دارونافير

دارونافير ( DRV )، الذي يُباع تحت الاسم التجاري بريزيستا، من بين أسماء أخرى، هو دواء مضاد للفيروسات القهقرية يُستخدم لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز والوقاية منه . ^{[ 1 ]} يُوصى عمومًا باستخدامه مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية. ^{[ 1 ] [ 4 ]} غالبًا ما يُستخدم مع جرعات منخفضة من ريتونافير أو كوبيسيستات لزيادة مستويات دارونافير في الدم. ^{[ 1 ]} يمكن استخدامه للوقاية بعد التعرض لوخز إبرة أو أي تعرض محتمل آخر. ^{[ 1 ]} يُؤخذ عن طريق الفم مرة أو مرتين يوميًا. ^{[ 1 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الإسهال والغثيان وآلام البطن والصداع والطفح الجلدي والقيء . ^{[ 1 ] [ 4 ]} أما الآثار الجانبية الخطيرة فتشمل ردود الفعل التحسسية ومشاكل الكبد والطفح الجلدي مثل انحلال البشرة النخري السمي . ^{[ 1 ]} على الرغم من قلة الدراسات التي تناولت تأثيره على الحمل ، إلا أنه يبدو آمنًا على الجنين. ^{[ 2 ]} وهو ينتمي إلى فئة مثبطات البروتياز ، ويعمل عن طريق تثبيط بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية . ^{[ 1 ]}

حصل دواء دارونافير على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في يونيو 2006. ^{[ 6 ] [ 7 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 8 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 9 ]}

يتوفر هذا الدواء في تركيبة دوائية ثابتة الجرعة دارونافير/كوبيسيستات (بريزكوبيكس، ريزولستا)، ^{[ 10 ] [ 11 ]} وفي تركيبة دوائية ثابتة الجرعة دارونافير/كوبيسيستات/إمتريسيتابين/تينوفوفير ألافيناميد (سيمتوزا). ^{[ 12 ] [ 13 ]}

يُستخدم دارونافير لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV-1) لدى البالغين والأطفال من سن ثلاث سنوات فما فوق عند تناوله بالتزامن مع ريتونافير، بالإضافة إلى أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

دارونافير هو خيار علاجي موصى به من قبل المجلس الاستشاري لأبحاث الإيدز التابع لوزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية (DHHS) للبالغين والمراهقين، بغض النظر عما إذا كانوا قد تلقوا علاجًا لفيروس نقص المناعة البشرية في السابق. ^{[ 14 ] [ 15 ]} في دراسة أجريت على أشخاص لم يتلقوا علاجًا لفيروس نقص المناعة البشرية من قبل، كان دارونافير فعالًا مثل لوبينافير / ريتونافير لمدة 96 أسبوعًا بجرعة واحدة يوميًا. ^{[ 16 ]} تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في أكتوبر 2008، للأشخاص الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا لفيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 17 ]} دارونافير لا يشفي من فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز. ^{[ 4 ]}

يتحمل المرضى دواء دارونافير بشكل عام جيدًا. يُعد الطفح الجلدي أكثر الآثار الجانبية شيوعًا (7% من المرضى). ^{[ 4 ]} تشمل الآثار الجانبية الشائعة الأخرى الإسهال (2.3%)، والصداع (3.8%)، وآلام البطن (2.3%)، والإمساك (2.3%)، والقيء (1.5%). ^{[ 4 ]} قد يُسبب دارونافير أيضًا ردود فعل تحسسية، وقد يُعاني الأشخاص الذين لديهم حساسية من ريتونافير من رد فعل تحسسي تجاه دارونافير. ^{[ 4 ]}

تم الإبلاغ عن ارتفاع نسبة السكر في الدم ، وداء السكري أو تفاقمه، وآلام العضلات ، والحساسية أو الضعف، وزيادة النزيف لدى مرضى الهيموفيليا الذين يتناولون أدوية مثبطات البروتياز مثل دارونافير. ^{[ 4 ]} كما لوحظت تغيرات في توزيع الدهون في الجسم لدى بعض المرضى الذين يتناولون أدوية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية، بما في ذلك فقدان الدهون من الساقين والذراعين والوجه، وزيادة الدهون في البطن والأعضاء الداخلية الأخرى، وتضخم الثدي، وظهور كتل دهنية في مؤخرة العنق. ولا يزال سبب هذه الحالات وآثارها الصحية طويلة الأمد غير معروفين. ^{[ 4 ]}

دارونافير هو مثبط غير ببتيدي للبروتياز (PR) يرتبط بالموقع النشط للبروتياز عبر عدد من الروابط الهيدروجينية. ^{[ 18 ]} يمنع هذا التفاعل نضوج الفيروس عن طريق تثبيط وصول عديدات الببتيد الفيروسية إلى الموقع النشط للبروتياز تنافسيًا. طُوِّر دارونافير لزيادة التفاعلات مع بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) ولزيادة مقاومته لطفرات هذا البروتياز. ^{[ 19 ] [ 20 ]} بثابت تفكك ( Kd ₎ يبلغ 4.5 × 10⁻¹² ^مولار ، يتميز دارونافير بتفاعل أقوى بكثير مع البروتياز، ويتراوح ثابت تفككه بين 1/100 و1/1000 من ثابت تفكك مثبطات البروتياز الأخرى. ^{[ 21 ]} ينشأ هذا التفاعل القوي من زيادة الروابط الهيدروجينية بين دارونافير والهيكل الأساسي للموقع النشط للبروتياز (الشكل 2). تسمح بنية دارونافير بتكوين روابط هيدروجينية أكثر مع الموقع النشط لبروتياز البروتياز مقارنةً بمعظم مثبطات البروتياز التي طورتها واعتمدتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ^{[ 22 ]} علاوة على ذلك، يحافظ الهيكل الأساسي لبروتياز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول على بنيته الفراغية في وجود الطفرات. ^{[ 23 ]} ولأن دارونافير يتفاعل مع هذا الجزء المستقر من البروتياز، فإن تفاعل بروتياز البروتياز مع مثبط البروتياز أقل عرضةً للتأثر بالطفرات. ^{[ 22 ]}

تمت الموافقة على استخدام دارونافير في الولايات المتحدة في يونيو 2006 وفي الاتحاد الأوروبي في فبراير 2007. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 5 ]}

استند تطوير مثبطات الجيل الأول السريرية على تعزيز تفاعلات البروتياز مع الروابط عبر الروابط الهيدروجينية والتفاعلات الكارهة للماء. وكان ساكوينافير أول مثبط لبروتياز فيروس نقص المناعة البشرية يُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، وقد صُمم لاستهداف بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع البري. ^{[ 29 ]} إلا أن هذا المثبط لم يعد فعالاً بسبب الطفرات المُسببة للمقاومة في بنية بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. يتميز جينوم فيروس نقص المناعة البشرية بمرونة عالية، مما مكّنه من اكتساب مقاومة للعديد من مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 30 ]} ومنذ اعتماد ساكوينافير، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على العديد من مثبطات البروتياز، بما في ذلك دارونافير. ^{[ 27 ]}