أوكسي تتراسيكلين

أوكسي تتراسيكلين هو مضاد حيوي واسع الطيف من مجموعة التتراسيكلين ، وهو ثاني مضاد حيوي من هذه المجموعة يتم اكتشافه.

يعمل الأوكسيتتراسيكلين عن طريق تثبيط قدرة البكتيريا على إنتاج البروتينات الأساسية. وبدون هذه البروتينات، لا تستطيع البكتيريا النمو والتكاثر والزيادة في أعدادها. وبالتالي، يوقف الأوكسيتتراسيكلين انتشار العدوى، ويقضي الجهاز المناعي على البكتيريا المتبقية أو تموت في نهاية المطاف.

يُعدّ الأوكسيتتراسيكلين فعالاً ضدّ طيف واسع من البكتيريا. مع ذلك، طوّرت بعض سلالات البكتيريا مقاومة لهذا المضاد الحيوي، مما قلّل من فعاليته في علاج بعض أنواع العدوى.

يستخدم الأوكسيتتراسيكلين لعلاج العدوى التي تسببها الكلاميديا ، مثل داء الببغاء والتراخوما والتهاب الإحليل ، والعدوى التي تسببها كائنات الميكوبلازما ، مثل الالتهاب الرئوي .

يُستخدم الأوكسيتتراسيكلين لعلاج حب الشباب ، نظرًا لفعاليته ضد البكتيريا الموجودة على الجلد والتي تُؤثر على ظهوره ( مثل بكتيريا Cutibacterium acnes ). كما يُستخدم لعلاج نوبات التهاب الشعب الهوائية المزمن ، نظرًا لفعاليته ضد بكتيريا Haemophilus influenzae . وقد يُستخدم الأوكسيتتراسيكلين أيضًا لعلاج أنواع أخرى من العدوى النادرة، مثل تلك التي تُسببها مجموعة من الكائنات الدقيقة تُسمى الريكتسيا (مثل حمى جبال روكي المبقعة ). وللتأكد من أن البكتيريا المُسببة للعدوى حساسة للأوكسيتتراسيكلين، تُؤخذ عادةً عينة من الأنسجة؛ على سبيل المثال، مسحة من المنطقة المُصابة أو عينة من البول أو الدم.

تم تسجيل براءة اختراع الأوكسيتتراسيكلين في عام 1949 وبدأ استخدامه تجارياً في عام 1950. ^{[ 1 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية كبديل للتتراسيكلين . ^{[ 2 ]}

يُستخدم الأوكسيتتراسيكلين، كغيره من التتراسيكلينات ، لعلاج العديد من أنواع العدوى، الشائعة منها والنادرة. ويُفضّل استخدامه على التتراسيكلين لعلاج حب الشباب المتوسط ​​الشدة بفضل امتصاصه الأفضل، وذلك بجرعة تتراوح بين 250 و500  ملغ أربع مرات يوميًا لمدة تتراوح عادةً بين ستة وثمانية أسابيع. مع ذلك، ينبغي البحث عن بدائل أخرى في حال عدم حدوث أي تحسن خلال ثلاثة أشهر. ^{[ 3 ]}

يُستخدم أحيانًا لعلاج العدوى بالبكتيريا اللولبية ، وعدوى الجروح المطثية ، والجمرة الخبيثة لدى المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه البنسلين . يُستخدم الأوكسيتتراسيكلين لعلاج التهابات الجهاز التنفسي والمسالك البولية، والجلد، والأذن، والعين، والسيلان ، على الرغم من انخفاض استخدامه لهذه الأغراض في السنوات الأخيرة بسبب الزيادة الكبيرة في مقاومة البكتيريا لهذه الفئة من الأدوية. يُعد هذا الدواء مفيدًا بشكل خاص عندما يتعذر استخدام البنسلينات و/أو الماكروليدات بسبب الحساسية. كما يُمكن استخدامه لعلاج داء الفيالقة كبديل للماكروليدات أو الكينولونات .

يُعدّ الأوكسيتتراسيكلين ذا قيمة خاصة في علاج التهاب الإحليل غير المحدد، وداء لايم ، وداء البروسيلات ، والكوليرا، والتيفوس ، وداء التولاريميا ، والعدوى التي تسببها الكلاميديا، والمايكوبلازما ، والريكتسيا . ويُفضّل استخدام الدوكسيسيكلين حاليًا على الأوكسيتتراسيكلين في العديد من هذه الحالات نظرًا لخصائصه الدوائية المحسّنة.

الجرعة المعتادة هي من ٢٥٠ إلى ٥٠٠  ملغ كل ست ساعات عن طريق الفم. في حالات العدوى الشديدة، يمكن زيادة هذه الجرعة. في بعض الأحيان، يُعطى الأوكسيتتراسيكلين عن طريق الحقن العضلي أو موضعياً على شكل كريمات أو مراهم عينية أو قطرات للعين.

تشمل الآثار الجانبية الرئيسية اضطرابات الجهاز الهضمي وردود الفعل التحسسية الضوئية الشائعة لمجموعة مضادات التتراسيكلين . قد يُلحق هذا الدواء ضررًا بالأعضاء الغنية بالكالسيوم، كالأسنان والعظام، وإن كان ذلك نادرًا جدًا. كما قد يُسبب أحيانًا تآكل تجاويف الأنف؛ لذا، لا يُنصح باستخدام التتراسيكلين لعلاج النساء الحوامل أو المرضعات والأطفال دون سن الثانية عشرة إلا في حالات محددة يوافق عليها الطبيب المختص لعدم وجود بدائل واضحة. يُعد داء المبيضات (القلاع) شائعًا بعد العلاج بالمضادات الحيوية واسعة الطيف.

عُثر عليه لأول مرة بالقرب من مختبرات فايزر في عينة تربة كشفت عن نوع جديد آنذاك من الأكتينوميسيتات، وهو Streptomyces rimosus، وذلك على يد فينلي وآخرون. ^{[ 4 ]} في عام 1950، تمكن فريق في فايزر بقيادة فرانسيس أ. هوكشتاين، بالتعاون غير الرسمي مع روبرت ب. وودوارد ، عالم الكيمياء العضوية بجامعة هارفارد ، من تحديد التركيب الكيميائي للأوكسيتتراسيكلين، مما مكّن فايزر من إنتاج الدواء بكميات كبيرة تحت الاسم التجاري Terramycin. ^{[ 5 ] [ 6 ]} شكّل هذا الاكتشاف تقدماً كبيراً في أبحاث التتراسيكلين، ومهّد الطريق لاكتشاف مشتق الأوكسيتتراسيكلين، وهو الدوكسيسيكلين ، الذي يُعدّ اليوم من أكثر المضادات الحيوية استخداماً. ^{[ 6 ]}

ينتمي الأوكسيتتراسيكلين إلى فئة متنوعة بنيويًا من المضادات الحيوية العطرية متعددة الكيتيدات ، والمعروفة أيضًا باسم متعددات الكيتيدات العطرية البكتيرية، والتي تنتجها بكتيريا الستربتوميسيس عبر إنزيمات بولي كيتيد سينثاز من النوع الثاني (PKSs). ^{[ 7 ]} وتُعدّ المركبات الأخرى التي تُنتج عبر إنزيمات PKSs من النوع الثاني مركبات نشطة بيولوجيًا مهمة، تتراوح بين عوامل مضادة للسرطان مثل دوكسوروبيسين ومضادات حيوية مثل التتراسيكلين . ويمكن تقسيم عملية التخليق الحيوي للأوكسيتتراسيكلين إلى ثلاثة أجزاء رئيسية: ^{[ 6 ]} أولًا، تكوين هيكل بولي كيتيد أميدي باستخدام الحد الأدنى من إنزيمات بولي كيتيد سينثاز (PKSs)، ثانيًا، تحويل هيكل البولي كيتيد إلى حلقة، وأخيرًا، تكوين أنهيدروتتراسيكلين - وهو وسيط مشترك مع التتراسيكلين - لإنتاج الأوكسيتتراسيكلين.

تبدأ عملية التخليق الحيوي للأوكسيتتراسيكلين باستخدام إنزيمات PKS، وهي: كيتوسينثاز (KS)، وعامل طول السلسلة (CLF)، وبروتين حامل الأسيل (ACP)، وأسيل ترانسفيراز (المشفر بواسطة OxyA و OxyB و OxyC و OxyP في مجموعة جينات الأوكسيتتراسيكلين ) ^{[ 8 ]} ، لتحفيز إطالة وحدة مالوناميل-CoA الأولية بثماني وحدات مالونيل-CoA . تتم عملية إطالة الهيكل الببتيدي عبر سلسلة من تفاعلات إزالة الكربوكسيل الشبيهة بتفاعل كلايسن ، حتى يتشكل الهيكل الحلقي الرباعي الخطي. ^{[ 9 ]} وهكذا، تُشكل إنزيمات PKS البسيطة هيكلًا أساسيًا من البوليكيتيد الأميدي الكامل دون الحاجة إلى أي إنزيمات تعديل إضافية بعد التخليق (الشكل 1).

بعد تكوين الهيكل الحلقي الرباعي الخطي، يجب أن تحدث أربعة تفاعلات حلقية متتالية بطريقة انتقائية موضعية لإنتاج المنتج الطبيعي العطري المعروف باسم بريتتراميد، وهو طليعة مشتركة لكل من أوكسي تتراسيكلين ومضادات التتراسيكلين الأخرى. ^{[ 10 ]} في مجموعة جينات أوكسي تتراسيكلين، تُشفَّر هذه الإنزيمات على النحو التالي: OxyK ( أروماتاز )، و OxyN ( سيكلاز )، و OxyI (سيكلاز). ^{[ 11 ]} يسمح تكوين بريتتراميد بتكوين أحد أهم المركبات الوسيطة في مسار التخليق الحيوي لأوكسي تتراسيكلين، وهو أنهيدرو تتراسيكلين. ^{[ 12 ]} يحتوي أنهيدرو تتراسيكلين على أول حلقة A وظيفية في هذا المسار الحيوي.

بعد تكوين أنهيدروتيتراسيكلين، يقوم إنزيم أحادي أوكسيجيناز ATC ( OxyS ) بأكسدة ذرة الكربون رقم 6 بطريقة انتقائية فراغية بوجود العامل المساعد NADPH والأكسجين الجوي لإنتاج 5α،11α-ديهيدروتتراسيكلين. ^{[ 13 ]} بعد ذلك، تحدث عملية هيدروكسلة عند ذرة الكربون رقم 5 في 5α،11α-ديهيدروتتراسيكلين بواسطة إنزيم الأكسيجيناز المشفر بـ OxyE في مجموعة جينات أوكسيتتراسيكلين. ينتج عن ذلك المركب الوسيط 5α،11α-ديهيدرو-أوكسيتتراسيكلين. مع ذلك، لا تزال الآلية الدقيقة لهذه الخطوة غير واضحة. تحدث الخطوة الأخيرة من هذا التخليق الحيوي من خلال اختزال رابطة مزدوجة في مجموعة الكيتون غير المشبعة α، β في 5α،11α-ديهيدرو-أوكسيتتراسيكلين. في هذه الخطوة الأخيرة، يستخدم إنزيم TchA ( المختزل ) العامل المساعد NADPH كعامل مختزل . عند الاختزال، يُفضَّل شكل الإينول نتيجةً للاقتران ، مما يُنتج مركب أوكسي تتراسيكلين العطري متعدد الكيتيدات. يوضح الشكل 2 عملية التخليق الحيوي كما وُصِفَت أعلاه، بالإضافة إلى آلية تفاعل NADPH كعامل مساعد نهائي في التخليق الحيوي للأوكسي تتراسيكلين.

يستخدم الأوكسيتتراسيكلين للسيطرة على تفشي مرض الحضنة الأمريكي ومرض الحضنة الأوروبي في نحل العسل .

يُستخدم الأوكسيتتراسيكلين لعلاج اضطرابات التنفس لدى الماشية . يُعطى على شكل مسحوق أو عن طريق الحقن العضلي. يُضيف مُربّو الماشية الأمريكيون الأوكسيتتراسيكلين إلى علف الماشية للوقاية من الأمراض والعدوى في الأبقار والدواجن. يُمتص جزء من المضاد الحيوي في الجهاز الهضمي للحيوان، بينما يترسب الجزء المتبقي في الروث. درس باحثون في دائرة البحوث الزراعية تحلل الأوكسيتتراسيكلين في الروث تبعًا لظروف بيئية مختلفة. ووجدوا أن التحلل يتباطأ مع زيادة تشبع الروث، واستنتجوا أن ذلك ناتج عن انخفاض مستويات الأكسجين. ^{[ 14 ]} يُساعد هذا البحث المُربّين على فهم تأثيرات الأوكسيتتراسيكلين في علف الحيوانات على البيئة والبكتيريا ومقاومة المضادات الحيوية.

يُستخدم الأوكسيتتراسيكلين لتمييز الأسماك التي يتم إطلاقها ثم إعادة صيدها لاحقاً. يُعيق الأوكسيتتراسيكلين ترسب العظام، تاركاً علامة مرئية على العظام النامية.

تم تطوير أوكسي تتراسيكلين كمضاد حيوي واسع الطيف للأسماك تحت اسم تيراميسين 200 (TM200). ^{[ 15 ]} ويُستخدم للسيطرة على بعض الأمراض التي تؤثر سلبًا على السلمونيات ، وسمك السلور ، وجراد البحر .