مثبط إعادة امتصاص الدوبامين

مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين ( DRI ) هي فئة من الأدوية تعمل كمثبطات لإعادة امتصاص الناقل العصبي أحادي الأمين الدوبامين عن طريق منع عمل ناقل الدوبامين (DAT). ويتحقق تثبيط إعادة الامتصاص عندما يُمنع الدوبامين خارج الخلية، الذي لم يمتصه العصبون بعد المشبكي، من إعادة الدخول إلى العصبون قبل المشبكي . ويؤدي ذلك إلى زيادة تركيز الدوبامين خارج الخلية وزيادة النقل العصبي الدوباميني . ^{[ 1 ]}

تُستخدم مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين (DRIs) في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) والنوم القهري لتأثيراتها المنشطة ، وفي علاج السمنة واضطراب نهم الطعام لتأثيراتها المثبطة للشهية . وتُستخدم أحيانًا كمضادات للاكتئاب في علاج اضطرابات المزاج ، إلا أن استخدامها كمضادات للاكتئاب محدود نظرًا لارتفاع احتمالية إساءة استخدام مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين القوية والقيود القانونية المفروضة على استخدامها. وقد رُبط نقص إعادة امتصاص الدوبامين وارتفاع مستوياته خارج الخلايا بزيادة القابلية للسلوك الإدماني نتيجة لزيادة النقل العصبي الدوباميني . وتُعتبر المسارات الدوبامينية مراكز مكافأة قوية. وتُصنف العديد من مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين ، مثل الكوكايين، ضمن المخدرات التي يُساء استخدامها نظرًا لتأثيراتها المُحفزة الناتجة عن ارتفاع تركيز الدوبامين في المشابك العصبية في الدماغ .

الأدوية التالية لها تأثير DRI وقد تم استخدامها أو يتم استخدامها سريريًا على وجه التحديد لهذه الخاصية: أمينيبتين ، ديكسميثيلفينيديت ، ديفيميتوركس ، فينكامفامين ، ليففيتامين ، ليفوفاسيتوبران ، ميديفوكسامين ، ميزوكارب ، ميثيلفينيديت ، نوميفينسين ، بيبيرادرول ، برولينتان ، وبيروفاليرون .

الأدوية التالية تستخدم أو استخدمت سريريًا ولديها تأثير ضعيف فقط على DRI، والذي قد يكون أو لا يكون ذا صلة سريرية: أدرافينيل ، أرمودافينيل ، بوبروبيون ، مازيندول ، مودافينيل ، نيفازودون ، سيرترالين ، وسيبوترامين .

الأدوية التالية تستخدم أو استخدمت سريريًا ولكن لها خصائص DRI من قبيل الصدفة فقط: بنزاتروبين ، ديفينيل بيرالين ، إيتي بنزاتروبين ، كيتامين ، نيفوبام ، بيثيدين (ميبيريدين)، وتريبيلينامين .

فيما يلي مجموعة مختارة من بعض مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين (DRIs) التي يُساء استخدامها بشكل ملحوظ: الكوكايين ، والكيتامين ، وMDPV ، والنافيرون ، والفينسيكليدين (PCP). تُعد الأمفيتامينات ، بما في ذلك الأمفيتامين ، والميثامفيتامين ، وMDMA ، والكاثينون ، والميثكاثينون ، والميفيدرون ، والميثيلون ، جميعها مثبطات لإعادة امتصاص الدوبامين أيضًا، ولكنها تتميز بأنها تعمل، وربما بقوة أكبر، كعوامل مُحررة للدوبامين (DRAs) (بسبب قانون يركيس-دودسون ، فإن "التحفيز الأقوى" قد لا يعني بالضرورة تحفيزًا وظيفيًا أمثل). توجد اختلافات واضحة في آلية عمل مُحررات/ركائز الدوبامين ومثبطات إعادة امتصاص الدوبامين؛ فالأولى مدفوعة وظيفيًا بالإنتروبيا (أي، تتعلق بكراهية الماء )، بينما الثانية مدفوعة بالإنثالبي (أي، تتعلق بالتغيرات التركيبية ). ^{[ 2 ] [ 3 ]} تعمل مثبطات إعادة الامتصاص، مثل الكوكايين، على تحفيز فرط استقطاب ناقل الدوبامين البشري المستنسخ الموجود بشكل طبيعي على الخلايا العصبية، بينما تعمل عوامل الإطلاق على تحفيز إزالة استقطاب غشاء الخلية العصبية . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

تمت الموافقة على استخدام دواء مودافينيل ومشتقاته (مثل أدرافينيل وأرمودافينيل )، وهو منبه لليقظة، لعلاج الناركوليبسيا واضطراب النوم الناتج عن العمل بنظام المناوبات . ^{[ 6 ]} تعمل هذه الأدوية كمثبطات مباشرة ضعيفة ( بتركيزات ميكرومولية )، ^{[ 7 ]} إلا أن هذا التأثير لا يرتبط بتأثيرات منبهة لليقظة، مما يشير إلى أن هذا التأثير ضعيف للغاية بحيث لا يُعتبر ذا أهمية سريرية. ويُستنتج من ذلك أن هذه الأدوية تُعزز اليقظة عبر آلية أخرى. ^{[ 8 ]}

تم استكشاف مثبطات إعادة امتصاص النيكوتين كعوامل محتملة مضادة للإدمان في سياق استراتيجيات العلاج البديل، على غرار العلاج البديل بالنيكوتين لعلاج إدمان التبغ والعلاج البديل بالميثادون في حالة إدمان المواد الأفيونية. كما تم استكشاف مثبطات إعادة امتصاص النيكوتين كعلاج لإدمان الكوكايين ، وقد أظهرت فعاليتها في تخفيف الرغبة الشديدة في تعاطي المخدرات والحد من تعاطيها الذاتي. ^{[ 9 ]}

أثبتت مثبطات إعادة امتصاص أحادي الأمين ، بما في ذلك مثبطات إعادة امتصاص أحادي الأمين، فعاليتها في السيطرة على الإفراط في تناول الطعام وتنظيم الشهية لدى مرضى السمنة. ورغم أن هذا العلاج الدوائي لا يزال متاحًا، فقد تم سحب أو إيقاف معظم مثبطات الشهية المنشطة التي كانت تُسوَّق لهذا الغرض، وذلك بسبب آثارها الجانبية الضارة مثل ارتفاع ضغط الدم، واعتلال صمامات القلب، والإدمان. ^{[ 10 ]}

يمكن تقسيم مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين (DRIs) إلى نوعين مختلفين بتأثيرات متباينة: (1) مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين التقليدية، مثل الكوكايين ، وWIN-35428 (β-CFT)، والميثيلفينيديت، والتي تُنتج تأثيرات منشطة نفسيًا قوية ، ومُسببة للنشوة ، ومعززة للرغبة؛ و(2) مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين غير التقليدية، مثل الفانوسيرين (GBR-12909)، والمودافينيل ، والبنزتروبين ، والبوبروبيون ، والتي لا تُنتج مثل هذه التأثيرات أو تُنتج تأثيرات مُخففة للغاية. ^{[ 11 ]} علاوة على ذلك، غالبًا ما تُسبب مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين غير التقليدية شعورًا بالاكتئاب عند تناول جرعات عالية. ^{[ 11 ]}

قد تعمل مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين النموذجية في الواقع كعوامل شبيهة بعوامل إطلاق الدوبامين ، والتي يُشار إليها باسم " مضادات عكسية " لناقل الدوبامين ، بدلاً من كونها مثبطات إعادة امتصاص تنافسية بسيطة (وهو ما يُقترح أن تكون عليه مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين غير النموذجية). ^{[ 11 ]} تتشابه مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين النموذجية مع عوامل إطلاق الدوبامين من النوع الركيزة في تأثيراتها على مستويات الدوبامين في الدماغ، وفي تأثيراتها الذاتية والسلوكية. ^{[ 11 ]}

فيما يتعلق بأقصى ارتفاعات الدوبامين في الدماغ، يمكن لمثبطات إعادة امتصاص الدوبامين التقليدية أو "مضادات مستقبلات الدوبامين العكسية" أن تزيد المستويات بنسبة تتراوح بين 500 و1500%، بينما تزيد مضادات إعادة امتصاص الدوبامين من النوع الركيزة المستويات بأكثر من 1000% (تصل إلى 5000% أو أكثر)، أما مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين غير التقليدية أو مثبطات إعادة الامتصاص التنافسية فتزيدها بنسبة 500% أو أقل. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

حتى خمسينيات القرن العشرين، كان يُعتقد أن الدوبامين يساهم فقط في التخليق الحيوي للنورإبينفرين والإبينفرين . ولم يُنظر في إمكانية أن يكون لدوره البيولوجي دورٌ آخر غير تخليق الكاتيكولامينات إلا بعد اكتشاف وجود الدوبامين في الدماغ بمستويات مماثلة للنورإبينفرين . ^{[ 13 ]}

لا تُدرج أدناه إلا مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين الانتقائية (DRIs) لناقل الدوبامين (DAT) دون غيره من نواقل أحادي الأمين (MATs). للاطلاع على قائمة مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين الانتقائية التي تعمل على عدة نواقل أحادية الأمين، يُرجى مراجعة صفحات مثبطات إعادة امتصاص أحادي الأمين الأخرى ، مثل NDRI و SNDRI .

مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين الانتقائية

• ألفا-بيروليدينوأيزوهيكسانوفينون ( α-PiHP ) - قوي للغاية وانتقائي للغاية لناقل الدوبامين ، مع تأثير ضئيل أو معدوم على ناقلات النورإبينفرين والسيروتونين .
• 4-هيدروكسي-1-ميثيل-4-(4-ميثيل فينيل)-3-بيبريديل 4-ميثيل فينيل كيتون
• ألتروبان (O-587)
• حمض الأمفونيلك (WIN 25978)
• أمينيبتين (يتمتع بدرجة معقولة من الانتقائية للدوبامين مقارنة بتثبيط إعادة امتصاص النورإبينفرين)
• BTCP (GK-13)
• 3C-PEP
• DBL-583
• ثنائي فلوروبين (O-620)
• GBR-12783
• GBR-12935
• GBR-13069
• GBR-13098
• GYKI-52895
• إيوميتوبان (β-CIT، RTI-55)
• إيثيلفينيديت (أكثر انتقائية لتثبيط إعادة امتصاص الدوبامين مقابل النورإبينفرين مقارنة بميثيلفينيديت، ولكنه لا يزال له تأثير ملحوظ على كليهما)
• مودافينيل (ضعيف نسبياً ولكنه انتقائي للغاية لناقل الدوبامين ، مع تأثير ضئيل أو معدوم على ناقلات النورإبينفرين أو السيروتونين )
• أرمودافينيل (R-enantiomer من مودافينيل ؛ أكثر فعالية إلى حد ما في تثبيط DAT من مودافينيل الراسيمي، مع تأثير ضئيل بنفس القدر على NET و SERT )
• RTI-229
• فانوكسيرين (GBR-12909)

• مثبط إعادة امتصاص أحادي الأمين
• منبه الدوبامين