيو 1959). "التوليف الكامل للبنسلين V". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 81 (12): 3089-94. doi :10.1021/ja01521a044.
  115. ^ abc Corey EJ , Roberts JD . "Biography Memoirs: John Clark Sheehan". The National Academy Press. مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2016. تم الاسترجاع في 28 يناير 2013 .
  116. ^ Nicolaou KC ، Vourloumis D، Winssinger N، Baran PS (يناير 2000). "فن وعلم التركيب الكلي في فجر القرن الحادي والعشرين". Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID  10649349.
  117. ^ "وفاة البروفيسور جون سي شيهان عن عمر يناهز 76 عامًا". أخبار معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا . 1 أبريل 1992. مؤرشف من الأصل في 30 يونيو 2008. تم الاسترجاع في 28 يناير 2013 .
  118. ^ Batchelor FR, Doyle FP, Nayler JH, Rolinson GN (January 1959). "تخليق البنسلين: حمض 6-أمينوبينسيلانيك في تخمير البنسلين". Nature . 183 (4656): 257–58. Bibcode :1959Natur.183..257B. doi :10.1038/183257b0. PMID  13622762. S2CID  4268993.
  119. ^ Rolinson GN, Geddes AM (يناير 2007). "الذكرى السنوية الخمسين لاكتشاف حمض 6-أمينوبينسيلانيك (6-APA)". المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات . 29 (1): 3-8. doi :10.1016/j.ijantimicag.2006.09.003. PMID  17137753.
  120. ^ Colley EW, Mcnicol MW, Bracken PM (مارس 1965). "المكورات العنقودية المقاومة للميثيسيلين في مستشفى عام". لانسيت . 1 (7385): 595-97. doi :10.1016/S0140-6736(65)91165-7. PMID  14250094.
  121. ^ جيمس سي دبليو، جورك-تيرنر سي (يناير 2001). "التفاعل المتبادل للمضادات الحيوية بيتا لاكتام". الإجراءات . 14 (1): 106-07. doi :10.1080/08998280.2001.11927741. PMC 1291320. PMID  16369597 . 
  122. ^ أب Kosalková K، Sánchez-Orejas IC، Cueto L، García-Estrada C (2021). "تخمر البنسليوم أقحوان وتحليل البنزيل بنسلين بواسطة الاختبار الحيوي و HPLC". في Barreiro C، Barredo JL (محرران). العلاجات المضادة للميكروبات . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد. 2296. نيويورك، نيويورك: سبرينغر الولايات المتحدة. ص 195-207. دوى :10.1007/978-1-0716-1358-0_11. رقم ISBN 978-1-0716-1357-3. PMID  33977449.
  123. ^ Luengo JM، Revilla G، López MJ، Villanueva JR، Martín JF (ديسمبر 1980). "تثبيط وقمع سينسيز الهوموسيترات بواسطة ليسين في البنسيليوم أقحوان". مجلة علم البكتيريا . 144 (3): 869-76. دوى :10.1128/jb.144.3.869-876.1980. بمك 294747 . بميد  6777369. 
  124. ^ Ozcengiz G, Demain AL (2013-03-01). "التطورات الحديثة في التخليق الحيوي للبنسلينات والسيفالوسبورينات والكلافام وتنظيمها". Biotechnology Advances . 31 (2): 287–311. doi :10.1016/j.biotechadv.2012.12.001. PMID  23228980.
  125. ^ abc Al-Abdallah Q, Brakhage AA, Gehrke A, Plattner H, Sprote P, Tuncher A (2004). "تنظيم تخليق البنسلين في الفطريات الخيطية". في Brakhage AA (المحرر). التكنولوجيا الحيوية الجزيئية للمضادات الحيوية بيتا لاكتام الفطرية ومركبات الببتيد ذات الصلة . التقدم في الهندسة الكيميائية الحيوية/التكنولوجيا الحيوية. المجلد 88. ص 45-90. doi :10.1007/b99257. ISBN 978-3-540-22032-9. PMID  15719552.
  126. ^ ab Brakhage AA (سبتمبر 1998). "التنظيم الجزيئي لتخليق بيتا لاكتام في الفطريات الخيطية". مراجعات علم الأحياء الدقيقة وعلم الأحياء الجزيئي . 62 (3): 547-85. doi :10.1128/MMBR.62.3.547-585.1998. PMC 98925. PMID  9729600. 
  127. ^ Schofield CJ, Baldwin JE, Byford MF, Clifton I, Hajdu J, Hensgens C, et al. (ديسمبر 1997). "Proteins of the penicillin biosynthesis pathway". Current Opinion in Structural Biology . 7 (6): 857–64. doi :10.1016/s0959-440x(97)80158-3. PMID  9434907.
  128. ^ أب مارتين جيه إف، جوتيريز إس، فرنانديز إف جيه، فيلاسكو جيه، فييرو إف، ماركوس إيه تي، وآخرون. (سبتمبر 1994). "التعبير عن الجينات ومعالجة الإنزيمات للتخليق الحيوي للبنسلينات والسيفالوسبورينات". أنتوني فان ليفينهوك . 65 (3): 227-43. دوى :10.1007/BF00871951. بميد  7847890. S2CID  25327312.
  129. ^ Baker WL, Lonergan GT (ديسمبر 2002). "كيمياء بعض مشتقات الفلوريسكامين-الأمين ذات الصلة بالتخليق الحيوي للبنزيل بنسلين عن طريق التخمير". مجلة التكنولوجيا الكيميائية والتكنولوجيا الحيوية . 77 (12): 1283-88. رمز Bibcode :2002JCTB...77.1283B. doi :10.1002/jctb.706.

قراءة إضافية

  • دوركهايمر دبليو، بلومباخ جيه، لاتريل آر، شيونمان كيه إتش (1 مارس 1985). "التطورات الحديثة في مجال المضادات الحيوية بيتا لاكتام". Angewandte Chemie الطبعة الدولية باللغة الإنجليزية . 24 (3): 180-202. دوى :10.1002/anie.198501801.
  • حامد آر بي، جوميز-كاستيلانوس جونيور، هنري إل، دوتشو سي، ماكدونوغ إم إيه، سكوفيلد سي جيه (يناير 2013). "إنزيمات تخليق بيتا لاكتام". تقارير المنتجات الطبيعية . 30 (1): 21-107. doi :10.1039/c2np20065a. PMID  23135477.
  • Lax E (2004). العفن في معطف الدكتور فلوري: قصة معجزة البنسلين . هنري هولت وشركاه. ISBN 978-0805067903.
  • نيكولاو كيه سي ، كوري إي جيه (1996). الكلاسيكيات في التوليف الكامل: الأهداف والاستراتيجيات والأساليب (الطبعة الخامسة). وينهايم، ألمانيا: دار نشر فيشر. رقم ISBN 978-3-527-29284-4.
يوجد في ويكيميديا ​​كومنز وسائط متعلقة بـ المضادات الحيوية البنسلينية .
  • نموذج لتركيب البنسلين، بقلم دوروثي هودجكين وآخرين، متحف تاريخ العلوم، أكسفورد
  • اكتشاف البنسلين، فيلم من إنتاج الحكومة عن اكتشاف البنسلين على يد السير ألكسندر فليمنج، والتطوير المستمر لاستخدامه كمضاد حيوي بواسطة هوارد فلوري وإرنست بوريس تشين على اليوتيوب .
  • البنسلين في الجدول الدوري للفيديوهات (جامعة نوتنغهام)
  • "سوف يكلف البنسلين الذي سيتم توزيعه على المدنيين 35 دولارًا لكل مريض"، مجلة Popular Science ، أغسطس 1944، المقال في أسفل الصفحة
  • الحلقة 2 (من 4): "الأدوية الطبية" من برنامج Extra Life: A Short History of Living Longer (2021) على قناة BBC Four و PBS
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=البنسلين&oldid=1248678646"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate