مستقبل الإريثروبويتين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

مستقبل الإريثروبويتين ( EpoR ) هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين EPOR . [ 5 ] يتكون EpoR من ببتيد وزنه 52 كيلو دالتون ، ويحتوي على سلسلة كربوهيدراتية واحدة، مما ينتج عنه بروتين بوزن تقريبي يتراوح بين 56 و57 كيلو دالتون، ويوجد على سطح الخلايا المستجيبة للإريثروبويتين. وهو عضو في عائلة مستقبلات السيتوكينات . يوجد EpoR مسبقًا على شكل ثنائيات. كان يُعتقد في الأصل أن هذه الثنائيات تتشكل من خلال تفاعلات النطاق خارج الخلوي، [ 6 ] إلا أنه يُفترض الآن أنها تتشكل من خلال تفاعلات النطاق عبر الغشائي [ 7 ] [ 8 ] ، وأن البنية الأصلية لموقع التفاعل خارج الخلوي كانت ناتجة عن ظروف التبلور، ولا تُمثل التكوين الطبيعي. [ 9 ] يؤدي ارتباط الليجاند إريثروبويتين (Epo) بوزن 30 كيلو دالتون إلى تغيير في بنية المستقبل، مما ينتج عنه فسفرة ذاتية لكينازات Jak2 المرتبطة مسبقًا بالمستقبل (أي أن EpoR لا يمتلك نشاط كيناز ذاتي ويعتمد على نشاط Jak2). [ 10 ] [ 11 ] في الوقت الحالي، تتمثل الوظيفة الأكثر وضوحًا لـ EpoR في تعزيز تكاثر الخلايا السلفية الحمراء (خلايا الدم الحمراء) وإنقاذها من الموت المبرمج . [ 5 ]   

الوظيفة وآلية العمل

حذف أجزاء من مستقبل الإريثروبويتين في الفئران ووظائفه المعروفة. يعتمد تمايز الخلايا الحمراء على منظم النسخ GATA1 . يُعتقد أن مستقبل الإريثروبويتين يُساهم في التمايز عبر مسارات إشارات متعددة، بما في ذلك مسار STAT5 . في عملية تكوين خلايا الدم الحمراء، يُعرف مستقبل الإريثروبويتين بدوره الرئيسي في تحفيز بقاء الخلايا السلفية.

تحتوي المجالات السيتوبلازمية لمستقبل الإريثروبويتين (EpoR) على عدد من بقايا التيروسين المفسفرة بواسطة Jak2 ، والتي تعمل كمواقع ارتباط لمجموعة متنوعة من مُنشطات المسارات الخلوية الداخلية وعوامل النسخ STAT (مثل Stat5 ). بالإضافة إلى تنشيط مسارات Ras/AKT وERK/MAP kinase، ومسار فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز /AKT ، وعوامل النسخ STAT ، تعمل بقايا التيروسين المفسفرة أيضًا كمواقع ارتباط للفوسفاتازات التي تُثبط إشارات EpoR لمنع فرط التنشيط الذي قد يؤدي إلى اضطرابات مثل كثرة الكريات الحمر. بشكل عام، قد تُسبب العيوب في مستقبل الإريثروبويتين ابيضاض الدم النخاعي وكثرة الكريات الحمر العائلية . كما يمكن أن تؤدي الطفرات في كينازات Jak2 المرتبطة بـ EpoR إلى كثرة الحمر الحقيقية. [ 12 ]

بقاء الخلايا الحمراء

يتمثل الدور الأساسي لمستقبل الإريثروبويتين (EpoR) في تعزيز تكاثر الخلايا السلفية المكونة للكريات الحمراء وحمايتها من الموت الخلوي. [ 13 ] يحفز مستقبل الإريثروبويتين (EpoR) إشارات Jak2-Stat5، بالإضافة إلى عامل النسخ GATA-1، مما يؤدي إلى تحفيز نسخ بروتين Bcl-xL المُعزز للبقاء. [ 14 ] علاوة على ذلك، يُعتقد أن مستقبل الإريثروبويتين (EpoR) يساهم في تثبيط التعبير عن مستقبلات الموت Fas وTrail وTNFα التي تؤثر سلبًا على تكوين الكريات الحمراء. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

استنادًا إلى الأدلة الحالية، لا يزال من غير المعروف ما إذا كان Epo/EpoR يسبب بشكل مباشر "تكاثر وتمايز" الخلايا السلفية الحمراء في الجسم الحي، على الرغم من وصف مثل هذه التأثيرات المباشرة بناءً على العمل المختبري.

التمايز الإريثرويدي

يُعتقد أن تمايز الخلايا الحمراء يعتمد بشكل أساسي على وجود وتحفيز عوامل النسخ الخاصة بالخلايا الحمراء، مثل GATA-1 وFOG-1 وEKLF، بالإضافة إلى تثبيط عوامل النسخ الخاصة بالخلايا النخاعية/الليمفاوية، مثل PU.1. [ 18 ] ولا تزال التأثيرات المباشرة والهامة لإشارات مستقبل الإريثروبويتين (EpoR)، وتحديدًا على تحفيز الجينات الخاصة بالخلايا الحمراء، مثل بيتا غلوبين، غير واضحة إلى حد كبير. ومن المعروف أن GATA-1 قادر على تحفيز التعبير عن EpoR. [ 19 ] وبدوره، يعزز مسار إشارات PI3-K/AKT الخاص بـ EpoR نشاط GATA-1. [ 20 ]

دورة/تكاثر خلايا الدم الحمراء

من المرجح أن يكون تحفيز تكاثر الخلايا بواسطة مستقبل الإريثروبويتين (EpoR) معتمدًا على نوع الخلية. من المعروف أن EpoR قادر على تنشيط مسارات الإشارات المحفزة للانقسام الخلوي، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا في سلالات خلايا ابيضاض الدم النخاعي في المختبر ، وفي خلايا غير نخاعية مختلفة، وفي الخلايا السرطانية. حتى الآن، لا توجد أدلة كافية تثبت أن إشارات EpoR في الجسم الحي قادرة على تحفيز الخلايا السلفية النخاعية على الانقسام، أو ما إذا كانت مستويات الإريثروبويتين قادرة على تعديل دورة الخلية. [ 13 ] قد يكون لإشارات EpoR تأثير تكاثري على الخلايا السلفية لتكوين مستعمرات الخلايا النخاعية (BFU-e)، ولكن لا يمكن تحديد هذه الخلايا السلفية أو عزلها أو دراستها بشكل مباشر. تدخل الخلايا السلفية لتكوين مستعمرات الخلايا النخاعية (CFU-e) دورة الخلية عند تحفيز GATA-1 وتثبيط PU.1 بطريقة تطورية، وليس نتيجة لإشارات EpoR. [ 21 ] تتضمن مراحل التمايز اللاحقة (من الخلايا الأولية الحمراء إلى الخلايا الحمراء المتجانسة) انخفاضًا في حجم الخلية وطرد النواة في نهاية المطاف، ومن المرجح أن تعتمد هذه المراحل على إشارات مستقبلات الإريثروبويتين (EpoR) فقط لبقائها. بالإضافة إلى ذلك، تشير بعض الأدلة على كبر حجم الخلايا في ظروف نقص الأكسجين (عندما يرتفع مستوى الإريثروبويتين بمقدار 1000 ضعف) إلى أنه يتم تخطي الانقسام الخلوي في المراحل اللاحقة من تكوين خلايا الدم الحمراء، عندما يكون التعبير عن مستقبلات الإريثروبويتين منخفضًا أو معدومًا، وذلك لتوفير مخزون احتياطي طارئ من خلايا الدم الحمراء في أسرع وقت ممكن. [ 22 ] [ 23 ] تشير هذه البيانات، وإن كانت ظرفية في بعض الأحيان، إلى وجود قدرة محدودة على التكاثر استجابةً للإريثروبويتين تحديدًا (وليس عوامل أخرى). تشير هذه البيانات مجتمعةً إلى أن مستقبلات الإريثروبويتين في تمايز خلايا الدم الحمراء قد تعمل بشكل أساسي كعامل بقاء، بينما لا يزال تأثيرها على دورة الخلية (على سبيل المثال، معدل الانقسام والتغيرات المقابلة في مستويات السيكلينات ومثبطات Cdk) في الجسم الحي بحاجة إلى مزيد من البحث. لكن في أنظمة الخلايا الأخرى، قد يوفر مستقبل الإريثروبويتين إشارة تكاثرية محددة.

التزام الخلايا السلفية متعددة القدرات بسلالة خلايا الدم الحمراء

لا يزال دور مستقبل الإريثروبويتين (EpoR) في تحديد السلالة غير واضح. إذ يمكن أن يمتد التعبير عن EpoR إلى خلايا جذعية مكونة للدم. [ 24 ] من غير المعروف ما إذا كانت إشارات EpoR تلعب دورًا مُسهِّلًا (أي تحفز البقاء فقط) أو دورًا توجيهيًا (أي تزيد من مؤشرات التمايز إلى خلايا الدم الحمراء لتوجيه الخلايا السلفية نحو مسار تمايز محدد مسبقًا) في الخلايا السلفية متعددة القدرات المبكرة لإنتاج أعداد كافية من خلايا الدم الحمراء. تشير المنشورات الحالية في هذا المجال إلى أنها في الأساس مُسهِّلة. وقد تبين أن تكوين الخلايا السلفية BFU-e وCFU-e طبيعي في أجنة القوارض التي تم تعطيل جين الإريثروبويتين (Epo) أو مستقبل الإريثروبويتين (EpoR) فيها. [ 25 ] ومن الحجج التي تُعارض هذا النقص في الحاجة إلى Epo، أنه استجابةً للإريثروبويتين أو الإجهاد الناتج عن نقص الأكسجين، يزداد عدد المراحل المبكرة لتكوين خلايا الدم الحمراء، BFU-e وCFU-e، بشكل كبير. ومع ذلك، فإنه من غير الواضح ما إذا كانت هذه إشارة توجيهية أم إشارة مُسهِّلة. ومن النقاط الإضافية أن مسارات الإشارات التي ينشطها مستقبل الإريثروبويتين (EpoR) مشتركة بين العديد من المستقبلات الأخرى؛ إذ أن استبدال مستقبل الإريثروبويتين بمستقبل البرولاكتين يدعم بقاء الخلايا الحمراء وتمايزها في المختبر . [ 26 ] [ 27 ] تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن الالتزام بسلالة الخلايا الحمراء لا يحدث على الأرجح بسبب وظيفة مستقبل الإريثروبويتين التوجيهية غير المعروفة حتى الآن، ولكن ربما بسبب دوره في البقاء على قيد الحياة في مراحل الخلايا السلفية متعددة القدرات.

دراسات على الحيوانات حول طفرات مستقبلات الإريثروبويتين

الفئران التي تحمل نسخة مبتورة من مستقبل الإريثروبويتين (EpoR) [ 28 ] قادرة على البقاء، مما يشير إلى أن نشاط Jak2 كافٍ لدعم تكوين الكريات الحمراء الأساسي عن طريق تنشيط المسارات الضرورية دون الحاجة إلى مواقع ارتباط الفوسفوتيروسين. يحتوي الشكل EpoR-H من النسخة المبتورة من EpoR على التيروسين 343 الأول، والذي يمكن القول إنه الأهم، والذي يعمل كموقع ارتباط لجزيء Stat5، ولكنه يفتقر إلى بقية الذيل السيتوبلازمي. تُظهر هذه الفئران زيادة في تكوين الكريات الحمراء، وهو ما يتوافق مع فكرة أن استقطاب الفوسفاتاز (وبالتالي إيقاف الإشارات) غير طبيعي في هذه الفئران.

يفتقر مستقبل EpoR-HM أيضًا إلى الجزء الأكبر من النطاق السيتوبلازمي، ويحتوي على التيروزين 343 الذي طُفر إلى فينيل ألانين، مما يجعله غير مناسب للالتحام الفعال بـ Stat5 وتفعيله. تعاني هذه الفئران من فقر الدم وتُظهر استجابة ضعيفة للإجهاد الناتج عن نقص الأكسجين، مثل العلاج بالفينيل هيدرازين أو حقن الإريثروبويتين. [ 28 ]

تعاني الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبلات الإريثروبويتين (EpoR knockout) من عيوب في القلب والدماغ والأوعية الدموية. قد تعود هذه العيوب إلى انسداد في تكوين خلايا الدم الحمراء، وبالتالي عدم كفاية توصيل الأكسجين إلى الأنسجة النامية، لأن الفئران المعدلة وراثيًا للتعبير عن مستقبلات الإريثروبويتين في خلايا الدم الحمراء فقط تنمو بشكل طبيعي.

الأهمية السريرية

قد تؤدي العيوب في مستقبلات الإريثروبويتين إلى الإصابة بابيضاض الدم النخاعي وكثرة الكريات الحمراء العائلية . [ 5 ] كما أن الإفراط في إنتاج خلايا الدم الحمراء يزيد من احتمالية حدوث مضاعفات قلبية وعائية، مثل الجلطات والسكتات الدماغية.

في حالات نادرة، قد تنشأ طفرات تبدو مفيدة في مستقبلات الإريثروبويتين، حيث يسمح ازدياد عدد خلايا الدم الحمراء بتحسين توصيل الأكسجين في فعاليات التحمل الرياضية دون أي آثار سلبية واضحة على صحة الرياضي (كما هو الحال على سبيل المثال في الرياضي الفنلندي إيرو مانتيرانتا ). [ 29 ]

أُفيد بأن الإريثروبويتين يحافظ على الخلايا البطانية ويعزز تكوين الأوعية الدموية في الأورام ، وبالتالي فإن خلل تنظيم مستقبلات الإريثروبويتين قد يؤثر على نمو بعض الأورام. [ 30 ] [ 31 ] ومع ذلك، فإن هذه الفرضية ليست مقبولة عالميًا.

التفاعلات

وقد ثبت أن مستقبل الإريثروبويتين يتفاعل مع:

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000187266 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000006235 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 "جين إنتريز: مستقبل الإريثروبويتين EPOR" .
  6. ↑ ليفناه أو، ستورا إي إيه، ميدلتون إس إيه، جونسون دي إل، جوليف إل كيه، ويلسون آي إيه (فبراير 1999). "دليل بلوري على وجود ثنائيات مُشكّلة مسبقًا لمستقبل الإريثروبويتين قبل تنشيط الربيطة". مجلة ساينس . 283 (5404): 987-990 . Bibcode : 1999Sci...283..987L . doi : 10.1126/science.283.5404.987 . PMID 9974392 . 
  7. ↑ إيبي إيه زد، فليمنج كيه جي (فبراير 2007). "تكوين ثنائيات نطاق الغشاء الخلوي لمستقبل الإريثروبويتين في المذيلات". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 366 (2): 517-524 . doi : 10.1016/j.jmb.2006.11.035 . PMID 17173930 . 
  8. ↑ لي كيو، وونغ واي إل، هوانغ كيو، كانغ سي (نوفمبر 2014). "نظرة هيكلية على نطاق الغشاء العابر ومنطقة ما قبل الغشاء لمستقبل الإريثروبويتين في المذيلات" . مجلة الفيزياء الحيوية . 107 (10): 2325-2336 . Bibcode : 2014BpJ...107.2325L . doi : 10.1016/j.bpj.2014.10.013 . PMC 4241451. PMID 25418301 .  
  9. ↑ بانغ إكس، تشو إتش إكس (2012-03-08). "نموذج شائع لتفعيل مستقبلات السيتوكين: دوران يشبه المقص ودوران ذاتي لثنائي مستقبلات مُحفَّز بواسطة سيتوكين من الفئة الأولى" . مجلة PLOS للبيولوجيا الحاسوبية . 8 (3) e1002427. رمز Bibcode : 2012PLSCB...8E2427P . doi : 10.1371/journal.pcbi.1002427 . PMC 3297564. PMID 22412367 .  
  10. ↑ يوسفيان ح، لونغمور ج، نيومان د، يوشيمورا أ، لوديش هـ ف (مايو 1993). "بنية ووظيفة وتفعيل مستقبل الإريثروبويتين" . مجلة الدم . 81 (9): 2223-2236 . doi : 10.1182/blood.V81.9.2223.2223 . PMID 8481505 . 
  11. ↑ ويلسون، آي. إيه.، وجوليف، إل. كيه. (ديسمبر 1999). "بنية مستقبل الإريثروبويتين وتنظيمه وتفعيله ومرونته". الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 9 (6): 696-704 . doi : 10.1016/S0959-440X(99)00032-9 . PMID 10607675 . 
  12. ↑ جيمس سي، أوجو في، لو كوديك جيه بي، ستارك جيه، ديلوميو إف، لاكوت سي، وآخرون (أبريل 2005). "طفرة استنساخية فريدة في جين JAK2 تؤدي إلى إشارات مستمرة تسبب كثرة الحمر الحقيقية". مجلة نيتشر . 434 (7037): 1144-1148 . Bibcode : 2005Natur.434.1144J . doi : 10.1038/nature03546 . PMID 15793561. S2CID 4399974 .   
  13. 1 2 كوري إم جيه، بوندورانت إم سي (أبريل 1990). "يُبطئ الإريثروبويتين تحلل الحمض النووي ويمنع الموت المبرمج في الخلايا السلفية الحمراء". مجلة ساينس . 248 (4953): 378-381 . Bibcode : 1990Sci...248..378K . doi : 10.1126/science.2326648 . PMID 2326648 . 
  14. ↑ سوكولوفسكي م، فالون أ.إ، وانغ س، بروغنارا س، لوديش هـ.ف (يوليو 1999). "فقر الدم الجنيني وموت الخلايا المبرمج لخلايا الدم الحمراء السلفية في فئران Stat5a-/-5b-/-: دور مباشر لـ Stat5 في تحفيز Bcl-X(L)" . الخلية . 98 ( 2): 181-191 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81013-2 . PMID 10428030. S2CID 17925652 .  
  15. ^ دي ماريا آر، تيستا يو، لوتشيتي إل، زيونر أ، ستاسي جي، بيلوسي إي، وآخرون . (فبراير 1999). "دور موت الخلايا المبرمج لنظام Fas / Fas ligand في تنظيم الكريات الحمر". دم . 93 (3): 796-803 . دوى : 10.1182/blood.V93.3.796 . بميد 9920828 .  
  16. ↑ ليو واي، بوب آر، صادق سي، بروجنارا سي، هاس في إتش، سوكولوفسكي إم (يوليو 2006). "تثبيط التعبير المشترك لـ Fas-FasL بواسطة الإريثروبويتين يُساهم في تمدد الأرومات الحمراء أثناء استجابة الإجهاد المُكوِّن للدم في الجسم الحي" . مجلة الدم . 108 (1): 123-133 . doi : 10.1182/blood-2005-11-4458 . PMC 1895827. PMID 16527892 .  
  17. ↑ فيلي إن، بيديني إف، زيونر أ، بيتروتشي إي، تيستا يو، كونتيسيلو سي، وآخرون . (أغسطس 2005). "يساهم العديد من أعضاء عائلة TNF الفائقة في تثبيط تكون الكريات الحمر بوساطة IFN-gamma" . مجلة علم المناعة . 175 (3): 1464–1472 . دوى : 10.4049/جيمونول.175.3.1464 . بميد 16034083 .  
  18. ↑ كانتور إيه بي، أوركين إس إتش (مايو 2002). "التنظيم النسخي لتكوين الكريات الحمراء: علاقة تشمل شركاء متعددين" . أونكوجين . 21 (21): 3368-3376 . doi : 10.1038/sj.onc.1205326 . PMID 12032775 . 
  19. ↑ زون إل آي، يوسفيان إتش، ماثر سي، لوديش إتش إف، أوركين إس إتش (ديسمبر 1991). " تنشيط مُحفِّز مستقبل الإريثروبويتين بواسطة عامل النسخ GATA-1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 (23): 10638-10641 . Bibcode : 1991PNAS...8810638Z . doi : 10.1073/pnas.88.23.10638 . PMC 52985. PMID 1660143 .  
  20. ↑ تشاو و، كيتيديس س، فليمنج إم دي، لوديش إتش إف، غفاري س (فبراير 2006). "يحفز الإريثروبويتين فسفرة وتفعيل GATA-1 عبر مسار إشارات PI3-kinase/AKT" . مجلة الدم . 107 (3): 907-915 . doi : 10.1182/blood-2005-06-2516 . PMC 1895894. PMID 16204311 .  
  21. ↑ بوب آر، شيرستون جيه آر، شين كيو، ليو واي، هالستروم كيه، كولنيس إم، وآخرون (سبتمبر 2010). "تتزامن خطوة أساسية في عملية تكوين خلايا الدم الحمراء مع ساعة دورة الخلية من خلال التثبيط المتبادل بين PU.1 وتقدم طور S" . مجلة PLOS Biology . 8 (9) e1000484. doi : 10.1371/journal.pbio.1000484 . PMC 2943437. PMID 20877475 .   
  22. ↑ سينو إس، مياهارا إم، أساكورا إتش، أوتشي أو، ماتسوكا كيه، توياما تي (نوفمبر 1964). "كبر حجم الكريات الحمراء الناتج عن فقدان النواة المبكر للخلايا السلفية الحمراء" . مجلة الدم . 24 (5): 582-593 . doi : 10.1182/blood.V24.5.582.582 . PMID 14236733 . 
  23. ↑ بورزوك هـ، لينغريل جيه بي، سكارو جيه إل، ميليت آر إل (أكتوبر 1962). "تخليق الهيموجلوبين وعلاقته بنضج خلايا الدم الحمراء". مجلة نيتشر . 196 (4852): 347-350 . Bibcode : 1962Natur.196..347B . doi : 10.1038/196347a0 . PMID 14014098. S2CID 34948124 .  
  24. ↑ فورسبيرغ إي سي، سيرولد تي، كوجان إس، وايس مان آي إل، باسغيه إي (يوليو 2006). "أدلة جديدة تدعم قدرة الخلايا السلفية المكونة للدم متعددة القدرات flk2/flt3+ على التمايز إلى خلايا دموية ضخمة وخلايا دموية حمراء" . مجلة Cell . 126 (2): 415-426 . doi : 10.1016/j.cell.2006.06.037 . PMID 16873070 . 
  25. ↑ وو هـ، ليو إكس، جانيش ر، لوديش إتش إف (أكتوبر 1995). "لا يتطلب توليد الخلايا السلفية الملتزمة بتكوين خلايا الدم الحمراء (BFU-E) وخلايا مستعمرات خلايا الدم الحمراء (CFU-E) هرمون الإريثروبويتين أو مستقبلاته" . مجلة Cell . 83 (1): 59-67 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90234-1 . PMID 7553874. S2CID 17401291 .  
  26. ↑ سوكولوفسكي م، فالون أ.إ، لوديش هـ.ف (سبتمبر 1998). "مستقبل البرولاكتين يُنقذ الخلايا السلفية الحمراء EpoR-/- ويستبدل EpoR في تفاعل تآزري مع c-kit". مجلة الدم . 92 (5): 1491-1496 . doi : 10.1182/blood.V92.5.1491 . PMID 9716574 . 
  27. ↑ سوكولوفسكي م، دوسانتر-فورت إ، لوديش هـ ف (مايو 1997). "مستقبل البرولاكتين ومستقبلات الإريثروبويتين المبتورة بشدة تدعم تمايز الخلايا السلفية الحمراء" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(22): 14009-14012 . doi : 10.1074/jbc.272.22.14009 . PMID 9162017 . 
  28. 1 2 زانغ هـ، ساتو ك، ناكاجيما هـ، مكاي س، ناي ب أ، إيل ج ن (يونيو 2001). " المنطقة البعيدة ومستقبلات التيروزين لمستقبل الإريثروبويتين غير ضرورية لتكوين الكريات الحمراء في الجسم الحي" . مجلة EMBO . 20 (12): 3156-3166 . doi : 10.1093/emboj/20.12.3156 . PMC 150206. PMID 11406592 .  
  29. ↑ دي لا شابيل أ، تراسكيلين أ.ل، جوفونين إ (مايو 1993). "مستقبل الإريثروبويتين المبتور يسبب كثرة الكريات الحمراء الحميدة الموروثة بشكل سائد لدى الإنسان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (10): 4495-4499 . Bibcode : 1993PNAS...90.4495D . doi : 10.1073/pnas.90.10.4495 . PMC 46538. PMID 8506290 .  
  30. ↑ فاريل ف، لي أ (2004). "مستقبل الإريثروبويتين وتعبيره في الخلايا السرطانية والأنسجة الأخرى" . مجلة أخصائي الأورام . 9 (ملحق 5): 18-30 . doi : 10.1634/theoncologist.9-90005-18 . PMID 15591419 . 
  31. ↑ جيلكمان دبليو، بوهليوس جيه، هاليك إم، سيتكوفسكي إيه جيه (يوليو 2008). "مستقبل الإريثروبويتين في الأنسجة الطبيعية والسرطانية". مراجعات نقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 67 (1): 39-61 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2008.03.006 . PMID 18434185 . 
  32. ↑ تشين هـ، سايتو ت، أراي أ، ياماموتو ك، كامياما ر، مياساكا ن، وآخرون (أكتوبر 1997). "يحفز الإريثروبويتين والإنترلوكين-3 فسفرة التيروزين لبروتين CrkL وارتباطه ببروتينات Shc وSHP-2 وCbl في الخلايا المكونة للدم". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 239 (2): 412-417 . Bibcode : 1997BBRC..239..412C . doi : 10.1006/bbrc.1997.7480 . PMID 9344843 .  
  33. ↑ أراي أ، كاندا إي، نوساكا واي، مياساكا إن، ميورا أو (أغسطس 2001). "يتم استقطاب CrkL عبر نطاقه SH2 إلى مستقبل الإريثروبويتين، ويلعب دورًا في إشارات المستقبلات التي يتوسطها Lyn" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (35): 33282-33290 . doi : 10.1074/jbc.M102924200 . PMID 11443118 . 
  34. ↑ ميدلتون إس إيه، باربون إف بي، جونسون دي إل، ثورموند آر إل، يو واي، ماكماهون إف جيه، وآخرون . (مايو 1999). "المحددات المشتركة والفريدة لمستقبل الإريثروبويتين (EPO) مهمة لارتباط الإريثروبويتين والببتيد المحاكي له" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (20): 14163-14169 . doi : 10.1074/jbc.274.20.14163 . PMID 10318834 .  
  35. ↑ ليفناه أو، جونسون دي إل، ستورا إي إيه، فاريل إف إكس، باربون إف بي، يو واي، وآخرون (نوفمبر 1998). "يشير مُركّب الببتيد المُضاد ومستقبل الإريثروبويتين إلى أن ازدواج المستقبلات غير كافٍ للتنشيط". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية . 5 (11): 993-1004 . doi : 10.1038/2965 . PMID 9808045. S2CID 24052881 .   
  36. ↑ تاوتشي تي، فينغ جي إس، شين آر، هواتلين إم، باغبي جي سي، كابات دي، وآخرون . (مارس 1995). "دور فوسفاتاز التيروسين Syp المحتوي على نطاق SH2 في مسارات نقل إشارة مستقبل الإريثروبويتين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (10): 5631-5635 . doi : 10.1074/jbc.270.10.5631 . PMID 7534299 .  
  37. ↑ فينغ جي إس، أويانغ واي بي، هو دي بي، شي زد كيو، جنتز آر، ني جيه (مايو 1996). "بروتين Grap هو بروتين محول جديد من نوع SH3-SH2-SH3 يربط كينازات التيروسين بمسار Ras" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (21): 12129-12132 . doi : 10.1074/jbc.271.21.12129 . PMID 8647802 . 
  38. ↑ هوانغ إل جيه، كونستانتينسكو إس إن، لوديش إتش إف (ديسمبر 2001). "النطاق الطرفي N لكيناز جانوس 2 ضروري لمعالجة مستقبل الإريثروبويتين في جهاز غولجي وظهوره على سطح الخلية" . الخلية الجزيئية . 8 (6): 1327-1338 . doi : 10.1016/S1097-2765(01)00401-4 . hdl : 2078.1/231936 . PMID 11779507 . 
  39. ↑ ويتثون، ب. أ.، كويل، ف. و.، سيلفينوينن، أ.، يي، ت.، تانغ، ب.، ميورا، أ.، وآخرون . (يوليو 1993). "يرتبط JAK2 بمستقبل الإريثروبويتين، ويخضع لفسفرة التيروزين ، ويتم تنشيطه بعد التحفيز بالإريثروبويتين". مجلة Cell . 74 (2): 227-236 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90414-L . PMID 8343951. S2CID 37503350 .   
  40. ↑ تشين هـ، أراي أ، واكاو هـ، كامياما ر، مياساكا ن، ميورا أ (مايو 1998). "يرتبط بروتين لين فيزيائيًا بمستقبل الإريثروبويتين، وقد يلعب دورًا في تنشيط مسار Stat5" . مجلة الدم . 91 (10): 3734-3745 . doi : 10.1182/blood.V91.10.3734 . PMID 9573010 . 
  41. ↑ شيغيماتسو هـ، إيواساكي هـ، أوتسوكا ت، أونو ي، أريما ف، نيهو ي (مايو 1997). "دور ناتج الجين الأولي المسرطن vav (Vav) في تكاثر الخلايا بوساطة الإريثروبويتين ونشاط فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(22): 14334-14340 . doi : 10.1074/jbc.272.22.14334 . PMID 9162069 . 
  42. ↑ دامين جيه إي، كاتلر آر إل، جياو إتش، يي تي، كريستال جي (أكتوبر 1995). "فسفرة التيروزين 503 في مستقبل الإريثروبويتين (EpR) ضرورية لارتباط الوحدة الفرعية P85 من فوسفاتيديل إينوزيتول (PI) 3-كيناز، ولنشاط PI 3-كيناز المرتبط بـ EpR" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (40): 23402-23408 . doi : 10.1074/jbc.270.40.23402 . PMID 7559499 . 
  43. ↑ كلينغمولر يو، لورنز يو، كانتلي إل سي، نيل بي جي، لوديش إتش إف (مارس 1995). "التجنيد النوعي لـ SH - PTP1 لمستقبل الإريثروبويتين يؤدي إلى تعطيل JAK2 وإنهاء إشارات التكاثر" . الخلية . 80 (5): 729-738 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90351-8 . PMID 7889566. S2CID 16866005 .  
  44. ↑ إيكرمان إس، فيرهي إيه، دير هايدن جيه في، ليمينز آي، أوستاد إكس في، فانديكركوف جيه، وآخرون . (ديسمبر 2001). "تصميم وتطبيق مصيدة تفاعل قائمة على مستقبلات السيتوكين". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 3 (12): 1114-1119 . doi : 10.1038 / ncb1201-1114 . PMID 11781573. S2CID 10228882 .   
  45. ↑ ساساكي أ، ياسوكاوا هـ، شودا ت، كيتامورا ت، ديكيتش إ، يوشيمورا أ (سبتمبر 2000). "يُثبِّط CIS3/SOCS-3 إشارات الإريثروبويتين (EPO) عن طريق الارتباط بمستقبل EPO وJAK2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (38): 29338-29347 . doi : 10.1074/jbc.M003456200 . PMID 10882725 . 
  46. ↑ هورتنر م، نيلش يو، ماير إل إم، هاينريش بي سي، هان إس (مايو 2002). "موقع ارتباط جديد عالي الألفة لمثبط إشارات السيتوكين-3 على مستقبل الإريثروبويتين" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 269 (10): 2516-2526 . doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.02916.x . PMID 12027890 . 
  47. ↑ تشين هـ، ناكامورا ن، كامياما ر، مياساكا ن، إيل جيه إن، ميورا أو (ديسمبر 1996). "التفاعلات الفيزيائية والوظيفية بين Stat5 ومستقبلات الإريثروبويتين والإنترلوكين-3 المُفسفرة بالتيروزين" . مجلة الدم . 88 (12): 4415-4425 . doi : 10.1182/blood.V88.12.4415.bloodjournal88124415 . PMID 8977232 . 

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .