LRP5

البروتين 5 المرتبط بمستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين LRP5 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يُعدّ LRP5 مكونًا أساسيًا لمجموعة المستقبلات المساعدة LRP5/ LRP6 / Frizzled ، والتي تُشارك في مسار Wnt الكلاسيكي . قد تؤدي الطفرات في LRP5 إلى تغييرات كبيرة في كتلة العظام. تُسبب طفرة فقدان الوظيفة متلازمة هشاشة العظام الكاذبة مع انخفاض في كتلة العظام، بينما تُسبب طفرة اكتساب الوظيفة زيادات كبيرة في كتلة العظام.

يُعدّ LRP5 مستقبلًا غشائيًا للبروتين الدهني منخفض الكثافة، ويشترك في بنية مشابهة مع LRP6 . في كل بروتين، يكون حوالي 85% من طوله البالغ 1600 حمض أميني خارج الخلية. يحتوي كل منهما على أربعة أنماط حلزونية بيتا في الطرف الأميني، تتناوب مع أربعة تكرارات شبيهة بعامل نمو البشرة (EGF). ترتبط معظم الروابط خارج الخلوية بـ LRP5 وLRP6 عند الأنماط الحلزونية بيتا. يحتوي كل بروتين على جزء أحادي المرور، يتكون من 22 حمضًا أمينيًا، يعبر غشاء الخلية، وجزء آخر يتكون من 207 أحماض أمينية، يقع داخل الخلية. ^{[ 8 ]}

يعمل LRP5 كمستقبل مساعد مع LRP6 وأفراد عائلة بروتينات Frizzled لنقل الإشارات بواسطة بروتينات Wnt عبر مسار Wnt الكلاسيكي . ^{[ 8 ]} يلعب هذا البروتين دورًا رئيسيًا في استتباب الهيكل العظمي. ^{[ 7 ]}

يحتوي مُحفِّز جين LRP5 على مواقع ارتباط لبروتيني KLF15 و SP1 . ^{[ 9 ]} بالإضافة إلى ذلك، تحتوي المنطقة 5' من جين LRP5 على أربعة مواقع ارتباط لبروتين RUNX2 . ^{[ 10 ]} وقد أظهرت الدراسات على الفئران والبشر أن LRP5 يُثبِّط التعبير عن TPH1 ، وهو الإنزيم المُحدِّد لمعدل التخليق الحيوي للسيروتونين في خلايا الأمعاء الصبغية في الاثني عشر. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} وأن زيادة مستوى السيروتونين في البلازما تؤدي إلى تثبيط نمو العظام. من ناحية أخرى، أظهرت دراسة أُجريت على الفئران تأثيرًا مباشرًا لـ LRP5 على العظام. ^{[ 17 ]}

لقد ثبت أن LRP5 يتفاعل مع AXIN1 . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

تُحوَّل إشارات WNT الكلاسيكية عبر مستقبل Frizzled والمستقبل المساعد LRP5/ LRP6 لتثبيط نشاط GSK3beta ( GSK3B ) دون الاعتماد على فسفرة Ser-9 . ^{[ 20 ]} ويؤدي انخفاض إشارات Wnt الكلاسيكية عند استنفاد LRP5 وLRP6 إلى تحلل p120- catenin . ^{[ 21 ]}

رُبط مسار إشارات Wnt لأول مرة بنمو العظام عندما وُجد أن طفرة فقدان الوظيفة في LRP5 تُسبب متلازمة هشاشة العظام والورم الكاذب. ^{[ 22 ]} بعد ذلك بوقت قصير، أفادت دراستان أن طفرات اكتساب الوظيفة في LRP5 تُسبب زيادة كتلة العظام. ^{[ 23 ] [ 24 ]} العديد من الأمراض المرتبطة بكثافة العظام ناتجة عن طفرات في جين LRP5. هناك جدل حول ما إذا كان نمو العظام يتم عبر Lrp5 من خلال العظام أو الأمعاء. ^{[ 25 ]} تدعم غالبية البيانات الحالية فكرة أن كتلة العظام تُنظم بواسطة LRP5 من خلال الخلايا العظمية. ^{[ 26 ]} الفئران التي تحمل نفس طفرات اكتساب الوظيفة في Lrp5 لديها أيضًا كتلة عظمية عالية. ^{[ 27 ]} تُحافظ كتلة العظام العالية على استقرارها عندما تحدث الطفرة فقط في الأطراف أو في خلايا السلالة العظمية. ^{[ 17 ]} تحدث عملية نقل الإشارات الميكانيكية في العظام عبر بروتين Lrp5 ^{[ 28 ]} ، وتُثبط هذه العملية إذا أُزيل بروتين Lrp5 من الخلايا العظمية فقط . ^{[ 29 ]} توجد تجارب سريرية واعدة لعلاج هشاشة العظام تستهدف بروتين سكليروستين ، وهو بروتين خاص بالخلايا العظمية، يثبط إشارات Wnt عن طريق الارتباط ببروتين Lrp5. ^{[ 26 ] [ 30 ]} هناك نموذج بديل تم التحقق منه في الفئران والبشر، وهو أن بروتين Lrp5 يتحكم في تكوين العظام عن طريق تثبيط التعبير عن إنزيم TPH1 ، وهو الإنزيم المحدد لمعدل التخليق الحيوي للسيروتونين ، وهو جزيء ينظم تكوين العظام، في خلايا الأمعاء الصبغية في الاثني عشر ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]،} وأن زيادة مستوى السيروتونين في البلازما تؤدي إلى تثبيط تكوين العظام. وجدت دراسة أخرى أن مثبطًا مختلفًا لـ Tph1 يقلل من مستويات السيروتونين في الدم والأمعاء، ولكنه لا يؤثر على كتلة العظام أو مؤشرات تكوين العظام. ^{[ 17 ]}

قد يكون LRP5 ضروريًا لتطور الأوعية الدموية في الشبكية، وقد يلعب دورًا في نضج الشعيرات الدموية. ^{[ 31 ]} كما أن الطفرات في هذا الجين تسبب اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي . ^{[ 7 ]}

يعمل ربيطة خارج الخلية مشتقة من الخلايا الدبقية، تُسمى نورين، على مستقبل عبر الغشاء، فريزلد4 ، ومستقبل مساعد، إل آر بي5، وبروتين غشائي مساعد، تي إس بي إيه إن 12 ، على سطح الخلايا البطانية النامية للتحكم في برنامج نسخ جيني ينظم نمو ونضج الخلايا البطانية. ^{[ 32 ]}

أدى تعطيل جين LRP5 في الفئران إلى ارتفاع مستويات الكوليسترول في البلازما عند اتباع نظام غذائي غني بالدهون، وذلك نتيجة انخفاض التخلص الكبدي من بقايا الكيلوميكرونات . عند تغذية الفئران التي تعاني من نقص LRP5 بنظام غذائي طبيعي، أظهرت هذه الفئران ضعفًا ملحوظًا في تحمل الجلوكوز، مع انخفاض ملحوظ في مستويات ATP و Ca2 ⁺ داخل الخلايا استجابةً للجلوكوز، وضعف في إفراز الأنسولين المُحفز بالجلوكوز. كما انخفض إنتاج IP3 استجابةً للجلوكوز في جزر لانغرهانس التي تفتقر إلى LRP5، ربما بسبب انخفاض ملحوظ في نسخ جينات مختلفة مسؤولة عن استشعار الجلوكوز في هذه الجزر. افتقرت جزر لانغرهانس التي تفتقر إلى LRP5 إلى إفراز الأنسولين المُحفز بواسطة Wnt-3a . تشير هذه البيانات إلى أن إشارات WntLRP5 تُساهم في إفراز الأنسولين المُحفز بالجلوكوز في جزر لانغرهانس. ^{[ 33 ]}

في الخلايا الغضروفية المصابة بالفصال العظمي ، يتم تنشيط مسار Wnt/بيتا-كاتينين مع زيادة ملحوظة في التعبير عن mRNA لبيتا-كاتينين. كما يرتفع التعبير عن mRNA وبروتين LRP5 بشكل ملحوظ في الغضروف المصاب بالفصال العظمي مقارنةً بالغضروف الطبيعي، وقد زاد فيتامين د من التعبير عن mRNA لـ LRP5 . أدى تثبيط التعبير عن LRP5 باستخدام siRNA المضاد لـ LRP5 إلى انخفاض ملحوظ في التعبير عن mRNA وبروتين MMP13 . يبدو أن الدور الهدمي لـ LRP5 يتم بوساطة مسار Wnt/بيتا-كاتينين في الفصال العظمي البشري. ^{[ 34 ]}

يزيد الكركمين، وهو أحد البوليفينولات، من التعبير عن mRNA الخاص بـ LRP5. ^{[ 35 ]}

تسبب الطفرات في جين LRP5 مرض الكبد متعدد الكيسات ، ^{[ 36 ]} كما تم ربطها أيضاً بحالات مثل التليف الأنبوبي الخلالي، ومرض الكلى متعدد الكيسات، وتصلب الشرايين. ^{[ 37 ]}

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي، السائد المتنحي

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .