NDUFAF4

عامل تجميع معقد نازعة هيدروجين NADH:يوبيكوينون 4 (NDUFAF4)، المعروف أيضًا باسم البروتين المرتبط بتكاثر الخلايا المنظم بالهرمونات بوزن 20 كيلو دالتون (HRPAP20) أو C6orf66، هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين NDUFAF4 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعدّ NDUFAF4 بروتينًا مُجمّعًا في الميتوكوندريا، ويشارك في تجميع نازعة هيدروجين NADH (يوبيكوينون)، المعروف أيضًا باسم المعقد الأول ، والذي يقع في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا ، وهو أكبر المعقدات الخمسة لسلسلة نقل الإلكترون . ^{[ 7 ] [ 8 ]} وقد رُبطت الطفرات في هذا الجين بنقص المعقد الأول واعتلال الدماغ والعضلات الميتوكوندري الطفولي . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 8 ]} كما رُبط ارتفاع مستوى HRPAP20 بسرطان الثدي . ^{[ 9 ]}

يقع جين NDUFAF4 على الذراع الطويلة للكروموسوم 6 في الموضع 16.1 ، ويتكون من 3 إكسونات . ^{[ 5 ]} ينتج جين NDUFAF4 بروتينًا بوزن 23.7 كيلو دالتون، يتألف من 203 أحماض أمينية . ^{[ 10 ] [ 11 ]} أما HRPAP20 فهو بروتين فسفوري ، يحتوي على مجموعة فوسفات مرتبطة به، وربما تسلسلات متعددة للتعرف على الكيناز . بالإضافة إلى ذلك، يحتوي على تسلسل ارتباط بالكالمودولين (CaM) يسمح له بالتفاعل معه ، وهو بروتين يشارك بدوره في العديد من العمليات الخلوية. ^{[ 9 ]}

يحفز إنزيم NADH:ubiquinone oxidoreductase (المعقد الأول) نقل الإلكترونات من NADH إلى اليوبيكوينون (الإنزيم المساعد Q) في الخطوة الأولى من سلسلة التنفس الميتوكوندري ، مما يؤدي إلى انتقال البروتونات عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا . يشفر الجين NDUFAF4 عامل تجميع للمعقد الأول، وهو عامل مهم لتجميع المعقد الأول ووظيفته بشكل صحيح. ^{[ 5 ]} يتواجد NDUFAF4 في نفس الموقع ، وينتقل مع العديد من وسائط التجميع، ويعتمد على NDUFAF3 من المراحل المبكرة إلى المتأخرة من تجميع المعقد الأول. بالإضافة إلى تفاعلاتهما الوثيقة مع بعضهما البعض، يتفاعل كل من NDUFAF4 وNDUFAF3 مع NDUFS2 و NDUFS3 و NDUFS8 و NDUFA5 في آلية تجميع مبكرة تعتمد على الترجمة . ^{[ 12 ]} كما تبين أن NDUFAF4 يلعب دورًا في تنظيم النمو والاستماتة الخلوية من خلال آلية وسيطة بواسطة الكالمودولين تتضمن إفراز MMP-9 . ^{[ 9 ]}

ارتبطت الطفرات في جين NDUFAF4 (HRPAP20) بنقص معقد الميتوكوندريا الأول، ^{[ 5 ]} واعتلال الدماغ والعضلات الميتوكوندري عند الرضع . ^{[ 8 ]} بالإضافة إلى ذلك، أشارت الأبحاث التي حللت تأثير HRPAP20 على خلايا السرطان البشري إلى أنه يلعب دورًا في انتشار الورم ، وتطوره الخبيث، وسرطان الثدي . ^{[ 9 ]}

أمراض الميتوكوندريا هي اضطرابات ناتجة عن خلل في سلسلة التنفس الميتوكوندري. يمكن أن تُسبب هذه الأمراض طيفًا واسعًا من الأعراض السريرية، بدءًا من أمراض مميتة في فترة حديثي الولادة وصولًا إلى اضطرابات تنكسية عصبية تظهر في مرحلة البلوغ . تشمل الأنماط الظاهرية تضخم الرأس المصحوب بضمور المادة البيضاء التدريجي ، واعتلال الدماغ غير المحدد ، واعتلال عضلة القلب ، واعتلال العضلات ، وأمراض الكبد ، ومتلازمة لي ، واعتلال العصب البصري الوراثي لليبر ، وبعض أشكال مرض باركنسون . ^{[ 6 ] [ 13 ]} وقد رُبطت الطفرات المسببة للأمراض بتغيرات في منطقة حرجة طولها 2.6 ميجابايت (97.17-99.77 ميجابايت) على الكروموسوم 6، وشملت استبدال T→C في  الموضع 194 من الإكسون 2، والذي يُنبئ بوجود متغير Leu65Pro. سريريًا، ارتبطت طفرات NDUFAF4 باعتلال الدماغ والعضلات الميتوكوندري عند الرضع، مع الحماض اللبني ، والرأرأة ، وانخفاض التوتر العضلي ، واعتلال عضلة القلب ، وضمور الدماغ ، والتشنجات التوترية الرمعية المعممة كبعض الأعراض المحتملة. ^{[ 8 ]}

وُجد أن مستوى بروتين HRPAP20 مرتفع بشكل ملحوظ في أورام الثدي لدى المرضى مقارنةً بالأنسجة الطبيعية. وتشير تحليلات إضافية باستخدام خطوط خلايا ورمية تُعبر عن بروتين HRPAP20 بشكل دائم إلى أنه يزيد من قدرة خلايا سرطان الثدي على غزو الأنسجة المجاورة، وانتشارها، وكبح موتها المبرمج. وهذا غالبًا ما يدل على انتشار الورم وتطوره الخبيث. ^{[ 9 ]}

ثبت أن البروتين NDUFAF4 (HRPAP20) يتفاعل بشكل وثيق مع NDUFAF3 ، بالإضافة إلى NDUFS2 و NDUFS3 و NDUFS8 و NDUFA5 في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. ^{[ 12 ]} كما يتفاعل HRPAP20 مع الكالمودولين (CaM) عبر آلية تؤدي إلى زيادة إفراز MMP-9 ، المرتبط بزيادة قدرة خلايا سرطان الثدي على غزو الأنسجة. ^{[ 9 ]} إضافةً إلى تكوين معقدات مشتركة، يرتبط NDUFAF4 بتفاعلات بروتينية مع WDR26 . ^{[ 14 ]}

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .