NAA15

إنزيم N-ألفا-أسيتيل ترانسفيراز 15، الوحدة الفرعية المساعدة NatA، والمعروف أيضًا باسم مستضد سرطان المعدة Ga19 (GA19)، والبروتين المنظم لمستقبل NMDA 1 (NARG1)، وTbdn100، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين NAA15 . ^{[ 5 ]} NARG1 هي الوحدة الفرعية المساعدة لمركب NatA (إنزيم N-ألفا-أسيتيل ترانسفيراز A). يرتبط هذا المركب بالريبوسوم ويحفز نقل ^مجموعة أسيتيل إلى مجموعة الأمين الطرفية Nα للبروتينات ^عند خروجها من نفق الخروج.

يقع جين NAA15 البشري على الكروموسوم 4q31.1 ويتكون من 23 إكسونًا . في البداية، تم تحديد نوعين من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، بحجم 4.6 و5.8 كيلوبايت، وكلاهما يحمل نفس إطار القراءة المفتوح الذي يشفر بروتينًا افتراضيًا مكونًا من 866 حمضًا أمينيًا (حوالي 105 كيلو دالتون)، ويمكن الكشف عنه في معظم أنسجة الإنسان البالغ. ^{[ 5 ]} وفقًا لقاعدة بيانات RefSeq/NCBI، يوجد متغير واحد فقط من النسخ الجينية البشرية، على الرغم من توقع وجود شكلين متماثلين آخرين. ^{[ 6 ]} بالإضافة إلى Naa15 كامل الطول، تم وصف متغير Naa15 _{273-865 ، وهو متغير مبتور} من الطرف الأميني (يُسمى tubedown-1) ؛ ومع ذلك، في الفئران، يُعبر عن Naa15 كامل الطول فقط على نطاق واسع، بينما يبدو أن النسخ الأصغر حجمًا لا تُرى إلا في القلب والخصية. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد نسخة مكررة من جين NAA15، وهي NAA16، ويشترك البروتين المُشفّر في 70% من تسلسل الأحماض الأمينية مع hNaa15، ويُعبّر عنه في العديد من سلالات الخلايا البشرية، ولكنه أقل وفرة بشكل عام مقارنةً بـ hNaa15. ^{[ 9 ]} تم التحقق من صحة ثلاثة أشكال متماثلة من Naa16 حتى الآن (NCBI RefSeq ). يقع جين NAA15 في الفئران على الكروموسوم 2D ويحتوي على 20 إكسونًا، بينما يقع جين NAA16 في الفئران على الكروموسوم 14D3 ويتكون من 21 إكسونًا.

من حيث المبدأ، يمكن لـ NatA أن يتجمع من جميع نظائر Naa10 و Naa15 في الإنسان والفأر، مما يخلق نظامًا أكثر تعقيدًا ومرونة لأستلة الطرف Nα مقارنةً بالكائنات حقيقية النوى الدنيا . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

كشفت بنية البلورة بالأشعة السينية لمركب هولو-نات إيه (Naa10/Naa15) من فطر الانشطار (S. pombe) أن Naa15 يتكون من 13 وحدة تكرارية حلزونية محفوظة من نوع تيتراتريكوبيبتيد (TPR)، ويتخذ شكلاً حلقياً يلتف حول الوحدة الفرعية المحفزة لـ NatA، وهي Naa10. ^{[ 12 ]} يحفز هذا التفاعل تغيرات بنيوية في المركز التحفيزي لـ Naa10، مما يسمح بأستلة ركائز NatA التقليدية. ^{[ 12 ]} كما تم تحديد البنية البلورية لـ NatA البشري المرتبط ببروتين HYPK. ^{[ 13 ]}

نظرًا لأنّ أنماط TPR تُسهّل التفاعلات بين البروتينات ، فقد افترض الباحثون أن هذا النطاق قد يُسهّل التفاعل مع شركاء ارتباط NatA الآخرين، مثل الريبوسوم وNaa50/NatE. ^{[ 12 ]} يحتوي Naa15 على إشارة توجيه نووي افتراضية بين الأحماض الأمينية 612-628 (KKNAEKEKQQRNQKKKK)؛ ومع ذلك، كشف تحليل التموضع النووي لـ Naa15 عن نتائج متضاربة. ^{[ 8 ] [ 14 ]}

يشكل Naa15، مع وحدته الفرعية المحفزة Naa10، معقد NatA (ناقلة أسيتيل Nα-A) المحفوظ تطوريًا ^، والذي يقوم بأستلة مجموعة الأمينو ألفا لأول حمض أميني في البروتينات، بدءًا من السلاسل الجانبية الصغيرة مثل السيرين، والجليسين، والألانين، والثريونين، والسيستين، بعد أن يتم فصل الميثيونين البادئ بواسطة أمينوببتيدازات الميثيونين. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

يتفاعل كل من Naa15 و Naa16 مع الريبوسوم في الخميرة (عبر البروتينات الريبوسومية uL23 و uL29) والبشر والفئران، وبالتالي يربط NatA/Naa10 بالريبوسوم ويسهل عملية الأستلة المتزامنة للسلاسل الببتيدية الناشئة أثناء خروجها من نفق الخروج. ^{[ 9 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} علاوة على ذلك، قد يعمل Naa15 كركيزة لعوامل أخرى، بما في ذلك البروتين الشبيه بالبروتين المرافق HYPK (بروتين التفاعل مع هنتنغتين K) وNaa50، الوحدة الفرعية المحفزة لإنزيم أسيتيل ترانسفيراز في NatE ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 26 ] [ 27 ].} في الخميرة S. cerevisiae ، تُظهر الخلايا المُعدلة وراثيًا بحذف جيني NAA15Δ وNAA10Δ نفس النمط الظاهري، وتشير البيانات البيوكيميائية إلى أن Naa15 غير المرتبط غير مستقر ويتحلل ^{[ 12 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} . لذلك، ارتبطت وظيفة Naa15 ارتباطًا وثيقًا بنشاط أسيتيل ترانسفيراز لـ Naa10 كجزء من مُركب NatA.

قد يُنظّم NatA أيضًا طي البروتينات أثناء الترجمة وتوجيهها إلى الشبكة الإندوبلازمية ، ربما من خلال التنافس مع SRP وNAC على مواقع الارتباط الريبوسومية نفسها، أو من خلال تداخل غير معروف حتى الآن مع عوامل أخرى مرتبطة بتكوين البروتينات المرتبطة بالريبوسوم، مثل MetAPs، والبروتينات المرافقة Hsp70 / Hsp40 ، وSRP، وNAC، التي تعمل على البروتينات المُصنّعة حديثًا فور خروجها من نفق الريبوسوم. ^{[ 21 ] [ 24 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} ومع ذلك، فإن الآلية الدقيقة لهذا العمل غير واضحة. إلى جانب ذلك، تم ربط Naa15 بالعديد من العمليات الخلوية، بما في ذلك الحفاظ على شبكية العين السليمة، ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} نفاذية الخلايا البطانية، ^{[ 38 ]} تطور الورم، ^{[ 5 ] [ 39 ]} توليد وتمايز الخلايا العصبية ^{[ 15 ] [ 40 ] [ 41 ]} موت الخلايا المبرمج ^{[ 9 ] [ 42 ]} والتنظيم النسخي؛ ^{[ 8 ]} ومع ذلك، فإنه ليس من المفهوم جيدًا ما إذا كانت هذه وظائف Naa15 مستقلة عن NatA أم تعتمد عليها.

تم الإبلاغ عن طفرتين جديدتين ضارتين في جين NAA15 من خلال تسلسل الإكسوم في ثلاثيات من الآباء والأبناء المصابين بأمراض القلب الخلقية . ^{[ 43 ]} المريض 1 يحمل طفرة إزاحة الإطار (p.  Lys335fs) ويعاني من اضطراب في وضع الأعضاء ( انحراف القلب إلى اليمين، عودة وريدية رئوية شاذة كلية ، وريد أجوف علوي أيسر، وصمام ثلاثي الشرفات ناقص التنسج، بطين أيمن مزدوج المخرج، بطين أيمن ناقص التنسج، تبدل الشرايين الكبيرة من النوع D، تضيق رئوي) واستسقاء الكلية ، وانعدام الطحال ، وسوء دوران الكلى، ونمو عصبي غير طبيعي. أما المريض الثاني فيحمل طفرة غير منطقية (p.S761X) ويعاني من عيوب في المخروط الشرياني ( رباعية فالوت ، شريان تاجي أيسر واحد).