ميتوجين

الموسوعة الحرة

الميتوجين هو بروتين أو ببتيد صغير نشط بيولوجيًا يحفز الخلية على بدء الانقسام الخلوي ، أو يعزز معدل الانقسام ( الانقسام المتساوي ). والتحفيز الميتوجيني هو عملية بدء الانقسام المتساوي، وعادةً ما يتم ذلك عن طريق الميتوجين.

دورة الخلية

تعمل المحفزات الانقسامية بشكل أساسي من خلال التأثير على مجموعة من البروتينات المشاركة في تقييد تقدم دورة الخلية . وتُعدّ نقطة التفتيش G1 هي الأكثر تحكمًا بواسطة المحفزات الانقسامية، إذ لا يتطلب استمرار تقدم دورة الخلية وجودها. تُسمى النقطة التي لا تعود فيها المحفزات الانقسامية ضرورية لدفع دورة الخلية للأمام " نقطة التقييد "، وتعتمد على السيكلينات لتجاوزها. [ 1 ] يُعدّ TP53 أحد أهم هذه البروتينات ، وهو جين يُنتج عائلة من البروتينات تُعرف باسم p53. يعمل هذا الجين، بالاشتراك مع مسار Ras ، على تثبيط السيكلين D1 ، وهو كيناز معتمد على السيكلين، في حال عدم تحفيزه بوجود المحفزات الانقسامية. في وجود المحفزات الانقسامية، يُمكن إنتاج كمية كافية من السيكلين D1. وتستمر هذه العملية بشكل متسلسل، مُنتجةً سيكلينات أخرى تُحفز الخلية بشكل كافٍ للسماح بانقسامها. بينما تُنتج الحيوانات إشارات داخلية تُمكنها من دفع دورة الخلية للأمام، يُمكن للمحفزات الانقسامية الخارجية أن تُسبب تقدمها دون هذه الإشارات. [ 2 ]

عوامل تحفيز الانقسام الداخلي

يمكن أن تكون عوامل تحفيز الانقسام الخلوي عوامل داخلية المنشأ أو خارجية المنشأ. تعمل عوامل تحفيز الانقسام الخلوي الداخلية على تنظيم انقسام الخلايا، وهو جزء طبيعي وضروري من دورة حياة الكائنات متعددة الخلايا. على سبيل المثال، في سمكة الزيبرا ، يُنتَج عامل تحفيز الانقسام الخلوي الداخلي Nrg1 استجابةً لمؤشرات تلف القلب. عند التعبير عنه، يحفز الطبقات الخارجية للقلب على الاستجابة من خلال زيادة معدلات الانقسام وإنتاج طبقات جديدة من خلايا عضلة القلب لاستبدال الخلايا التالفة. مع ذلك، قد يكون هذا المسار ضارًا: إذ يؤدي التعبير عن Nrg1 في غياب تلف القلب إلى نمو غير منضبط لخلايا القلب، مما يُسبب تضخم القلب. [ 3 ] بعض عوامل النمو ، مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، قادرة أيضًا على العمل مباشرةً كعوامل تحفيز الانقسام الخلوي، مما يُسبب النمو من خلال تحفيز تكاثر الخلايا بشكل مباشر. لا ينطبق هذا على جميع عوامل النمو، إذ يبدو أن بعضها يُحدث تأثيرات محفزة للانقسام الخلوي بشكل غير مباشر عن طريق تحفيز إطلاق عوامل أخرى محفزة للانقسام، كما يتضح من افتقارها للنشاط المحفز للانقسام الخلوي في المختبر، على عكس عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). [ 4 ] ومن عوامل النمو المحفزة للانقسام الخلوي الأخرى المعروفة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) وعامل نمو البشرة (EGF). [ 5 ]

العلاقة بالسرطان

تُعدّ المحفزات الانقسامية مهمة في أبحاث السرطان نظرًا لتأثيرها على دورة الخلية. ويُعرَّف السرطان جزئيًا بنقص أو فشل السيطرة على دورة الخلية. وعادةً ما يكون هذا مزيجًا من خللين: أولًا، تفقد الخلايا السرطانية اعتمادها على المحفزات الانقسامية. ثانيًا، تُصبح الخلايا السرطانية مقاومةً للمثبطات الانقسامية.

الاستقلال عن عوامل تحفيز الانقسام

بدلاً من الحاجة إلى عوامل تحفيز الانقسام الخلوي الداخلية أو الخارجية لمواصلة دورة الخلية، تستطيع الخلايا السرطانية النمو والبقاء والتكاثر دون الحاجة إلى هذه العوامل. وقد تفقد الخلايا السرطانية اعتمادها على عوامل تحفيز الانقسام الخلوي الخارجية عبر مسارات متنوعة.

أولًا، تستطيع الخلايا السرطانية إنتاج عوامل تحفيز انقسامها الخاصة، وهو ما يُعرف بالتحفيز الذاتي. [ 5 ] قد يؤدي هذا إلى حلقة تغذية راجعة إيجابية قاتلة ، حيث تُنتج الخلايا السرطانية عوامل تحفيز انقسامها الخاصة، والتي بدورها تُحفز المزيد من الخلايا السرطانية على التكاثر، مما يُؤدي إلى إنتاج المزيد من عوامل تحفيز الانقسام. على سبيل المثال، لنأخذ أحد أقدم الجينات الورمية التي تم تحديدها، وهو p28sis من فيروس ساركوما القرود، والذي يُسبب تكوّن الأورام في الحيوان المُضيف. وجد العلماء أن p28sis يمتلك تسلسلًا من الأحماض الأمينية مُطابقًا تقريبًا لعامل نمو الصفائح الدموية البشري (PDGF). [ 6 ] وبالتالي، فإن الأورام التي يُسببها فيروس ساركوما القرود لم تعد تعتمد على تقلبات PDGF التي تُسيطر على نمو الخلايا؛ بل يُمكنها إنتاج عوامل تحفيز انقسامها الخاصة على شكل p28sis. مع وجود نشاط كافٍ لـ p28sis، يُمكن للخلايا أن تتكاثر دون قيود، مما يُؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

ثانيًا، قد تحتوي الخلايا السرطانية على مستقبلات سطحية متحولة لعوامل تحفيز الانقسام الخلوي. غالبًا ما يكون نطاق بروتين كيناز الموجود على مستقبلات عوامل تحفيز الانقسام الخلوي مفرط النشاط في الخلايا السرطانية، ويظل نشطًا حتى في غياب عوامل تحفيز الانقسام الخلوي الخارجية. بالإضافة إلى ذلك، ترتبط بعض أنواع السرطان بزيادة إنتاج مستقبلات عوامل تحفيز الانقسام الخلوي على سطح الخلية. مع هذه الطفرة، تُحفز الخلايا على الانقسام بمستويات منخفضة بشكل غير طبيعي من عوامل تحفيز الانقسام الخلوي. أحد الأمثلة على ذلك هو HER2 ، وهو مستقبل كيناز التيروزين الذي يستجيب لعامل تحفيز الانقسام الخلوي EGF. يُعد فرط التعبير عن HER2 شائعًا في 15-30% من سرطانات الثدي، [ 7 ] مما يسمح لدورة الخلية بالتقدم حتى مع تركيزات منخفضة للغاية من EGF. يساعد فرط التعبير عن نشاط الكيناز في هذه الخلايا على تكاثرها. تُعرف هذه السرطانات باسم سرطانات الثدي المعتمدة على الهرمونات، حيث يرتبط تنشيط الكيناز في هذه السرطانات بالتعرض لكل من عوامل النمو والإستراديول. [ 8 ]

ثالثًا، غالبًا ما تتعرض المؤثرات النهائية لإشارات تحفيز الانقسام الخلوي للطفرات في الخلايا السرطانية. يُعد مسار Ras-Raf-MAPK أحد مسارات إشارات تحفيز الانقسام الخلوي المهمة في البشر. عادةً ما تُفعّل إشارات تحفيز الانقسام الخلوي بروتين Ras، وهو بروتين GTPase، الذي بدوره يُفعّل بقية مسار MAPK، مما يؤدي في النهاية إلى إنتاج بروتينات تُحفز تقدم دورة الخلية. من المرجح أن معظم أنواع السرطان، إن لم يكن جميعها، تحمل طفرة ما في مسار Ras-Raf-MAPK، وغالبًا ما تكون هذه الطفرات في جين Ras. [ 5 ] تسمح هذه الطفرات بتفعيل المسار بشكل مستمر، بغض النظر عن وجود عوامل تحفيز الانقسام الخلوي.

مقاومة مضادات الميتوجين

غالبًا ما يُنظَّم تكاثر الخلايا ليس فقط بواسطة عوامل تحفيز الانقسام الخارجية، بل أيضًا بواسطة عوامل مضادة للانقسام، التي تُثبِّط تقدم دورة الخلية بعد المرحلة G1. في الخلايا الطبيعية، ينتج التثبيط المناعي عن تلف الحمض النووي، مما يمنع الخلايا من التكاثر والانقسام. أما الخلايا السرطانية المقاومة لعوامل مضادة للانقسام، فتسمح لدورة الخلية بالاستمرار رغم ضرورة منعها بواسطة آلية مضادة للانقسام. قد تنشأ هذه المقاومة لعوامل مضادة للانقسام ببساطة من فرط التحفيز بواسطة عوامل تحفيز الانقسام الإيجابية. في حالات أخرى، تمتلك الخلايا السرطانية طفرات مُسبِّبة لفقدان الوظيفة في جزء من مسار التثبيط المناعي. على سبيل المثال، لنأخذ عامل النمو المحول بيتا (TGF-α) المعروف بتثبيطه المناعي. يعمل TGF-α عن طريق الارتباط بمستقبلات سطح الخلية وتنشيط بروتينات Smad التنظيمية للجينات. تُحفِّز بروتينات Smad بدورها زيادة في p15، مما يُثبِّط السيكلين D1 ويمنع تقدم دورة الخلية. في العديد من أنواع السرطان، توجد طفرة فقدان وظيفة في بروتينات Smad، مما يؤدي إلى إلغاء مسار تثبيط الانقسام الخلوي بالكامل. [ 5 ]

تتطلب طفرات متعددة

لا يتطلب انتشار السرطان طفرة واحدة فقط، بل عدة طفرات محفزة للانقسام الخلوي. عمومًا، تُعد الطفرات المتعددة في أنظمة فرعية مختلفة (جين ورمي وجين كابح للورم) هي الأكثر فعالية في التسبب بالسرطان. على سبيل المثال، تُعد الطفرة التي تُفرط في تنشيط الجين الورمي Ras، وأخرى تُعطل الجين الكابح للورم pRb، أكثر قدرة على إحداث الأورام من أي من البروتينين على حدة. [ 5 ] كما تُقاوم الخلايا السرطانية استجابة الإجهاد الناتج عن فرط التكاثر. تحتوي الخلايا الطبيعية على بروتينات مُحفزة للموت الخلوي المبرمج، تستجيب لفرط تحفيز مسارات الإشارات المحفزة للانقسام الخلوي عن طريق تحفيز موت الخلايا أو شيخوختها. هذا يمنع عمومًا ظهور السرطان من طفرة ورمية واحدة. في الخلايا السرطانية، توجد عادةً طفرة أخرى تُثبط البروتينات المُحفزة للموت الخلوي المبرمج أيضًا، مما يُثبط استجابة الإجهاد الناتج عن فرط التكاثر. [ 5 ]

الاستخدام في علم المناعة

يمكن للخلايا اللمفاوية أن تدخل في الانقسام المتساوي عند تنشيطها بواسطة المحفزات أو المستضدات. وتنقسم الخلايا البائية تحديدًا عند مواجهتها لمستضد مطابق للغلوبولين المناعي الخاص بها . أما الخلايا التائية فتخضع للانقسام المتساوي عند تحفيزها بواسطة المحفزات لإنتاج خلايا لمفاوية صغيرة مسؤولة بدورها عن إنتاج اللمفوكينات ، وهي مواد تُعدّل الكائن الحي المضيف لتحسين مناعته. من جهة أخرى، تنقسم الخلايا البائية لإنتاج خلايا بلازمية عند تحفيزها بواسطة المحفزات، والتي بدورها تُنتج الغلوبولينات المناعية ، أو الأجسام المضادة . [ 9 ] تُستخدم المحفزات غالبًا لتحفيز الخلايا اللمفاوية ، وبالتالي تقييم وظيفة المناعة. ومن أكثر المحفزات استخدامًا في الطب المخبري السريري ما يلي:

اسميؤثر على الخلايا التائية ؟يؤثر على الخلايا البائية ؟
فيتوهيماغلوتينين (PHA)نعملا
كونكانافالين أ (conA)نعملا
الليبوبوليسكاريد (LPS)لانعم
محفز انقسام الخلايا في نبات البوكويد (PWM)نعم [ 10 ]نعم

سم الليبوبوليسكاريد المُستخلص من البكتيريا سالبة الغرام لا يعتمد على الغدة الزعترية . وقد يُنشّط الخلايا البائية مباشرةً عبر مسار إشارات كيناز PI3، بغض النظر عن خصوصيته المستضدية . [ 11 ] خلايا البلازما متمايزة نهائيًا ، وبالتالي لا يمكنها الانقسام. أما خلايا الذاكرة البائية، فيمكنها التكاثر لإنتاج المزيد من خلايا الذاكرة أو خلايا البلازما البائية. هكذا يعمل المُحفز للانقسام، أي عن طريق تحفيز الانقسام في خلايا الذاكرة البائية، مما يؤدي إلى انقسامها، ويتحول بعضها إلى خلايا بلازما.

استخدامات أخرى

يمكن لمسارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) أن تحفز إنزيمات مثل إنزيم COX-2 . [ 12 ] قد تلعب مسارات MAPK أيضًا دورًا في تنظيم PTGS2 . [ 13 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ بومر وآخرون. "سلامة الهيكل الخلوي ضرورية طوال مرحلة تحفيز الميتوجين في دورة الخلية وتتوسط التعبير المعتمد على الالتصاق عن السيكلين DI". يناير 1996، البيولوجيا الجزيئية للخلية، المجلد 7، الصفحات 101-111.
  2. ↑ فويجر وآخرون. "متطلبات الميتوجين لتقدم دورة الخلية في غياب نشاط بروتين الجيب". ديسمبر 2005، خلية السرطان، المجلد 8، الصفحات 455-466
  3. ↑ جيمبرلينج وآخرون. "Nrg1 هو عامل محفز لانقسام خلايا عضلة القلب الناتج عن الإصابة لبرنامج تجديد القلب الداخلي في سمك الزيبرا". 1 أبريل 2015، eLifeSciences.
  4. ↑ ليونغ وآخرون. "عامل نمو بطانة الأوعية الدموية هو عامل محفز لتكوين الأوعية الدموية يتم إفرازه". 8 ديسمبر 1989، مجلة ساينس، المجلد 246، الصفحات 1306-1309.
  5. 1 2 3 4 5 6 مورغان، ديفيد (2007). "دورة الخلية: مبادئ التحكم". دار النشر للعلوم الجديدة.
  6. ↑ ووترفيلد، م.، سكرايس، ج.، ويتل، ن. وآخرون. يرتبط عامل نمو الصفائح الدموية بنيويًا بالبروتين المحول المفترض p28sis لفيروس ساركوما القرود. نيتشر 304، 35-39 (1983) doi:10.1038/304035a0
  7. ↑ ميتري ز، قسطنطين ت، أوريجان ر (2012). "مستقبل HER2 في سرطان الثدي: الفيزيولوجيا المرضية، والاستخدام السريري، والتطورات الجديدة في العلاج". أبحاث وممارسات العلاج الكيميائي. 2012: 743193
  8. ↑ سانتين وآخرون. "دور بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAP) في سرطان الثدي". فبراير 2002، مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية، المجلد 80، الصفحات 239-256
  9. ↑ باريت، جيمس (1980). علم المناعة الأساسي وتطبيقاته الطبية (  الطبعة الثانية). سانت لويس: شركة سي في موسبي. الصفحات 52-53 . ISBN  978-0-8016-0495-9.
  10. ^ أسينماخر، ماريو. ابراهام، هافا كارسنتي؛ ابراهيم، شالوم؛ بالا، شوكال، محرران. (2005)، “Pokeweed Mitogen”، المرجع الموسوعي لعلم السمية المناعية ، سبرينغر، ص. 509، دوى : 10.1007/3-540-27806-0_1183 ، ISBN  978-3-540-27806-1
  11. ↑ فينكاتارامان، سي.؛ شانكار، جي.؛ سين، جي.؛ بوندادا، إس. (3 أغسطس 1999). "تنشيط الخلايا البائية المحفز بواسطة عديد السكاريد الدهني البكتيري يتم عبر مسار إشارات يعتمد على فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز". رسائل علم المناعة . 69 (2): 233-238 . doi : 10.1016/s0165-2478(99)00068-1 . ISSN 0165-2478 . PMID 10482357 .  
  12. ↑ فونت-نييفز، م؛ سانس-فونس، م.ج. (2012). "تحفيز إنزيم COX-2 وتثبيط التعبير عن COX-1 بواسطة الليبوبوليسكاريد (LPS) يتحكمان في إنتاج البروستاجلاندين E2 في الخلايا النجمية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (9): 6454-6468 . doi : 10.1074/jbc.M111.327874 . PMC 3307308. PMID 22219191 .  
  13. ↑ كاسكياني، ف؛ مارينوني، إي (2008). "تأثير معاكس لإستر فوربول PMA على التعبير الجيني لـ PTGS2 وPGDH في خلايا الأرومة المغذية المشيمية البشرية". علوم الإنجاب . 15 (1): 40-50 . doi : 10.1177/1933719107309647 . PMID 18212353. S2CID 10706385 .