إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2

الموسوعة الحرة

إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 ( COX-2 )، المعروف أيضًا باسم سينثاز البروستاغلاندين-إندوكسيد 2 ( HUGO PTGS2 )، هو إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين PTGS2 . [ 5 ] وهو أحد ثلاثة إنزيمات سيكلوأكسيجيناز في البشر . يشارك هذا الإنزيم في تحويل حمض الأراكيدونيك إلى بروستاغلاندين H2 ، وهو طليعة مهمة للبروستاسيكلين ، الذي يُعبَّر عنه في حالات الالتهاب .

وظيفة

يحوّل إنزيم PTGS2 (COX-2) حمض الأراكيدونيك (AA) إلى بروستاجلاندين إندوكسيد H2. تُعدّ إنزيمات PTGS أهدافًا لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومثبطات PTGS2 (COX-2) النوعية المعروفة باسم كوكسيبات. يتكون PTGS-2 من وحدتين متماثلتين. تحتوي كل وحدة من وحدات الإنزيم على موقع نشط للبيروكسيداز وموقع نشط لـ PTGS (COX) . تحفز إنزيمات PTGS (COX) تحويل حمض الأراكيدونيك إلى البروستاجلاندينات في خطوتين. أولًا، يُنتزع الهيدروجين من ذرة الكربون رقم 13 في حمض الأراكيدونيك، ثم يُضاف جزيئان من الأكسجين بواسطة PTGS2 (COX-2)، مُنتجًا PGG2 . ثانيًا ، يُختزل PGG2 إلى PGH2 في الموقع النشط للبيروكسيداز. يتم تحويل البروستاغلاندين PGH2 المُصنّع إلى بروستاغلاندينات ( PGD2 ، PGE2 ، PGF2α )، أو بروستاسيكلين ( PGI2 ) ، أو ثرومبوكسان A2 بواسطة إيزوميرازات خاصة بالأنسجة (الشكل 2) . [ 6 ]

بينما يقوم إنزيم COX-2 باستقلاب حمض الأراكيدونيك بشكل أساسي إلى PGG2 ، فإنه يحوله أيضًا إلى كميات ضئيلة من خليط راسيمي من أحماض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (أي 15-HETEs) يتكون من حوالي 22% من المتصاوغات الفراغية 15( R )-HETE وحوالي 78% من المتصاوغات الفراغية 15( S )-HETE، بالإضافة إلى كمية ضئيلة من 11( R )-HETE. [ 7 ] يتمتع المتصاوغان الفراغيان 15-HETE بنشاط بيولوجي ذاتي، ولكن الأهم من ذلك، أنهما قابلان للاستقلاب إلى فئة رئيسية من العوامل، وهي الليبوكسينات . علاوة على ذلك، يقوم إنزيم COX-2 المعالج بالأسبرين باستقلاب حمض الأراكيدونيك بشكل حصري تقريبًا إلى 15( R )-HETE، والذي يمكن استقلابه لاحقًا إلى إيبي- ليبوكسينات . [ 8 ] تعتبر الليبوكسينات والإيبي-ليبوكسينات عوامل مضادة للالتهابات قوية وقد تساهم في الأنشطة العامة لـ COX وكذلك الأسبرين.

يتم تثبيط إنزيم COX-2 بشكل طبيعي بواسطة الكالسيتريول (الشكل النشط لفيتامين د). [ 9 ] [ 10 ]

الآلية

يرتبط حمض الأراكيدونيك بإنزيم PTGS2 (COX-2). تُظهر الخطوط الصفراء المتقطعة التفاعلات القطبية بين حمض الأراكيدونيك (باللون السماوي) وبقايا Ser -530 و Tyr -385. يتم تثبيت الركيزة بواسطة التفاعلات الكارهة للماء. [ 11 ]
آلية تنشيط وتحفيز إنزيم COX: يقوم الهيدروبروكسيد بأكسدة الهيم إلى مشتق فيريل-أوكسو ، والذي إما أن يُختزل في الخطوة الأولى من دورة البيروكسيداز أو يؤكسد التيروسين 385 إلى جذر تيروسيل . يستطيع جذر التيروسيل بعد ذلك أكسدة ذرة الهيدروجين 13-برو(S) لحمض الأراكيدونيك لبدء دورة إنزيم COX.

يتم تعطيل نشاط كل من البيروكسيداز وPTGS أثناء التحفيز من خلال عمليات من الدرجة الأولى تعتمد على الآلية، مما يعني أن نشاط بيروكسيداز PGHS-2 أو PTGS ينخفض ​​إلى الصفر في غضون دقيقة إلى دقيقتين، حتى في وجود كميات كافية من الركائز. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

يمكن تمثيل تحويل حمض الأراكيدونيك إلى PGG 2 كسلسلة من التفاعلات الجذرية المشابهة للأكسدة الذاتية للأحماض الدهنية غير المشبعة . [ 15 ] يُنتزع الهيدروجين 13-pro(S)، ويحاصر الأكسجين جذر البنتادينيل عند ذرة الكربون 11. يتشكل جذر البيروكسيل 11 في حلقة عند ذرة الكربون 9، ويتشكل الجذر الكربوني المتولد عند ذرة الكربون 8 في حلقة عند ذرة الكربون 12، مُنتجًا الإندوكسيد . يُحاصر جذر الأليل المتولد بواسطة الأكسجين عند ذرة الكربون 15 لتكوين جذر البيروكسيل 15-(S)؛ ثم يُختزل هذا الجذر إلى PGG 2. يدعم ذلك الأدلة التالية: 1) لوحظ تأثير نظائري حركي ملحوظ لانتزاع الهيدروجين 13-pro(S)؛ 2) تُحاصر الجذور الكربونية أثناء التحفيز . [ 16 ] 3) تتشكل كميات صغيرة من نواتج الأكسدة نتيجة لاحتجاز الأكسجين بواسطة وسيط جذري أليلي في الموضعين 13 و 15. [ 17 ] [ 18 ]

من الممكن نظريًا وجود آلية أخرى يتم فيها نزع بروتون الهيدروجين (S) في الموقع 13 وأكسدة الكربانيون إلى جذر حر . مع ذلك، فإن أكسدة حمض 10،10-ثنائي فلورو أراكيدونيك إلى حمض 11-(S)-هيدروكسي إيكوسا-5،8،12،14-تتراينويك لا تتوافق مع تكوين وسيط كربانيون، لأنه سيؤدي إلى إزالة الفلوريد لتكوين ثنائي إين مترافق. [ 19 ] يُعتقد أن غياب المنتجات المحتوية على الإندوكسيد المشتقة من حمض 10،10-ثنائي فلورو أراكيدونيك يشير إلى أهمية الكربوكاتيون C-10 في تخليق PGG2. [ 20 ] مع ذلك، تتطلب الآلية الكاتيونية أن يحدث تكوين الإندوكسيد قبل إزالة الهيدروجين (S) في الموقع 13. وهذا لا يتوافق مع نتائج تجارب النظائر لأكسدة حمض الأراكيدونيك. [ 21 ]

بناء

كما هو موضح، ترتبط روابط مختلفة إما بالوحدة الفرعية التغايرية أو الوحدة الفرعية التحفيزية. ترتبط الوحدة الفرعية التغايرية بحمض دهني غير ركيزة، مما يؤدي إلى تنشيطه (مثل حمض البالمتيك). تعمل الوحدة الفرعية التغايرية المرتبطة بالحمض الدهني على تنشيط الوحدة الفرعية التحفيزية عن طريق تقليل قيمة ثابت مايكلِس-مِنْتِن (Km) لحمض الأراكيدونيك. [ 22 ]

يوجد إنزيم PTGS2 (COX-2) على شكل ثنائي متجانس، حيث تبلغ الكتلة الجزيئية لكل وحدة أحادية حوالي 70 كيلو دالتون. تتشابه البنية الثالثية والرابعية لإنزيمي PTGS1 (COX-1) وPTGS2 (COX-2) بشكل كبير. تحتوي كل وحدة فرعية على ثلاثة نطاقات بنيوية مختلفة: نطاق قصير في الطرف الأميني لعامل نمو البشرة ( EGF )؛ وجزء حلزوني ألفا يرتبط بالغشاء؛ ونطاق تحفيزي في الطرف الكربوكسيلي . إنزيمات PTGS (COX، والتي قد تُخلط مع " أكسيداز السيتوكروم ") هي بروتينات غشائية أحادية الموضع ؛ يتكون نطاق ارتباط الغشاء من سلسلة من حلزونات ألفا أمفيباثية مع العديد من الأحماض الأمينية الكارهة للماء المعرضة لطبقة أحادية من الغشاء. إنزيمي PTGS1 (COX-1) وPTGS2 (COX-2) إنزيمان ثنائيا الوظيفة، حيث يقومان بتفاعلين كيميائيين متتاليين في مواقع نشطة متباينة مكانيًا ولكنها مرتبطة ميكانيكيًا . يقع كل من الموقع النشط لإنزيم سيكلوأكسيجيناز وبيروكسيداز في النطاق التحفيزي، الذي يشكل حوالي 80% من البروتين. ويُظهر النطاق التحفيزي تشابهاً مع بيروكسيدازات الثدييات، مثل بيروكسيداز المايلوبيروكسيداز . [ 23 ] [ 24 ]

وُجد أن إنزيم PTGS2 البشري (COX-2) يعمل كمتغاير ثنائي بنيوي، يتكون من وحدة أحادية محفزة (E-cat) ووحدة أحادية مُعدِّلة (E-allo). يرتبط الهيم فقط بموقع البيروكسيداز في E-cat، بينما ترتبط الركائز، بالإضافة إلى بعض المثبطات (مثل سيليكوكسيب )، بموقع COX في E-cat. يتم تنظيم E-cat بواسطة E-allo بطريقة تعتمد على نوع الرابط المرتبط به. ترتبط الأحماض الدهنية (FAs)، سواءً كانت ركائز أو غير ركائز ، وبعض مثبطات PTGS (COX) (مثل نابروكسين ) بشكل تفضيلي بموقع PTGS (COX) في E-allo. يمكن لحمض الأراكيدونيك الارتباط بكل من E-cat وE-allo، ولكن ألفة حمض الأراكيدونيك لـ E-allo تفوق ألفته لـ Ecat بـ 25 ضعفًا. حمض البالمتيك، وهو محفز فعال لإنزيم huPGHS-2 ، يرتبط فقط بـ E-allo في البلورات المشتركة لحمض البالمتيك/PGHS-2 الفأري. يمكن للأحماض الدهنية غير الركيزة أن تعزز أو تضعف مثبطات PTGS (COX) اعتمادًا على نوع الحمض الدهني وما إذا كان المثبط يرتبط بـ E-cat أو E-allo. تشير الدراسات إلى أن تركيز وتكوين مخزون الأحماض الدهنية الحرة في البيئة التي يعمل فيها إنزيم PGHS-2 في الخلايا، والذي يُشار إليه أيضًا باسم "نغمة الأحماض الدهنية"، يُعد عاملًا رئيسيًا في تنظيم نشاط إنزيم PGHS-2 واستجابته لمثبطات PTGS (COX). [ 22 ]

الأهمية السريرية

يرتبط فلوربيبروفين (اللون الأخضر) ، وهو مثبط غير انتقائي لإنزيم PTGS2 (COX-2) من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، بإنزيم PTGS2 (COX-2). ويُثبَّت فلوربيبروفين عبر تفاعلات كارهة للماء وتفاعلات قطبية ( Tyr -355 و Arg -120). [ 25 ]

لا يُعبَّر عن إنزيم PTGS2 (COX-2) في الظروف الطبيعية في معظم الخلايا، ولكن ترتفع مستوياته أثناء الالتهاب . أما إنزيم PTGS1 (COX-1) فيُعبَّر عنه بشكلٍ دائم في العديد من الأنسجة، وهو الشكل السائد في الغشاء المخاطي للمعدة والكليتين. [ 26 ] يُقلل تثبيط إنزيم PTGS1 (COX-1) من الإنتاج القاعدي للبروستاجلاندين PGE2 و PGI2 الواقيين للخلايا في المعدة ، مما قد يُساهم في قرحة المعدة . وبما أن إنزيم PTGS2 (COX-2) يُعبَّر عنه عادةً فقط في الخلايا التي ترتفع فيها مستويات البروستاجلاندينات (مثلًا، أثناء الالتهاب)، فقد كان يُشتبه في أن الأدوية المرشحة التي تُثبِّط إنزيم PTGS2 (COX-2) بشكلٍ انتقائي ستُظهر آثارًا جانبية أقل [ 24 ]، ولكن تبيَّن أنها تزيد بشكلٍ كبير من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مثل النوبات القلبية والسكتات الدماغية. وقد تُفسِّر آليتان مختلفتان هذه التأثيرات المتناقضة. يحمي الأسبرين بجرعات منخفضة من النوبات القلبية والسكتات الدماغية عن طريق تثبيط إنزيم PTGS1 (COX-1) من تكوين البروستاجلاندين المسمى ثرومبوكسان A2. يعمل هذا البروستاجلاندين على ربط الصفائح الدموية ببعضها البعض ويعزز تخثر الدم؛ لذا فإن تثبيطه يساعد في الوقاية من أمراض القلب. من ناحية أخرى، يُعد إنزيم PTGS2 (COX-2) مصدرًا أكثر أهمية للبروستاجلاندينات، وخاصة البروستاسيكلين الموجود في بطانة الأوعية الدموية. يعمل البروستاسيكلين على إرخاء الصفائح الدموية أو فصلها، ولذلك فإن مثبطات COX-2 الانتقائية (كوكسيبات) تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية نتيجة التخثر. [ 27 ]

تُثبّط مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) إنتاج البروستاجلاندين بواسطة إنزيمي PTGS1 (COX-1) وPTGS2 (COX-2). وتُعدّ مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية لتثبيط إنزيم PTGS2 (COX-2) أقل عرضةً للتسبب في آثار جانبية هضمية مقارنةً بالأدوية التقليدية ، ولكنها قد تُسبب مضاعفات قلبية وعائية ، مثل قصور القلب ، واحتشاء عضلة القلب ، والسكتة الدماغية . وتشير الدراسات التي أُجريت على علم الأدوية وعلم الوراثة البشرية، والقوارض المُعدّلة وراثيًا ، ونماذج حيوانية أخرى، بالإضافة إلى التجارب العشوائية، إلى أن هذا يعود إلى تثبيط البروستاجلاندينات الواقية للقلب والمعتمدة على إنزيم PTGS2 (COX-2) ، وخاصةً البروستاسيكلين . [ 28 ]

يزداد التعبير عن جين PTGS2 (COX-2) في العديد من أنواع السرطان. ويرتبط فرط التعبير عن هذا الجين، إلى جانب زيادة تكوين الأوعية الدموية وزيادة التعبير عن جين SLC2A1 (GLUT-1)، ارتباطًا وثيقًا بسرطان المرارة. [ 29 ] علاوة على ذلك، يتحول ناتج إنزيم PTGS2 (COX-2)، وهو PGH2 ، بواسطة إنزيم بروستاجلاندين E2 سينثاز إلى PGE2 ، الذي بدوره يحفز تطور السرطان. وبالتالي، قد يكون لتثبيط إنزيم PTGS2 (COX-2) فائدة في الوقاية من هذه الأنواع من السرطان وعلاجها. [ 30 ] [ 31 ]

وُجد أن إنزيم COX-2 موجود في الأغشية فوق الشبكية مجهولة السبب لدى الإنسان. [ 32 ] أدى تثبيط إنزيمات الأكسدة الحلقية بواسطة لورنوكسيكام في المرحلة الحادة من الالتهاب إلى تقليل معدل تكوّن الأغشية بنسبة 43% في نموذج ديسباز لاعتلال الشبكية التكاثري ، وبنسبة 31% في نموذج كونكانافالين . لم يقتصر دور لورنوكسيكام على تطبيع التعبير عن إنزيمات الأكسدة الحلقية في كلا نموذجي اعتلال الشبكية التكاثري، بل ساهم أيضًا في تحييد التغيرات التي تطرأ على الشبكية وسماكة المشيمية نتيجة حقن عوامل محفزة للالتهاب. تؤكد هذه الحقائق على أهمية إنزيمات الأكسدة الحلقية والبروستاجلاندينات في تطور اعتلال الشبكية التكاثري. [ 33 ]

ارتبط ارتفاع مستوى التعبير الجيني لـ PTGS2 بمراحل متعددة من التكاثر البشري. يوجد هذا الجين في الصفيحة المشيمية ، وفي ظهارة السلى ، والخلايا المغذية المتعددة النوى، والخلايا الليفية الزغابية، والخلايا المغذية المشيمية ، والخلايا المغذية السلوية ، بالإضافة إلى الصفيحة القاعدية للمشيمة ، وفي خلايا الغشاء الساقط ، والخلايا المغذية خارج الزغابات . خلال عملية التهاب المشيمة والسلى /التهاب الغشاء الساقط، يُعد ارتفاع مستوى التعبير الجيني لـ PTGS2 في السلى والمشيمة الساقط أحد التأثيرات الثلاثة المحدودة للالتهاب في الرحم . يرتبط ازدياد التعبير عن جين PTGS2 في الأغشية الجنينية بوجود الالتهاب، مما يؤدي إلى زيادة التعبير الجيني للبروستاجلاندين في الرحم، وتحديد موقع بروتينات مسار البروستاجلاندين مناعيًا في خلايا الأرومة المغذية المشيمية والغشاء الساقط المجاور، أو المشيمة الساقط. يرتبط إنزيم PTGS2 بالجهاز الالتهابي، وقد لوحظ وجوده في خلايا الدم البيضاء الالتهابية . ولوحظ وجود ارتباط إيجابي بين تعبير PTGS2 في الغشاء الأمنيوسي أثناء المخاض التلقائي، كما تبين ازدياد تعبيره مع تقدم الحمل بعد بدء المخاض، دون أي تغيير ملحوظ في الغشاء الأمنيوسي والمشيمة أثناء المخاض المبكر أو المخاض في موعده. إضافةً إلى ذلك، يحفز الأوكسيتوسين تعبير PTGS2 في خلايا عضلة الرحم . [ 34 ]

أظهرت الدراسات أن حاملي الأليل الطافر PTGS2 5939C بين سكان الهان الصينيين أكثر عرضة للإصابة بسرطان المعدة . بالإضافة إلى ذلك، وُجد ارتباط بين عدوى جرثومة الملوية البوابية ووجود الأليل 5939C. [ 35 ]

أثناء السكتة الدماغية الإقفارية، يُحفز نقص الأكسجين والجلوكوز سلسلة من الاستجابات الالتهابية، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن إنزيم COX-2، لا سيما في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية والخلايا البطانية. [ 36 ] يُساهم هذا الارتفاع في إنتاج البروستاجلاندينات المُحفزة للالتهاب، مثل PGE2، التي تُفاقم تلف الخلايا العصبية عن طريق تعزيز السمية الاستثارية والإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج. [ 37 ] بالإضافة إلى ذلك، يُمكن للبروستاجلاندينات المُشتقة من COX-2 أن تُضعف سلامة الحاجز الدموي الدماغي، مما يسمح للخلايا المناعية الطرفية والوسائط الالتهابية بالتسلل إلى الدماغ، مما يزيد من تفاقم الإصابة الدماغية.

التفاعلات

لقد ثبت أن PTGS2 يتفاعل مع الكافولين 1. [ 38 ]

تاريخ

تم اكتشاف PTGS2 (COX-2) في عام 1991 بواسطة مختبر دانيال سيمونز [ 39 ] في جامعة بريغام يونغ .

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000073756 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000032487 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ هلا تي، نيلسون ك (أغسطس 1992). "الحمض النووي المكمل لإنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (16): 7384-7388 . رمز Bibcode : 1992PNAS...89.7384H . doi : 10.1073 / pnas.89.16.7384 . PMC 49714. PMID 1380156 .  
  6. ↑ أوبانيون، إم كيه (1999). "إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2: البيولوجيا الجزيئية، وعلم الأدوية، وعلم الأعصاب". مراجعات نقدية في علم الأعصاب . 13 (1): 45-82 . doi : 10.1615/critrevneurobiol.v13.i1.30 . PMID 10223523 . 
  7. ↑ مولوجيتا إس، سوزوكي تي، هيرنانديز إن تي، غريسر إم، بوغلين دبليو إي، شنايدر سي (مارس 2010). " تحديد وتكوين الأحماض ثنائية الهيدروكسي أراكيدونيك الناتجة عن أكسدة 5S-HETE بواسطة COX-2 الأصلي والمؤَسْتَل بالأسبرين" . مجلة أبحاث الدهون . 51 (3): 575-585 . doi : 10.1194/jlr.M001719 . PMC 2817587. PMID 19752399 .  
  8. ↑ سرحان، سي إن (2005). "الليبوكسينات والليبوكسينات 15-إيبي المحفزة بالأسبرين هي أول الوسائط الدهنية المضادة للالتهاب والشفاء الذاتي". البروستاجلاندينات، والليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 73 ( 3-4 ): 141-162 . doi : 10.1016/j.plefa.2005.05.002 . PMID 16005201 . 
  9. ↑ وانغ كيو، وهي واي، وشين واي، وتشانغ كيو، وتشن دي، وتسو سي، وآخرون (أبريل 2014). "يُثبّط فيتامين د التعبير عن إنزيم COX-2 والاستجابة الالتهابية عن طريق استهداف العضو 4 من عائلة إنزيمات الثيوإستيراز الفائقة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (17): 11681-11694 . doi : 10.1074/jbc.M113.517581 . PMC 4002078. PMID 24619416 .   
  10. ^ كاسي إي، أداموبولوس سي، باسدرا إي كيه، بابافاسيليو إيه جي (ديسمبر 2013). "دور فيتامين د في تصلب الشرايين" . الدورة الدموية . 128 (23): 2517–2531 . دوى : 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002654 . بميد 24297817 . 
  11. ↑ PDB : 3OLT
  12. ↑ سميث، دبليو إل، غارافيتو، آر إم، ديويت، دي إل (ديسمبر 1996). "إنزيمات سينثاز البروستاجلاندين إندوكسيد H (سيكلوأكسيجيناز)-1 و-2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (52): 33157-33160 . doi : 10.1074/jbc.271.52.33157 . PMID 8969167 . 
  13. ↑ وو جي، وي سي، كولماكز آر جيه، أوساوا واي، تساي إيه إل (أبريل 1999). "دراسة آلية للتثبيط الذاتي لنشاط البيروكسيداز في سينثاز البروستاغلاندين إتش-1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (14): 9231-9237 . doi : 10.1074/jbc.274.14.9231 . PMID 10092596 . 
  14. ↑ كالان أو إتش، سو أو واي، سويني دي سي (فبراير 1996). "العوامل الحركية التي تحدد الألفة والانتقائية لتثبيط الارتباط البطيء لإنزيمات بروستاجلاندين H سينثاز 1 و2 البشرية بواسطة الإندوميثاسين والفلوربيبروفين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (7): 3548-3554 . doi : 10.1074/jbc.271.7.3548 . PMID 8631960 . 
  15. ↑ بورتر، ن. أ. (1986). "آليات الأكسدة الذاتية للدهون المتعددة غير المشبعة". مجلة أبحاث الكيمياء . 19 (9): 262-268 . doi : 10.1021/ar00129a001 .
  16. ↑ ماسون آر بي، كاليانارامان بي، تاينر بي إي، إيلينغ تي إي (يونيو 1980). "وسيط جذري حر مركزي الكربون في أكسدة حمض الأراكيدونيك بواسطة إنزيم بروستاجلاندين سينثيتاز. دراسات حول اصطياد الجذور الحرة وامتصاص الأكسجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 255 (11): 5019-5022 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)70741-8 . PMID 6246094 . 
  17. ↑ هيكر م، أولريش ف، فيشر س، ميس س.أو (نوفمبر 1987). "تحديد مستقلبات جديدة لحمض الأراكيدونيك المتكونة بواسطة إنزيم بروستاجلاندين إتش سينثاز" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 169 (1): 113-123 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13587.x . PMID 3119336 . 
  18. ↑ شياو جي، تساي إيه إل، بالمر جي، بويار دبليو سي، مارشال بي جيه، كولماكز آر جيه (فبراير 1997). "تحليل جذور التيروسيل الناتجة عن الهيدروبروكسيد ونشاط الليبوكسيجيناز في سينثاز البروستاجلاندين H-2 البشري المعالج بالأسبرين". الكيمياء الحيوية . 36 (7): 1836-1845 . doi : 10.1021/bi962476u . PMID 9048568 . 
  19. ↑ كوك، بي واي، ومولنر، إف دبليو، وفريد، جيه (يونيو 1987). "التحويلات الإنزيمية لحمض 10،10-ثنائي فلورو أراكيدونيك باستخدام سينثاز PGH وليب أوكسيجيناز فول الصويا". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 109 (12): 3692-3698 . Bibcode : 1987JAChS.109.3692K . doi : 10.1021/ja00246a028 .
  20. ↑ دين إيه إم، دين إف إم (مايو 1999). "هل تلعب الكربوكاتيونات دورًا في تخليق البروستاجلاندينات بواسطة إنزيم سيكلوأكسيجيناز سينثاز البروستاجلاندين؟ تحول جذري!" . علم البروتين . 8 (5): 1087-1098 . doi : 10.1110/ps.8.5.1087 . PMC 2144324. PMID 10338019 .  
  21. ↑ هامبرغ م، صامويلسون ب (نوفمبر 1967). "حول آلية التخليق الحيوي للبروستاجلاندينات E-1 وF-1-ألفا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 242 (22): 5336-5343 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)99433-0 . PMID 6070851 . 
  22. دونغ إل ، فيكيو إيه جيه، شارما إن بي، جربان بي جيه، مالكوفسكي إم جي، سميث دبليو إل (مايو 2011). " إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 البشري هو ثنائي متجانس تسلسلي يعمل كثنائي غير متجانس بنيويًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (21): 19035-19046 . doi : 10.1074/jbc.M111.231969 . PMC 3099718. PMID 21467029 .  
  23. ↑ بيكو د، لول بي جيه، غارافيتو آر إم (يناير 1994). "البنية البلورية بالأشعة السينية لبروتين الغشاء سينثاز البروستاغلاندين H2-1". نيتشر . 367 ( 6460): 243-249 . Bibcode : 1994Natur.367..243P . doi : 10.1038/367243a0 . PMID 8121489. S2CID 4340064 .  
  24. 1 2 كورومبايل آر جي، كيفر جيه آر، مارنيت إل جيه (ديسمبر 2001). "إنزيمات سيكلوأكسيجيناز: التحفيز والتثبيط". الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 11 (6): 752-760 . doi : 10.1016/S0959-440X(01)00277-9 . PMID 11751058 . 
  25. ↑ PDB : 3PGH
  26. ↑ علي أ، واني أ ب، مالا ب أ، بويا ج، دار ن ج، علي ف، وآخرون . (نوفمبر 2023). " علم الصيدلة الشبكي: دمج الالتحام الجزيئي والديناميكيات لتوضيح مركبات الزعفران التي تستهدف بروتين COX-2 البشري" . مجلة Medicina . 59 (12): 2058. doi : 10.3390/medicina59122058 . PMC 10744988. PMID 38138161 .   
  27. ↑ روان سي إتش، سو إس بي، روان كيه إتش (يناير 2011). "يُهيمن إنزيم COX-2 المُحفَّز على إنزيم COX-1 في التخليق الحيوي للبروستاسيكلين: آليات خطر مثبطات COX-2 على أمراض القلب" . علوم الحياة . 88 ( 1-2 ): 24-30 . doi : 10.1016/j.lfs.2010.10.017 . PMC 3046773. PMID 21035466 .  
  28. ↑ وانغ د، باتيل ف ف، ريتشوتي إي، تشو ر، ليفين م د، غاو إي، وآخرون . (مايو 2009). "يؤثر إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 في خلايا عضلة القلب على نظم القلب ووظيفته" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (18): 7548-7552 . Bibcode : 2009PNAS..106.7548W . doi : 10.1073 / pnas.0805806106 . PMC 2670242. PMID 19376970 .   
  29. ↑ ليغان م (أغسطس 2010). "إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2، والبروتين p53، وناقل الجلوكوز-1 كمؤشرات تنبؤية للخباثة في تطور سرطان المرارة" . المجلة البوسنية للعلوم الطبية الأساسية . 10 (3): 192-196 . doi : 10.17305/bjbms.2010.2684 . PMC 5504494. PMID 20846124 .  
  30. ↑ EntrezGene 5743
  31. ↑ مينتر دي جي، شيلسكي آر إل، دوبوا آر إن (مارس 2010). "إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 وعلاج السرطان: فهم المخاطر يستحق العناء" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 16 (5): 1384-1390 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-0788 . PMC 4307592. PMID 20179228 .  
  32. ↑ كاس إس، سايتو دبليو، أونو إس، إيشيدا إس (مايو 2010). "تعبير إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 في الغشاء فوق الشبكي مجهول السبب لدى الإنسان". شبكية العين . 30 (5): 719-723 . doi : 10.1097/iae.0b013e3181c59698 . PMID 19996819. S2CID 205650971 .  
  33. ↑ تيخونوفيتش إم في، إردياكوف إيه كيه، غافريلوفا إس إيه (أغسطس 2018). "العلاج المضاد للالتهابات غير الستيرويدي يثبط تطور اعتلال الشبكية الزجاجي التكاثري بشكل أكثر فعالية من العلاج الستيرويدي". طب العيون الدولي . 38 (4): 1365-1378 . doi : 10.1007/s10792-017-0594-3 . PMID 28639085. S2CID 4017540 .  
  34. ↑ فيليبس، روبرت جيه وآخرون. "يتأثر التعبير الجيني لمسار البروستاجلاندين في المشيمة البشرية، والأغشية الأمنية، والمشيمية الساقطة بشكل مختلف بالولادة المبكرة والولادة في موعدها، وبالتهاب الرحم." مجلة BMC للحمل والولادة، المجلد 14، 241. 22 يوليو 2014، doi:10.1186/1471-2393-14-241
  35. ↑ لي ي، هي و، ليو ت، تشانغ كيو (ديسمبر 2010). "يرتبط متغير جيني جديد لإنزيم سيكلوأوكسيجيناز-2 لدى سكان الهان الصينيين بزيادة خطر الإصابة بسرطان المعدة". التشخيص والعلاج الجزيئي . 14 (6): 351-355 . doi : 10.1007/bf03256392 . PMID 21275453. S2CID 1229751 .  
  36. ↑ وي جيه، دو كيه، كاي كيو، ما إل، جياو زد، تان جيه، وآخرون . (نوفمبر 2014). "يحفز الرصاص التعبير عن إنزيم COX-2 في الخلايا الدبقية بطريقة تعتمد على NFAT ولا تعتمد على AP-1/NFκB" . علم السموم . 325 : 67-73 . Bibcode : 2014Toxgy.325...67W . doi : 10.1016/j.tox.2014.08.012 . PMC 4238429. PMID 25193092 .   
  37. ↑ ليما الرابع، باستوس إل إف، ليمبوركو-فيلو إم، فيبيش بي إل، دي أوليفيرا إيه سي (2012). " دور البروستاجلاندينات في الأمراض العصبية الالتهابية والتنكسية" . وسطاء الالتهاب . 2012 (1) 946813. doi : 10.1155/2012/946813 . PMC 3385693. PMID 22778499 .  
  38. ↑ ليو جي واي، دينغ دبليو جي، جيلروي دي دبليو، شيو إس كيه، وو كيه كيه (سبتمبر 2001). "التوضع المشترك والتفاعل بين إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 وكافولين-1 في الخلايا الليفية البشرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (37): 34975-34982 . doi : 10.1074/jbc.M105946200 . PMID 11432874 . 
  39. ↑ Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL (أبريل 1991). "يتم تنظيم التعبير عن جين مستجيب للميتوجين يشفر إنزيم بروستاجلاندين سينثاز عن طريق تضفير الحمض النووي الريبوزي الرسول" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 (7): 2692-2696 . Bibcode : 1991PNAS...88.2692X . doi : 10.1073 / pnas.88.7.2692 . PMC 51304. PMID 1849272 .  

للمزيد من القراءة

  • ريتشاردز، جيه. إيه.، بيترل، تي. إيه.، بروغماير، آر. دبليو. (فبراير 2002). "مسارات الإشارات المنظمة لإنزيمات الأروماتاز ​​والسيكلوأكسيجيناز في خلايا الثدي الطبيعية والخبيثة". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 80 (2): 203-212 . doi : 10.1016/S0960-0760(01)00187-X . PMID 11897504. S2CID 12728545 .  
  • وو تي، وو إتش، وانغ جيه، وانغ جيه (مارس 2011). "التعبير والتوطين الخلوي لإنزيمات الأكسدة الحلقية وإنزيمات تخليق البروستاجلاندين إي في الدماغ المصاب بنزيف دماغي" . مجلة التهاب الأعصاب . 8 : 22. doi : 10.1186/1742-2094-8-22 . PMC 3062590. PMID 21385433 .  
  • كوكي إيه تي، خان إن كيه، وورنر بي إم، سيبرت كيه، هارمون جيه إل، داننبرغ إيه جيه، وآخرون  (يناير 2002). "توصيف إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 (COX-2) أثناء تكوّن الأورام في سرطانات الخلايا الظهارية البشرية: دليل على الفائدة السريرية المحتملة لمثبطات COX-2 في سرطانات الخلايا الظهارية". البروستاجلاندينات، الليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 66 (1): 13-18 . doi : 10.1054/plef.2001.0335 . PMID 12051953 . 
  • ساكونن ك، رينتاهاكا جي، سيفولا أ، بوسكينز سي جيه، فان ريس بي بي، ريو إم سي، وآخرون  . (أكتوبر 2003). "Cyclooxygenase-2 وتسرطن المعدة". APMIS . 111 (10): 915-925 . دوى : 10.1034 / j.1600-0463.2003.1111001.x . بميد 14616542 . S2CID 23257867 .  
  • سينيكروب ، ف. أ.، وجيل، س. (2004). "دور إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 في سرطان القولون والمستقيم". مراجعات السرطان والانتشار . 23 ( 1-2 ): 63-75 . doi : 10.1023/A:1025863029529 . PMID 15000150. S2CID 21521040 .  
  • جاين إس، خوري إف آر، شين دي إم (2004). "الوقاية من سرطان الرأس والرقبة: الوضع الراهن والآفاق المستقبلية". المشاكل الحالية في السرطان . 28 (5): 265-286 . doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 . 
  • سابا ن، جاين س، خوري ف (2004). "الوقاية الكيميائية من سرطان الرئة". المشاكل الحالية في السرطان . 28 (5): 287-306 . doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.005 . PMID 15375805 . 
  • كارديلو، آي.، سبوجنيني، إي. بي.، فيردينا، أ.، غالاتي، ر.، سيترو، ج.، بالدي، أ. (أكتوبر 2005). "ورم كوكس والورم المتوسط: نظرة عامة". علم الأنسجة وعلم الأمراض النسيجية . 20 (4): 1267-1274 . doi : 10.14670/HH-20.1267 . PMID 16136507 . 
  • بروغماير، آر دبليو، ودياز كروز، إي إس (مارس 2006). "العلاقة بين الأروماتاز ​​وسيكلوأكسيجيناز في سرطان الثدي: إمكانية اتباع مناهج علاجية جديدة". مينيرفا إندوكرينولوجيكا . 31 (1): 13-26 . PMID 16498361 . 
  • فوجيمورا تي، أوتا تي، أوياما ك، مياشيتا تي، ميوا ك (مارس 2006). "دور إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 في التسرطن في سرطانات الجهاز الهضمي: مراجعة وتقرير عن تجربة شخصية" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 12 (9): 1336-1345 . doi : 10.3748 / wjg.v12.i9.1336 . PMC 4124307. PMID 16552798 .  
  • بينغهام إس، بيسويك بي جيه، بلوم دي إي، غراي إن إم، تشيسيل آي بي (أكتوبر 2006). "دور مسار إنزيم سيكلوأكسيجيناز في الإحساس بالألم". ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 17 (5): 544-554 . doi : 10.1016/j.semcdb.2006.09.001 . PMID 17071117 . 
  • مينغيتي إل، بوتشياري إم (2007). إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2، والبروستاجلاندين إي2، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في أمراض البريون . المجلة الدولية لعلم الأحياء العصبية. المجلد  82. الصفحات 265-275 . doi : 10.1016/S0074-7742(07)82014-9 . ISBN  978-0-12-373989-6PMID 17678966​​