مضاعفة الجينات

يعد تكرار الجينات (أو تكرار الكروموسومات أو تضخيم الجينات ) آلية رئيسية يتم من خلالها توليد مادة وراثية جديدة أثناء التطور الجزيئي . ويمكن تعريفه بأنه أي تكرار لمنطقة من الحمض النووي تحتوي على جين . يمكن أن تنشأ تكرارات الجينات كنتيجة لعدة أنواع من الأخطاء في آلية تكرار الحمض النووي وإصلاحه وكذلك من خلال الاستيلاء العرضي بواسطة عناصر وراثية أنانية. تشمل المصادر الشائعة لتكرار الجينات إعادة التركيب غير الطبيعي ، وحدث النقل الرجعي ، واختلال الصيغة الصبغية ، وتعدد الصبغيات ، وانزلاق التكرار . ^[1]

تنشأ التكرارات من حدث يسمى التقاطع غير المتساوي الذي يحدث أثناء الانقسام الاختزالي بين الكروموسومات المتجانسة غير المتوافقة. وتعتمد فرصة حدوث ذلك على درجة مشاركة العناصر المتكررة بين كروموسومين. وتكون منتجات إعادة التركيب هذه تكرارًا في موقع التبادل وحذفًا متبادلًا. وعادةً ما يتم التوسط في إعادة التركيب غير الطبيعي من خلال تشابه التسلسل عند نقاط توقف التكرار، والتي تشكل تكرارات مباشرة. وتوفر العناصر الجينية المتكررة مثل العناصر القابلة للنقل مصدرًا واحدًا للحمض النووي المتكرر الذي يمكن أن يسهل إعادة التركيب، وغالبًا ما توجد عند نقاط توقف التكرار في النباتات والثدييات. ^[2]

الانزلاق في عملية التضاعف هو خطأ في عملية تضاعف الحمض النووي يمكن أن يؤدي إلى تكرار تسلسلات جينية قصيرة. أثناء عملية التضاعف يبدأ بوليميراز الحمض النووي في نسخ الحمض النووي. في مرحلة ما أثناء عملية التضاعف، ينفصل البوليميراز عن الحمض النووي ويتوقف التضاعف. عندما يعاود البوليميراز الارتباط بخيط الحمض النووي، فإنه يصطف خيط التضاعف في موضع غير صحيح وينسخ نفس القسم أكثر من مرة. غالبًا ما يتم تسهيل الانزلاق في عملية التضاعف أيضًا من خلال التسلسلات المتكررة، لكنه لا يتطلب سوى عدد قليل من قواعد التشابه. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

يمكن أن تعمل العناصر الرجعية ، وخاصة L1 ، أحيانًا على mRNA الخلوي. يتم نسخ النسخ عكسيًا إلى الحمض النووي وإدراجها في مكان عشوائي في الجينوم، مما يؤدي إلى إنشاء الجينات الرجعية. تفتقر التسلسلات الناتجة عادةً إلى الإنترونات وغالبًا ما تحتوي على تسلسلات بولي (أ) مدمجة أيضًا في الجينوم. تُظهر العديد من الجينات الرجعية تغييرات في تنظيم الجينات مقارنة بتسلسلات الجينات الأصلية، مما يؤدي أحيانًا إلى وظائف جديدة. يمكن أن تنتقل الجينات الرجعية بين الكروموسومات المختلفة لتشكيل التطور الكروموسومي. ^[3]

يحدث اختلال الصيغة الصبغية عندما يؤدي عدم الانفصال في كروموسوم واحد إلى عدد غير طبيعي من الكروموسومات. غالبًا ما يكون اختلال الصيغة الصبغية ضارًا ويؤدي بانتظام في الثدييات إلى حالات إجهاض تلقائية. بعض الأفراد المصابين باختلال الصيغة الصبغية قابلين للحياة، على سبيل المثال التثلث الصبغي 21 في البشر، والذي يؤدي إلى متلازمة داون . غالبًا ما يغير اختلال الصيغة الصبغية جرعة الجينات بطرق ضارة بالكائن الحي؛ لذلك، من غير المرجح أن ينتشر بين السكان.

تعد تعدد الصبغيات ، أو مضاعفة الجينوم بالكامل، نتيجة لعدم الانفصال أثناء الانقسام الاختزالي مما يؤدي إلى نسخ إضافية من الجينوم بالكامل. تعد تعدد الصبغيات أمرًا شائعًا في النباتات، ولكنها حدثت أيضًا في الحيوانات، مع جولتين من مضاعفة الجينوم بالكامل ( حدث 2R ) في سلالة الفقاريات مما أدى إلى البشر. ^[4] كما حدث أيضًا في الخميرة نصفية الفطريات منذ حوالي 100 مليون سنة. ^{[5] [6]}

بعد مضاعفة الجينوم بالكامل، توجد فترة قصيرة نسبيًا من عدم استقرار الجينوم، وفقدان واسع النطاق للجين، ومستويات مرتفعة من استبدال النوكليوتيدات وإعادة توصيل الشبكة التنظيمية. ^{[7] [8]} بالإضافة إلى ذلك، تلعب تأثيرات جرعة الجينات دورًا مهمًا. ^[9] وبالتالي، تُفقد معظم النسخ المكررة خلال فترة قصيرة، ومع ذلك، يبقى جزء كبير من النسخ المكررة على قيد الحياة. ^[10] ومن المثير للاهتمام أن الجينات المشاركة في التنظيم يتم الاحتفاظ بها بشكل تفضيلي. ^{[11] [12]} علاوة على ذلك، أدى الاحتفاظ بالجينات التنظيمية، وأبرزها جينات Hox ، إلى الابتكار التكيفي.

وقد لوحظ تطور سريع وتباعد وظيفي على مستوى نسخ الجينات المكررة، وعادة ما يكون ذلك عن طريق الطفرات النقطية في أنماط ربط عوامل النسخ القصيرة. ^{[13] [14]} وعلاوة على ذلك، فإن التطور السريع لأنماط فسفرة البروتين، والتي عادة ما تكون مدمجة داخل مناطق مضطربة جوهريًا سريعة التطور، هو عامل آخر يساهم في بقاء الجينات المكررة والتكيف السريع/التشغيل الجديد. ^[15] وبالتالي، يبدو أن هناك رابطًا بين تنظيم الجينات (على الأقل على مستوى ما بعد الترجمة) وتطور الجينوم. ^[15]

كما أن تعدد الصبغيات يعد مصدراً معروفاً لتكوين الأنواع، حيث إن النسل الذي يحتوي على أعداد مختلفة من الكروموسومات مقارنة بالأنواع الأصلية، غالباً ما يكون غير قادر على التزاوج مع الكائنات غير المتعددة الصبغيات. ويُعتقد أن تكرار الجينوم بالكامل أقل ضرراً من اختلال الصبغيات، حيث يجب أن تكون الجرعة النسبية للجينات الفردية هي نفسها.

تُظهر مقارنات الجينومات أن تكرار الجينات أمر شائع في معظم الأنواع التي تم التحقيق فيها. ويشار إلى ذلك من خلال أعداد النسخ المتغيرة ( تباين عدد النسخ ) في جينوم البشر ^{[16] [17]} أو ذباب الفاكهة. ^[18] ومع ذلك، كان من الصعب قياس المعدل الذي تحدث به مثل هذه التكرارات. أسفرت الدراسات الحديثة عن أول تقدير مباشر لمعدل تكرار الجينات على مستوى الجينوم في C. elegans ، أول كائن حقيقي متعدد الخلايا أصبح مثل هذا التقدير متاحًا له. يبلغ معدل تكرار الجينات في C. elegans حوالي 10 ^-7 تكرارات / جين / جيل، أي أنه في مجموعة من 10 ملايين دودة، سيكون لدى واحدة تكرار جيني لكل جيل. هذا المعدل أكبر بمقدار مرتبتين من المعدل التلقائي للطفرة النقطية لكل موقع نوكليوتيد في هذا النوع. ^[19] أفادت دراسات أقدم (غير مباشرة) بمعدلات تكرار خاصة بمكان محدد في البكتيريا وذبابة الفاكهة والبشر تتراوح من 10 ^-3 إلى 10 ^-7 /جين/جيل. ^{[20] [21] [22]}

إن تكرار الجينات يشكل مصدراً أساسياً للحداثة الجينية التي قد تؤدي إلى الإبداع التطوري. ويؤدي التكرار إلى خلق التكرار الجيني، حيث تكون النسخة الثانية من الجين غالباً خالية من الضغط الانتقائي ـ أي أن الطفرات التي تطرأ عليها لا تسبب أي آثار ضارة على الكائن المضيف. وإذا تعرضت نسخة واحدة من الجين لطفرة تؤثر على وظيفتها الأصلية، فإن النسخة الثانية قد تعمل كـ "قطعة احتياطية" وتستمر في العمل بشكل صحيح. وعلى هذا فإن الجينات المكررة تتراكم عليها الطفرات بشكل أسرع من الجين الوظيفي ذي النسخة الواحدة، على مدى أجيال من الكائنات الحية، ومن الممكن أن تطور إحدى النسختين وظيفة جديدة ومختلفة. ومن الأمثلة على مثل هذه التجدد الوظيفي الطفرة الواضحة لجين هضمي مكرر في عائلة من الأسماك الجليدية إلى جين مضاد للتجمد والتكرار الذي يؤدي إلى جين جديد لسم الثعابين ^[23] وتخليق 1 بيتا هيدروكسي تستوستيرون في الخنازير. ^[24]

يُعتقد أن مضاعفة الجينات تلعب دورًا رئيسيًا في التطور ؛ وقد تبناها أعضاء المجتمع العلمي لأكثر من 100 عام. ^{[25] كان} سوسومو أونو أحد أشهر مطوري هذه النظرية في كتابه الكلاسيكي التطور عن طريق مضاعفة الجينات (1970). ^[26] زعم أونو أن مضاعفة الجينات هي القوة التطورية الأكثر أهمية منذ ظهور السلف المشترك العالمي . ^{[27] يمكن أن تكون أحداث} مضاعفة الجينوم الرئيسية شائعة جدًا. يُعتقد أن جينوم الخميرة بأكمله خضع للتضاعف منذ حوالي 100 مليون عام. ^[28] النباتات هي أكثر الكائنات تكرارًا للجينوم. على سبيل المثال، القمح سداسي الصبغيات (نوع من متعدد الصبغيات )، مما يعني أنه يحتوي على ست نسخ من جينومه.

هناك مصير محتمل آخر للجينات المكررة وهو أن كلتا النسختين تتمتعان بحرية متساوية في تراكم الطفرات التنكسية، طالما أن أي عيوب تكملها النسخة الأخرى. وهذا يؤدي إلى " تقليل الوظائف " المحايدة (عملية التطور المحايدة البنّاءة ) أو نموذج DDC (التضاعف-التنكس-التكميل)، ^{[29] [30]} حيث يتم توزيع وظائف الجين الأصلي بين النسختين. لا يمكن فقد أي من الجينين، حيث يؤدي كلاهما الآن وظائف مهمة غير زائدة عن الحاجة، ولكن في النهاية لا يتمكن أي منهما من تحقيق وظائف جديدة.

يمكن أن يحدث التحلل الوظيفي من خلال عمليات محايدة تتراكم فيها الطفرات دون أي آثار ضارة أو مفيدة. ومع ذلك، في بعض الحالات، يمكن أن يحدث التحلل الوظيفي مع فوائد تكيفية واضحة. إذا كان الجين السلفي متعدد الوظائف ويؤدي وظيفتين، فغالبًا لا يمكن تغيير أي من هاتين الوظيفتين دون التأثير على الوظيفة الأخرى. بهذه الطريقة، يمكن أن يسمح تقسيم الوظائف السلفية إلى جينين منفصلين بالتخصص التكيفي للوظائف الفرعية، وبالتالي توفير فائدة تكيفية. ^[31]

غالبًا ما يؤدي التباين الجيني الناتج إلى اضطرابات عصبية تعتمد على جرعة الجينات مثل متلازمة ريت ومرض بيليزايوس-ميرزباشر . ^[32] من المرجح أن تضيع مثل هذه الطفرات الضارة من السكان ولن يتم الحفاظ عليها أو تطوير وظائف جديدة. ومع ذلك، فإن العديد من التكرارات ليست في الواقع ضارة أو مفيدة، وقد تضيع هذه التسلسلات المحايدة أو قد تنتشر عبر السكان من خلال التقلبات العشوائية عبر الانجراف الجيني .

الجينان اللذان يظهران بعد حدث مضاعفة الجين يسمىان بالجينات المتماثلة وعادة ما يشفران بروتينات ذات وظيفة و/أو بنية مماثلة. وعلى النقيض من ذلك، توجد جينات متماثلة في أنواع مختلفة، وكل منها مشتق أصلاً من نفس التسلسل الأصلي. (انظر تشابه التسلسلات في علم الوراثة ).

من المهم (ولكن غالبًا ما يكون من الصعب) التمييز بين الجينات المتماثلة والمتماثلة في البحث البيولوجي. غالبًا ما يمكن إجراء التجارب على وظيفة الجينات البشرية على أنواع أخرى إذا كان من الممكن العثور على جين متماثل لجين بشري في جينوم ذلك النوع، ولكن فقط إذا كان المتماثل متماثلًا. إذا كانت جينات متماثلة ونتجت عن حدث تكرار للجين، فمن المرجح أن تكون وظائفها مختلفة جدًا. قد تتأثر نسخة واحدة أو أكثر من الجينات المكررة التي تشكل عائلة جينية بإدراج عناصر قابلة للنقل مما يتسبب في اختلاف كبير بينها في تسلسلها وقد تصبح في النهاية مسؤولة عن التطور المتباعد . قد يؤدي هذا أيضًا إلى جعل فرص ومعدل تحويل الجينات بين نظائر الجينات المتماثلة بسبب قلة التشابه أو عدم وجود تشابه في تسلسلاتها.

يمكن التعرف على التكرارات المتماثلة في الجينومات الفردية من خلال مقارنة تسلسلات جميع نماذج الجينات الموضحة مع بعضها البعض. ويمكن إجراء مثل هذه المقارنة على تسلسلات الأحماض الأمينية المترجمة (مثل BLASTp وtBLASTx) لتحديد التكرارات القديمة أو على تسلسلات نيوكليوتيدات الحمض النووي (مثل BLASTn وmegablast) لتحديد التكرارات الأحدث. تتطلب معظم الدراسات لتحديد تكرارات الجينات أفضل النتائج المتبادلة أو أفضل النتائج المتبادلة الضبابية، حيث يجب أن يكون كل نظير هو أفضل تطابق فردي للآخر في مقارنة التسلسل. ^[33]

توجد أغلب حالات تكرار الجينات على هيئة تكرارات نسخ منخفضة (LCRs)، وهي عبارة عن تسلسلات متكررة للغاية مثل العناصر القابلة للنقل. توجد غالبًا في المناطق المحيطة بالمركز ، والمناطق الفرعية التيلوميرية ، والمناطق الخلالية للكروموسوم. العديد من تكرارات نسخ منخفضة (LCRs)، نظرًا لحجمها (>1 كيلو بايت)، والتشابه، والتوجه، تكون عرضة بشكل كبير للتكرار والحذف.

تُستخدم تقنيات مثل المصفوفات الدقيقة للجينوم ، والتي تُسمى أيضًا التهجين الجينومي المقارن للمصفوفات (مصفوفة CGH)، للكشف عن التشوهات الكروموسومية، مثل التضاعفات الدقيقة، بطريقة عالية الإنتاجية من عينات الحمض النووي الجينومي. على وجه الخصوص، يمكن لتقنية المصفوفات الدقيقة للحمض النووي مراقبة مستويات التعبير لآلاف الجينات في وقت واحد عبر العديد من العلاجات أو الظروف التجريبية، مما يسهل بشكل كبير الدراسات التطورية لتنظيم الجينات بعد التضاعف الجيني أو تكوين الأنواع . ^{[34] [35]}

يمكن أيضًا تحديد تكرارات الجينات من خلال استخدام منصات تسلسل الجيل التالي. إن أبسط وسيلة لتحديد التكرارات في بيانات إعادة تسلسل الجينوم هي من خلال استخدام قراءات التسلسل ذات النهاية المزدوجة. يتم الإشارة إلى التكرارات المترادفة من خلال أزواج قراءات التسلسل التي يتم رسمها في اتجاهات غير طبيعية. من خلال الجمع بين زيادة تغطية التسلسل واتجاه رسم الخرائط غير الطبيعي، من الممكن تحديد التكرارات في بيانات تسلسل الجينوم.

النظام الدولي لتسمية الخلايا البشرية (ISCN) هو معيار دولي لتسمية الكروموسومات البشرية ، والذي يتضمن أسماء النطاقات والرموز والمصطلحات المختصرة المستخدمة في وصف الكروموسوم البشري والتشوهات الكروموسومية. تشمل الاختصارات dup لتكرار أجزاء من الكروموسوم. ^[36] على سبيل المثال، dup(17p12) يسبب مرض شاركو-ماري-توث من النوع 1A. ^[37]

لا يشكل تكرار الجينات بالضرورة تغييرًا دائمًا في جينوم النوع. في الواقع، غالبًا ما لا تستمر مثل هذه التغييرات بعد الكائن المضيف الأولي. من منظور علم الوراثة الجزيئي ، يعد تضخيم الجينات أحد الطرق العديدة التي يمكن من خلالها الإفراط في التعبير عن الجين . يمكن أن يحدث التضخيم الجيني بشكل مصطنع، كما هو الحال مع استخدام تقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل لتضخيم خيوط قصيرة من الحمض النووي في المختبر باستخدام الإنزيمات ، أو يمكن أن يحدث بشكل طبيعي، كما هو موضح أعلاه. إذا كان تكرارًا طبيعيًا، فلا يزال من الممكن أن يحدث في خلية جسدية ، بدلاً من خلية جرثومية (وهو أمر ضروري لتغيير تطوري دائم).

تعد مضاعفة الجينات السرطانية سببًا شائعًا للعديد من أنواع السرطان . في مثل هذه الحالات، يحدث التضاعف الجيني في خلية جسدية ويؤثر فقط على جينوم الخلايا السرطانية نفسها، وليس الكائن الحي بأكمله، ناهيك عن أي ذرية لاحقة. كشف التصنيف الشامل الأخير على مستوى المريض وتقدير الأحداث المحركة في مجموعات TCGA أنه يوجد في المتوسط ​​12 حدثًا محركًا لكل ورم، منها 1.5 تضخيم للجينات السرطانية. ^[38]

تضخمات الأورام الشائعة في سرطانات الإنسان

نوع السرطان	تضخيم الجينات المرتبطة	انتشار التضخم في نوع السرطان (نسبة مئوية)
سرطان الثدي	ام واي سي	20% [39]
	ERBB2 ( HER2 )	20% [39]
	CCND1 ( سيكلين D1 )	15-20% [39]
	FGFR1	12% [39]
	FGFR2	12% [39]
سرطان عنق الرحم	ام واي سي	25-50% [39]
	اي ار بي بي 2	20% [39]
سرطان القولون والمستقيم	هيئة الموارد البشرية	30% [39]
	كراس	20% [39]
	م ي ب	15-20% [39]
سرطان المريء	ام واي سي	40% [39]
	سي سي ان دي 1	25% [39]
	إم دي إم 2	13% [39]
سرطان المعدة	CCNE ( سايكلين إي )	15% [39]
	كراس	10% [39]
	ميت	10% [39]
ورم أرومي دبقي	ERBB1 ( مستقبل عامل نمو البشرة )	33-50% [39]
	سي دي كيه 4	15% [39]
سرطان الرأس والرقبة	سي سي ان دي 1	50% [39]
	اي ار بي بي 1	10% [39]
	ام واي سي	7-10% [39]
سرطان الخلايا الكبدية	سي سي ان دي 1	13% [39]
ورم أرومي عصبي	ميكنا	20-25% [39]
سرطان المبيض	ام واي سي	20-30% [39]
	اي ار بي بي 2	15-30% [39]
	AKT2	12% [39]
الساركوما	إم دي إم 2	10-30% [39]
	سي دي كيه 4	10% [39]
سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة	ام واي سي	15-20% [39]

كما أن تكرار الجينوم الكامل شائع أيضًا في السرطانات، حيث تم اكتشافه في 30% إلى 36% من الأورام من أكثر أنواع السرطان شيوعًا. ^{[40] [41]} إن دورها الدقيق في التسبب في السرطان غير واضح، ولكنها تؤدي في بعض الحالات إلى فقدان فصل الكروماتين مما يؤدي إلى تغييرات في تكوين الكروماتين والتي تؤدي بدورها إلى تعديلات وراثية ونسخية مسرطنة. ^[42]

• قائمة ببليوغرافية عن مضاعفة الجينات والجينوم
• نظرة عامة موجزة عن الطفرة وتضاعف الجينات والانتقال