الدوبامين

يمكن تقسيم ناهضات مستقبلات الدوبامين إلى ناهضات مستقبلات الدوبامين غير الانتقائية ، وناهضات مستقبلات الدوبامين من النوع _D1 ، وناهضات مستقبلات الدوبامين من _النوع D2 .

تشمل ناهضات مستقبلات الدوبامين غير الانتقائية الدوبامين ، وديوكسي إيبينفرين (إيبينين)، ودينوكسيلين ، ودوبيكسامين . وهي في الغالب أدوية انتقائية للأطراف ، وغالبًا ما تكون أيضًا ناهضات لمستقبلات الأدرينالين ، وتُستخدم لعلاج بعض أمراض القلب والأوعية الدموية .

تشمل ناهضات مستقبلات الدوبامين D2 الإرغولينات _{التالية :} بروموكريبتين ، كابيرجولين ، ديهيدروإرغوكريبتين ، إرغوليد ، ليسوريد ، ميترغولين ، بيرغوليد ، كويناغوليد ، وتيرغوريد ؛ ونظير المورفين أبومورفين ؛ والعوامل المختلفة بنيويًا: بيريبيديل ، براميبكسول ، روبينيرول ، روتيغوتين ، وتاليبكسول . بعض هذه العوامل لها أيضًا ألفة ضعيفة لمستقبلات الدوبامين D1 _. تُستخدم هذه الأدوية لعلاج مرض باركنسون ، ومتلازمة تململ الساقين ، وفرط برولاكتين الدم ، وأورام البرولاكتين ، وضخامة الأطراف ، وضعف الانتصاب ، ولتثبيط إدرار الحليب . كما تُجرى دراسات عليها في علاج الاكتئاب ، وتُستخدم أحيانًا في علاج اضطرابات انخفاض الدافعية مثل اللامبالاة ، وفقدان الإرادة ، والصمت الحركي .

تشمل ناهضات مستقبلات الدوبامين D1 _{، مثل} 6-Br-APB ، وA-68930 ، وA- 77636 ، و A-86929 ، والأدروغوليد ، والديهيدروكسيدين ، والدينابسولين ، والدوكسانثرين ، والفينولدوبام ، والرازبيبادون ، و SKF-81,297 ، و SKF-82,958 ، و SKF-89,145 ، والتافابادون ، والتريببام . وقد خضعت هذه المركبات للبحث والتطوير لعلاج مرض باركنسون واللامبالاة المرتبطة بالخرف . وتُستخدم ناهضات مستقبلات الدوبامين _D1 الانتقائية الطرفية، مثل الفينولدوبام، لعلاج الأزمات الناتجة عن ارتفاع ضغط الدم .

يجري تطوير معدلات تفاعلية إيجابية لمستقبلات الدوبامين D1 مثل ميفيدالين وجلوفادالين لعلاج مرض _أجسام ليوي ومرض باركنسون .

مضادات مستقبلات الدوبامين بما في ذلك مضادات الذهان النموذجية مثل الكلوربرومازين (ثورازين)، والفلوبينازين ، والهالوبيريدول (هالدول)، واللوكسابين ، والموليندون ، والبيرفينازين ، والبيموزيد ، والثيوريدازين ، والثيوتيكسين ، والتريفلوبيرازين ، ومضادات الذهان غير النموذجية مثل الأميسولبرايد ، والكلوزابين ، والأولانزابين ، والكويتيابين (سيروكويل)، والريسبيريدون (ريسبيردال)، والسلبيريد ، والزيبراسيدون ، ومضادات القيء مثل الدومبيريدون ، والميتوكلوبراميد ، والبركلوربيرازين ، من بين أمور أخرى ، والتي تستخدم في علاج الفصام والاضطراب ثنائي القطب كمضادات للذهان ، والغثيان والقيء .

يمكن تقسيم مضادات مستقبلات الدوبامين إلى مضادات مستقبلات شبيهة _بـ D1 ومضادات مستقبلات شبيهة _بـ D2 . يُعدّ إيكوبيبام مثالاً على مضادات مستقبلات شبيهة _{بـ D1 .}

عند تناول جرعات منخفضة، يمكن لمضادات مستقبلات الدوبامين _D2 وD3 أن تحجب بشكل انتقائي مستقبلات الدوبامين D2 و D3 الذاتية _قبل المشبكية _، وبالتالي تزيد _من مستويات الدوبامين وتعزز النقل العصبي الدوباميني. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} ومن أمثلة مضادات مستقبلات الدوبامين D2 _و D3 _التي استُخدمت بهذه الطريقة: أميسولبرايد ، ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]} سولبيريد ، ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} و ENX-104 . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

تم تحديد مُعدِّلات التفاعل التآزري السلبي لمستقبلات الدوبامين، مثل SB269652 ، ويجري البحث فيها. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين (DRIs) أو مثبطات ناقل الدوبامين (DAT)، مثل ميثيلفينيديت (ريتالين)، وأمينيبتين ، ونوميفينسين ، والكوكايين ، وبوبروبيون ، ومودافينيل ، وأرمودافينيل ، وفينيلبيراسيتام ، وميسوكارب ، وفانوكسيرين ، وغيرها، تُستخدم في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) كمنشطات نفسية ، والنوم القهري كعوامل مُعززة لليقظة ، والسمنة واضطراب نهم الطعام ككابحات للشهية ، والاكتئاب كمضادات للاكتئاب ، والتعب كعوامل مُحفزة . كما تُستخدم أيضًا كمخدرات غير مشروعة في الشوارع وفي الأنشطة الترفيهية نظرًا لتأثيراتها المُسببة للنشوة والمنشطات النفسية.

تُستخدم عوامل إطلاق الدوبامين (DRAs)، مثل فينيثيلامين ، وأمفيتامين ، وليسديكسامفيتامين (فيفانس)، وميثامفيتامين ، وميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA)، وفينميترازين ، وبيمولين ، و4-ميثيل أمينوركس (4-MAR)، وفينترمين ، وبنزيل بيبيرازين ، وغيرها الكثير، في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) والنوم القهري كمنشطات نفسية ، وعلاج السمنة كمثبطات للشهية، وعلاج الاكتئاب والقلق كمضادات للاكتئاب ومضادات للقلق على التوالي ، وعلاج إدمان المخدرات كعوامل مضادة للرغبة الشديدة ، وعلاج الضعف الجنسي كمنشطات جنسية . كما أن العديد من هذه المركبات تُباع في الشوارع أو تُتعاطى لأغراض ترفيهية .

تعمل مُعززات النشاط الدوباميني، مثل دواء سيليجيلين (ديبرينيل) الموصوف طبيًا والمواد الكيميائية البحثية BPAP و PPAP، على تعزيز إطلاق الدوبامين بوساطة جهد الفعل . ^{[ 18 ]} وهذا على عكس عوامل إطلاق الدوبامين مثل الأمفيتامين، التي تُحفز إطلاق الدوبامين بشكل غير مُنضبط بغض النظر عن التحفيز الكهربائي. ^{[ 18 ]} قد تتوسط تأثيرات مُعززات النشاط عن طريق تنشيط مستقبلات TAAR1 داخل الخلايا ، بالإضافة إلى امتصاصها في الخلايا العصبية أحادية الأمين بواسطة ناقلات أحادية الأمين . ^{[ 19 ] [ 20 ]} تُعد مُعززات النشاط الدوباميني ذات أهمية في العلاج المُحتمل لعدد من الاضطرابات الطبية ، مثل الاكتئاب ومرض باركنسون . حتى الآن، تم تحديد فينيل إيثيل أمين ، وتريبتامين ، وتيرامين فقط كمُعززات نشاط داخلية المنشأ. ^{[ 18 ]}

تعمل مثبطات ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT ₂ )، مثل الريزيربين ، والتترابينازين ، والفالبينازين ، والديوتيترابينازين ، كعوامل مستنفدة للدوبامين ، وتُستخدم كمضادات للودي أو خافضات لضغط الدم ، لعلاج خلل الحركة المتأخر ، وفي الماضي كمضادات للذهان . وقد ارتبطت هذه الأدوية بآثار جانبية تشمل الاكتئاب ، واللامبالاة ، والتعب ، وفقدان الحافز ، والميول الانتحارية .

مثبطات أكسيداز أحادي الأمين ( MAOIs)، بما في ذلك عوامل غير انتقائية مثل فينيلزين ، وترانيلسيبرومين ، وإيزوكاربوكسازيد ، وبارجيلين، وعوامل انتقائية لـ MAO _A مثل موكلوبيميد وكلورجيلين ، وعوامل انتقائية لـ MAO _B مثل سيليجيلين وراساجيلين ، بالإضافة إلى قلويدات الحرمل مثل هارمين ، وهارمالين ، وتتراهيدروهارمين ، وهارمالول ، وهارمان ، ونورهارمان ، والتي توجد بدرجات متفاوتة في نباتات مثل نيكوتيانا تاباكوم (التبغ)، وبانيستيريوبسيس كابي (الأياهواسكا، والياجي)، وبيجانوم هارمالا (الحرمل، أو السذاب السوري)، وباسيفلورا إنكارناتا (زهرة الآلام)، وتريبولوس تيريستريس ، وغيرها، والتي تُستخدم في علاج الاكتئاب والقلق كمضادات للاكتئاب ومضادات للقلق ، على التوالي . علاج مرض باركنسون والخرف ، ولأغراض ترفيهية تتمثل في تعزيز تأثيرات بعض الأدوية مثل فينيل إيثيل أمين (PEA) والمواد المخدرة مثل ثنائي ميثيل تريبتامين (DMT) عن طريق تثبيط عملية التمثيل الغذائي الخاصة بها .

تُستخدم مثبطات إنزيم ناقل ميثيل الكاتيكول- O (COMT)، مثل إنتاكابون وأوبيكابون وتولكابون ، في علاج مرض باركنسون . يتميز إنتاكابون وأوبيكابون بانتقائيتهما الطرفية ، بينما يعبر تولكابون حاجز الدم في الدماغ بشكل ملحوظ . ويخضع تولكابون للدراسة حاليًا كعلاج محتمل لبعض الاضطرابات النفسية ، مثل الوسواس القهري والفصام . ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

مثبطات ديكاربوكسيلاز الأحماض الأمينية العطرية L (AAAD) أو مثبطات ديكاربوكسيلاز DOPA بما في ذلك بنسيرازيد ، كاربيدوبا ، وميثيل دوبا ، والتي تستخدم في علاج مرض باركنسون في تعزيز L -DOPA لمنع التحويل المحيطي للدوبامين ، وبالتالي تثبيط الآثار الجانبية غير المرغوب فيها ، وكعوامل مضادة للودي أو خافضة لضغط الدم .

تُستخدم مثبطات إنزيم بيتا هيدروكسيلاز الدوبامين ، مثل ديسلفيرام (أنتابيوز)، في علاج إدمان الكوكايين والأدوية الدوبامينية المشابهة كعامل رادع. يؤدي فرط الدوبامين الناتج عن تثبيط إنزيم بيتا هيدروكسيلاز الدوبامين إلى زيادة الأعراض المزعجة كالقلق وارتفاع ضغط الدم والأرق. لا يُعد ديسلفيرام عاملًا مضادًا للرغبة الشديدة في تعاطي المخدرات ، لأنه لا يُقلل من هذه الرغبة. بل إن العقاب الإيجابي الناتج عن آثاره غير المرغوبة يُثني عن تعاطي المخدرات. ^{[ 24 ]} تشمل مثبطات إنزيم بيتا هيدروكسيلاز الدوبامين الأخرى نيبكاستات، وهو دواء ذو ​​تأثير مركزي، وإيتاميكاستات وزاميكاستات ، وهما دواءان ذوا تأثير انتقائي على الجهاز العصبي المحيطي .

مثبطات هيدروكسيلاز فينيل ألانين مثل 3،4-ثنائي هيدروكسي ستيرين )، وهو حاليًا مجرد مادة كيميائية بحثية بدون مؤشرات علاجية مناسبة، على الأرجح لأن مثل هذه الأدوية قد تسبب فرط فينيل ألانين الدم أو بيلة فينيل كيتون الخطيرة للغاية .

مثبطات هيدروكسيلاز التيروسين مثل الميتيروسين ، والذي يستخدم في علاج ورم القواتم كعامل مضاد للودي أو خافض لضغط الدم .

يُظهر الأمانتادين تأثيرات دوبامينية عبر آليات عمل غير مؤكدة . ^{[ 25 ] [ 26 ]} وهو مُرتبط بنيويًا بأدمانتانات أخرى مثل برومانتان وريمانتادين ، والتي لها أيضًا تأثيرات دوبامينية. ^{[ 27 ]} يُمكن للبرومانتان أن يُحفز إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز (TH)، وبالتالي يزيد من إنتاج الدوبامين، وقد يكون هذا مُرتبطًا بتأثيراته الدوبامينية. ^{[ 28 ] [ 29 ]} يُمكن للأمانتادين أن يُحفز إنزيم TH بشكل مُشابه، ولكن كما هو الحال مع البرومانتان، فإنه من غير الواضح ما إذا كان هذا مُرتبطًا بتأثيراته الدوبامينية أو مسؤولًا عنها. ^{[ 25 ]} يُستخدم الأمانتادين في علاج مرض باركنسون ، وخلل الحركة الناتج عن الليفودوبا ، والتعب في التصلب المتعدد . كما استُخدم أيضًا في علاج اضطرابات الوعي ، واضطرابات انخفاض الدافعية ، وإصابات الدماغ . ويجري دراسة الدواء أيضاً في علاج الاكتئاب واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD).

تُعدّ مركبات 4،4-ثنائي فينيل بيبيريدين، بما في ذلك بوديبين وبروديبين ، فعّالة في علاج مرض باركنسون . ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} لا تزال آلية عملها غير معروفة، ولكنها تعمل كعوامل دوبامينية غير مباشرة. ^{[ 31 ] [ 30 ] [ 32 ]} ولها تأثيرات مميزة عن غيرها من الأدوية المضادة لمرض باركنسون والأدوية الدوبامينية. ^{[ 31 ] [ 30 ] [ 32 ]}

يزيد الأسبرين من تنظيم إنزيم التيروسين هيدروكسيلاز ويزيد من إنتاج الدوبامين. ^{[ 33 ]}

وغيرها مثل الهايبرفورين والأدهيبرفورين (كلاهما موجود في نبتة سانت جون Hypericum perforatum )، و L-ثيانين (الموجود في نبات الشاي Camellia sinensis )، و S- أدينوسيل-L-ميثيونين (SAMe).