RTI-113

يُعدّ RTI( -4229 )-113 ( 2β-كاربوفينوكسي-3β-(4-كلوروفينيل)تروبان ) دواءً منبهًا يعمل كمثبط قوي وانتقائي تمامًا لإعادة امتصاص الدوبامين (DRI). وقد اقتُرح كبديل محتمل لعلاج إدمان الكوكايين . "يتمتع RTI-113 بخصائص تجعله دواءً مثاليًا لمدمني الكوكايين، مثل فعاليته المكافئة، وقوته العالية، ومدة تأثيره الأطول مقارنةً بالكوكايين ." ^{[ 1 ]} يؤدي استبدال مجموعة الميثيل إستر في RTI-31 بمجموعة فينيل إستر إلى جعل RTI-113 الناتج مُتخصصًا تمامًا في ناقل الدوبامين (DAT) . يُعدّ RTI-113 نظيرًا مهمًا للكوكايين من نوع فينيل تروبان ، وقد تم اختباره على قرود السنجاب. ^{[ ٢ ]} تم اختبار RTI-113 أيضًا مقابل الكوكايين في دراسات التعاطي الذاتي لتحديد شغل مستقبلات الدوبامين (DAT) باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) على قرود الريسوس الواعية. ^{[ ٣ ]} ترتبط فعالية نظائر الكوكايين في تحفيز التعاطي الذاتي ارتباطًا وثيقًا بمعدل تعاطيها. ^{[ ٤ ]} من غير المرجح أن تعمل نظائر الكوكايين بطيئة المفعول كمعززات إيجابية مقارنةً بالنظائر سريعة المفعول. ^{[ ٤ ] [ ٥ ]}

لكي يُحدث مُحفز الدوبامين المباشر (DRI) مثل الكوكايين شعورًا بالنشوة، تُشير فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) على الرئيسيات إلى أن نسبة إشغال مستقبلات الدوبامين (DAT) يجب أن تتجاوز 60%. ^{[ 6 ]} قد يكون التعزيز المحدود مرغوبًا فيه لأنه يُساعد على التزام المريض بالعلاج. تراوحت نسبة إشغال مستقبلات الدوبامين بين 65 و76% و94-99% لجرعات الكوكايين وRTI-113 التي حافظت على أعلى معدلات الاستجابة، على التوالي. ^{[ 3 ]} في حين أن الكوكايين مُحفز دوبامين مباشر سريع المفعول وسريع الاستقلاب، فإن RTI-113 له مدة تأثير أطول. ^{[ 7 ]}

تتخذ منحنيات التعاطي الذاتي شكل حرف U مقلوب. ويتطلب الأمر جرعات أكبر من الكوكايين في كل جلسة مقارنةً بـ RTI-113، لأن تأثير الكوكايين لا يدوم طويلاً. ومن السهل التوصل إلى استنتاج متسرع مفاده أن خصائص الكوكايين المُثبِّطة للاسترداد والاستجابة الذاتية تُسهم بطريقة ما في تحفيز تعاطي الكوكايين ذاتيًا. ^{[ 8 ]}

على الرغم من أن مثبطات إعادة امتصاص النورإبينفرين معروفة بقدرتها على تثبيط إعادة امتصاص الدوبامين في قشرة الفص الجبهي حيث يكون عدد ناقلات الدوبامين منخفضًا، إلا أن حقيقة عدم إمكانية تناول ديسيبرامين ذاتيًا بشكل موثوق تجعل من غير المرجح أن تساهم مثبطات إعادة امتصاص النورإبينفرين في الطبيعة الإدمانية للكوكايين. ^{[ 9 ]}

إن فهم مستقبلات 5-HT أمر معقد للغاية، ويمكنها إما أن تتوسط أو تثبط إطلاق الدوبامين.

ومع ذلك، من المفهوم بشكل عام أن 5-HT المشبكي يوازن إطلاق الكاتيكولامين.

وبالتالي، يمكن القول بدرجة عالية من اليقين أن ناقل الدوبامين (DAT) مسؤول عن الجزء الأكبر من التأثيرات المعززة للكوكايين والمنشطات ذات الصلة. ^{[ 10 ]}

فيما يتعلق بالأمفيتامين، تعترض ورقة بحثية حديثة على هذا الادعاء، وتؤكد على أن دور النورإبينفرين يُستهان به تماماً. ^{[ 11 ]}

كما نُشرت ورقة بحثية أخرى مؤخراً، تسعى إلى معالجة أهمية النورإبينفرين في علم الأدوية الخاص بالكوكايين. ^{[ 12 ]}

ملاحظة: للكوكايين قيمة Ki قوية جداً لمستقبل 5 - _HT3 .

يعتبر ثريوميثيلفينيديت منشطًا للدوبامين أضعف من تروباريل ، على الرغم من أنه منشط نورأدريناليني أقوى .

Troparil هو التروبان الوحيد في الجدول أعلاه الذي يحتوي على رقم [ ^3H ]NE أصغر من رقم [ ^3H ]DA.