KLF15

العامل الشبيه بكروپيل 15 هو بروتين يُشفّر في البشر بواسطة جين KLF15 ^{[ 5 ]} ضمن عائلة العامل الشبيه بكروپيل . وكان يُشار إليه سابقًا باسم KKLF، وهو اختصار للعامل الشبيه بكروپيل المُخصّب في الكلى . ^{[ 6 ]}

يؤدي تنشيط مستقبلات الجلوكوكورتيكويد إلى زيادة التعبير عن KLF15. ^{[ 7 ]}

يزداد مستوى KLF15 أثناء الصيام وينخفض ​​عند تناول الطعام والإنسولين عبر مسار إشارات PI3K . كما يزداد مستوى KLF15 بفعل إشارات الجلوكوكورتيكويد، وكذلك عند تثبيط PI3K. ينظم الإنسولين والهرمونات المضادة له التعبير الكبدي عن KLF15. وقد أدى التعبير القسري عن KLF15 في خلايا الكبد المستزرعة إلى زيادة كل من التعبير عن جين فوسفينول بيروفات كاربوكسي كيناز (PEPCK) ونشاط محفزه. ^{[ 8 ]}

تزداد مستويات KLF15 في كل من البشر والفئران بمقدار ضعفين إلى ثلاثة أضعاف استجابةً للتمارين الرياضية، وهي تتحكم في قدرة الأنسجة العضلية على حرق الدهون وتوليد القوة. وقد تبين أن نقص جين KLF15 في الفئران يمنع حرق الدهون بكفاءة ويحول دون قدرة الفئران على ممارسة التمارين الهوائية بشكل مستدام. ^{[ 9 ]}

يقلّ التعبير عن جين KLF15 في الأنسجة الدهنية لدى الفئران البدينة. وتُظهر فئران aP2-KLF15 Tg، التي تُفرط في التعبير عن KLF15، مقاومةً للأنسولين ومقاومةً لتطور السمنة الناجمة عن اتباع نظام غذائي غني بالدهون. ومع ذلك، فإنها تُظهر أيضًا تحسّنًا في تحمل الجلوكوز نتيجةً لزيادة إفراز الأنسولين. وقد نتجت زيادة إفراز الأنسولين عن انخفاض التعبير عن إنزيم ستيرويل-CoA ديسايتوريز-1 (SCD1) في الأنسجة الدهنية البيضاء، وما يترتب على ذلك من انخفاض في مستوى الإجهاد التأكسدي . ويدعم ذلك النتائج التي تُشير إلى أن استعادة التعبير عن SCD1 في الأنسجة الدهنية البيضاء لدى فئران aP2-KLF15 Tg أظهرت زيادةً في الإجهاد التأكسدي في الأنسجة الدهنية البيضاء وانخفاضًا في إفراز الأنسولين مع ارتفاع مستوى السكر في الدم. تُشير هذه البيانات إلى مثال على التفاعل بين الأنسجة الدهنية البيضاء وخلايا بيتا البنكرياسية، والذي يتم بوساطة تعديل الإجهاد التأكسدي. ^{[ 10 ]}

باستخدام تحليل الحذف والطفرة، أظهرت تقنيتا EMSA وChIP أن USF1 وSpl يمكنهما الارتباط بـ E-box في الموضعين 80 إلى 45 وGC-box في الموضعين 189 إلى 155 في محفز KLF15، على التوالي، وبالتالي تنظيم نسخ جين KLF15. ^{[ 11 ]}

يؤدي موقع ارتباط KLF15 في مُحفِّز HSD17B5 إلى زيادة إنتاج هرمون التستوستيرون . بالإضافة إلى ذلك، حفّز الإفراط في التعبير عن KLF15 بالتزامن مع الأنسولين والجلوكوكورتيكويد وcAMP تكوين الخلايا الدهنية في خلايا H295R. وأظهرت تحليلات المحاكاة الحاسوبية وتحليلات RT-PCR أن مُحفِّز جين KLF15 يخضع لعملية وصل بديل بطريقة خاصة بالأنسجة. ^{[ 12 ]}

يُعدّ KLF15 مُنشطًا قويًا ومباشرًا لتعبير BMPER ، والذي يتم تثبيطه بواسطة SP1 . ويتم تثبيط BMPER بواسطة الإندوثيلين-1 ، والذي قد يكون وسيطًا لتثبيط الإندوثيلين لـ KLF15. ^{[ 13 ]}

يحتوي مُحفِّز LRP5 على موقع ارتباط KLF15. ^{[ 14 ]}

يتفاعل KLF15 تحديدًا مع MEF2A ، وينشط بشكل تآزري مُحفِّز GLUT4 عبر موقع ارتباط KLF15 سليم قريب من موقع MEF2A. يُنظِّم miR-133، المُعبَّر عنه في عضلة القلب والعضلات الهيكلية ، التعبير عن GLUT4 من خلال استهداف KLF15، ويشارك في التحكم الأيضي في خلايا عضلة القلب. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

يُقلل عامل النمو المحول بيتا-1 ( TGFβ1 ) بشكلٍ كبير من التعبير عن جين KLF15. كما أن الإفراط في التعبير عن KLF15 باستخدام الفيروسات الغدية يُثبط التعبير القاعدي والتعبير المُحفز بواسطة TGFβ1 عن جين CTGF في خلايا الأرومة الليفية البطينية لجرذان حديثة الولادة. وقد أظهرت قلوب فئران KLF15-/- التي خضعت لربط الأبهر زيادة في مستويات CTGF والتليف. يُثبط KLF15 التحفيز القاعدي والتحفيز المُحفز بواسطة TGFβ1 لمُحفز CTGF. كما يُثبط KLF15 استقطاب المُنشط المُساعد P/CAF إلى مُحفز CTGF دون أي تأثير يُذكر على ارتباط Smad3 بالحمض النووي. ويُعتبر KLF15 مُنظمًا سلبيًا جديدًا للتعبير عن CTGF والتليف القلبي. ^{[ 17 ]}

يثبط KLF15 الميوكاردين. ويؤدي تنشيط p38 MAPK بوساطة TGFbeta إلى تقليل KLF15، مما يسمح بزيادة تنظيم الميوكاردين وتحفيز التعبير عن الجينات المستهدفة لعوامل الاستجابة المصلية، مثل عامل إدرار الصوديوم الأذيني، مما يؤدي في النهاية إلى تضخم البطين الأيسر الذي غالباً ما يتطور إلى قصور القلب. ^{[ 18 ]}

أدى الجمع بين KLF15 و Sp1 إلى تنشيط تآزري لمُحفِّز إنزيم أسيتيل-CoA سينثيتاز 2 (AceCS2). يُنتج AceCS2 أسيتيل-CoA لأكسدته عبر دورة حمض الستريك في مصفوفة الميتوكوندريا . وقد أدى الصيام إلى زيادة تنظيم KLF15، مما أدى بدوره إلى زيادة تنظيم AceCS2. ^{[ 19 ]}

إن تحفيز عامل Krüppel-like 15 (KLF15) بواسطة مستقبلات البروجسترون ، والذي يمكنه الارتباط بالحمض النووي الغني بـ GC داخل محفز E2F1 ، ضروري لتحقيق أقصى قدر من تحفيز التعبير عن E2F1 بواسطة البروجستينات . ^{[ 20 ]}

قد يعمل KLF15 كمثبط لتضخم القلب عن طريق تثبيط GATA4 و MEF2 . ^{[ 21 ]}

يُعدّ كلٌّ من REDD1 وKLF15 جينات مستهدفة مباشرة لمستقبلات الغلوكوكورتيكويد (GR) في العضلات الهيكلية. يثبط KLF15 نشاط mTOR عبر آلية مميزة تتضمن تنشيط جين BCAT2 . كما يزيد KLF15 من التعبير عن جينات إنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز، أتروجين-1 و SMuRF1 ، ويؤثر سلبًا على حجم الألياف العضلية. ^{[ 22 ]}

تخضع قناتان كلوريد CLC خاصتان بالكلى، وهما CLC-K1 وCLC-K2، لتنظيم نسخي خاص بكل نسيج. يُعبر عن KLF15 (KKLF) بكثرة في الكبد والكلى والقلب والعضلات الهيكلية. في الكلى، تم تحديد موقع بروتين KKLF في الخلايا الخلالية والخلايا المسراقية وأجزاء النفرون التي لم يُعبر فيها عن CLC-K1 وCLC-K2. أظهر بروتينا KKLF وMAZ ارتباطًا نوعيًا بتسلسل عنصر GA الخاص بـ CLC-K1. كان لـ MAZ تأثير تنشيطي قوي على نسخ جين CLC-K1، ولكن يبدو أن التعبير المشترك لـ KKLF مع MAZ يمنع التأثير التنشيطي لـ MAZ. ^{[ 23 ]}

يلعب KLF15 دورًا هامًا في تنظيم التعبير الجيني للإنزيمات المسؤولة عن استحداث الجلوكوز وتحلل الأحماض الأمينية، ويُعزى التأثير المثبط للميتفورمين على استحداث الجلوكوز جزئيًا على الأقل إلى خفض مستوى KLF15 وما يترتب على ذلك من انخفاض في التعبير عن هذه الجينات. ^{[ 24 ]}

تنخفض تراكيز بروتين Klf15 بشكل ملحوظ في قلوب البشر المصابة بفشل القلب وفي أنسجة تمدد الأوعية الدموية الأبهرية . تُصاب الفئران التي تعاني من نقص Klf15 بفشل القلب وتمدد الأوعية الدموية الأبهرية بطريقة تعتمد على البروتين p53 وإنزيم أسيتيل ترانسفيراز p300 . يثبط تنشيط Klf15 عملية أسيتيل p53 التي يتوسطها p300. في المقابل، يؤدي نقص Klf15 إلى فرط أسيتيل p53 في القلب والشريان الأورطي، وهي نتيجة تتكرر في الأنسجة البشرية. وأخيرًا، يمكن إنقاذ الفئران التي تعاني من نقص Klf15 عن طريق حذف p53 أو تثبيط p300. تُسلط هذه النتائج الضوء على اضطراب جزيئي مشترك في الآلية المرضية لفشل القلب وتكوين تمدد الأوعية الدموية الأبهرية، وتشير إلى أن التلاعب بوظيفة Klf15 قد يكون نهجًا فعالًا لعلاج هذه الأمراض الخطيرة. ^{[ 25 ]}

يزداد التعبير عن جين KLF15 بشكل ملحوظ أثناء تمايز الخلايا الدهنية الأولية 3T3-L1 إلى خلايا دهنية ناضجة. وقد حفّز التعبير غير الطبيعي عن KLF15 في خلايا NIH 3T3 أو C2C12 تراكم الدهون والتعبير عن PPAR-γ في وجود محفزات تمايز الخلايا الدهنية. كما حفّز التعبير غير الطبيعي عن C/EBPbeta أو C/EBPdelta أو C/EBPalpha في خلايا 3T3 التعبير عن KLF15 في وجود محفزات تمايز الخلايا الدهنية. يعمل كل من KLF15 وC/EBPalpha بشكل تآزري لزيادة نشاط محفز جين PPARgamma2 في الخلايا الدهنية 3T3-L1، مما يدل على أن KLF15 يلعب دورًا أساسيًا في تكوين الخلايا الدهنية في خلايا 3T3-L1 من خلال تنظيمه للتعبير عن PPAR γ. ^{[ 26 ]}

يحتوي نطاق التنشيط الأدنى لعامل كروبل الشبيه بالخلايا الحمراء (EKLFTAD) على نطاقين فرعيين وظيفيين هما EKLFTAD1 وEKLFTAD2، حيث أن EKLFTAD2 محفوظ في KLF15. يرتبط EKLFTAD2 بنطاق PH الطرفي الأميني للوحدة الفرعية Tfb1/p62 من TFIIH (Tfb1PH/p62PH) وأربعة نطاقات من بروتين ربط CREB /p300. ^{[ 27 ]}

يُعدّ KLF15 مُنشِّطًا جديدًا للنسخ الجيني لمُحفِّزات البروتين الأساسي والسطحي لفيروس التهاب الكبد B. ومن المُحتمل أن يُشكّل KLF15 هدفًا علاجيًا مُحتملًا للحدّ من التعبير الجيني لفيروس التهاب الكبد B وتكاثره. ^{[ 28 ]}

يتحكم تنظيم الساعة البيولوجية في التعبير عن جين KLF15، مما يؤثر على التعبير عن جين kChIP2 ، الذي يؤثر بدوره على تدفق البوتاسيوم خارج خلايا القلب. وقد يؤدي فرط أو نقص التعبير عن KLF15 أو kChIP2 إلى اضطرابات في نظم القلب. ^{[ 29 ]}

يبدو أن KLF15 في القوارض يتحكم في تأثيرات الإستراديول والبروجسترون في بطانة الرحم عن طريق تثبيط إنتاج MCM2، وهو بروتين يشارك في تخليق الحمض النووي، مما يثير إمكانية الوقاية من سرطان بطانة الرحم وسرطان الثدي والأمراض الأخرى المرتبطة بالإستروجين أو علاجها عن طريق تعزيز عمل KLF15. ^{[ 30 ]}