مثبط النسخ العكسي

تُشكل مثبطات النسخ العكسي التناظرية للنيوكليوزيد (NARTIs أو NRTIs) أول فئة من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية التي طُوّرت. ولكي تندمج هذه المثبطات في الحمض النووي الفيروسي، يجب تنشيطها داخل الخلية بإضافة ثلاث مجموعات فوسفات إلى جزيء الديوكسي ريبوز الخاص بها، لتكوين ثلاثي فوسفات NRTI. وتُنفّذ هذه الخطوة الفسفرية بواسطة إنزيمات الكيناز الخلوية . ويمكن أن تُسبب مثبطات النسخ العكسي التناظرية للنيوكليوزيد خللاً في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى عدد من الآثار الجانبية، بما في ذلك الحماض اللبني المصحوب بأعراض. ^{​​[ 2 ]}

• يُعرف دواء زيدوفودين أيضاً باسم AZT وZDV وأزيدوثيميدين، ويُباع تحت الاسم التجاري ريتروفير. وكان زيدوفودين أول دواء مضاد للفيروسات القهقرية يُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية.
• كان دواء ديدانوزين ، المعروف أيضاً باسم ddI، والذي يحمل الاسمين التجاريين فيدكس وفيدكس إي سي، ثاني دواء مضاد للفيروسات القهقرية معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. وهو نظير للأدينوزين.
• يُعرف دواء زالسيتابين ، المعروف أيضاً باسم ddC وديديوكسي سيتيدين، بالاسم التجاري هيفيد. وقد أوقفت الشركة المصنعة إنتاج هذا الدواء.
• يُعرف دواء ستافودين ، الذي يُطلق عليه أيضًا اسم d4T، بالأسماء التجارية زيريت وزيريت إكس آر.
• يُعرف دواء لاميفودين ، المعروف أيضاً باسم 3TC، بالاسم التجاري زيفيكس وإبيفير. وهو معتمد لعلاج كل من فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد ب.
• أباكافير ، المعروف أيضًا باسم ABC، وله الاسم التجاري زياجين، وهو نظير للجوانوزين.
• يُعرف دواء إمتريسيتابين ، المعروف أيضاً باسم FTC، بالاسم التجاري إمتريفا (كان يُعرف سابقاً باسم كوفيراسيل). وهو مشابه في تركيبه لدواء لاميفودين، وقد تمت الموافقة عليه لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية، ويخضع حالياً لتجارب سريرية لعلاج التهاب الكبد ب.
• إنتيكافير ، المعروف أيضاً باسم ETV، هو نظير غوانوزين يُستخدم لعلاج التهاب الكبد B تحت الاسم التجاري باراكلود. وهو غير معتمد لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية.
• يُستخدم دواء تروفادا ، المُكوّن من إمتريسيتابين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات، لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية والوقاية منه. وهو مُعتمد للوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية في الولايات المتحدة، وتُصنّعه شركة جيليد.
• أزفودين ، المعروف أيضاً باسم RO-0622. وقد تم بحثه كعلاج محتمل لمرض الإيدز والتهاب الكبد الوبائي سي وفيروس سارس-كوف-2

مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية (NNRTIs) هي الفئة الثالثة من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية التي تم تطويرها. وفي جميع الحالات، تظل براءات الاختراع سارية المفعول حتى ما بعد عام 2007. وقد وُصفت هذه الفئة من الأدوية لأول مرة في معهد ريغا للأبحاث الطبية ( بلجيكا ).

• يُعرف دواء إيفافيرينز بالأسماء التجارية سوستيفا وستوكرين.
• يُعرف نيفيرابين تجارياً باسم فيرامون.
• يُعرف دواء Delavirdine ، الذي نادراً ما يُستخدم حالياً، بالاسم التجاري Rescriptor.
• يُعرف دواء إيترافيرين تجارياً باسم إنتيلينس، وقد تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2008.
• يُعرف دواء ريلبيفيرين تجارياً باسم إيدورانت، وقد تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في مايو 2011.
• يُعرف دواء دورافيرين بالاسم التجاري بيفيلترو، وقد تم تطويره بواسطة شركة ميرك وشركاه. تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس 2018. كما أنه يستخدم في قرص مركب باسم دورافيرين/لاميفودين/تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (ديلستريجو).
• تمت الموافقة على دواء إلسلفافيرين ، الذي يباع تحت اسم إلبيدا، من قبل وزارة الصحة الروسية في عام 2017 ^{[ 5 ]} ويستخدم حاليًا بمفرده أو في تركيبة بجرعة ثابتة مع تينوفوفير ديسوبروكسيل وإمتريسيتابين (إلبيدا كومبي). ^{[ 6 ]}

هذه فئة جديدة من مضادات الفيروسات، ويُعدّ MK-8591 أو إيسلاترافير أول دواء من هذه المجموعة. طُوّر إيسلاترافير بواسطة شركة ميرك. وهو دواء مضاد للفيروسات طويل المفعول يُؤخذ عن طريق الفم، ويجري اختباره كعلاج مضاد للفيروسات القهقرية ضد فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 7 ]}

قام الباحثون بتصميم جزيئات تثبط كلاً من إنزيم النسخ العكسي (RT) وإنزيم الإنتغراز (IN) بشكل مزدوج. وتُعد هذه الأدوية نوعاً من " المثبطات المركبة ".

توجد آليتان رئيسيتان لمقاومة مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTI). الأولى هي انخفاض دمج نظير النيوكليوتيد في الحمض النووي مقارنةً بالنيوكليوتيد الطبيعي. وينتج هذا عن طفرات في نطاق البوليميراز الطرفي N لإنزيم النسخ العكسي، مما يقلل من ألفة الإنزيم أو قدرته على الارتباط بالدواء. ومن الأمثلة البارزة على هذه الآلية طفرة M184V التي تُكسب مقاومةً للاميفودين (3TC) وإمتريسيتابين (FTC). ^{[ 8 ] [ 9 ]} وهناك مجموعة أخرى من الطفرات الموصوفة جيدًا، وهي معقد Q151M الموجود في فيروس نقص المناعة البشرية المقاوم للأدوية المتعددة، والذي يُقلل من كفاءة إنزيم النسخ العكسي في دمج مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد، ولكنه لا يؤثر على دمج النيوكليوتيد الطبيعي. ويشمل هذا المعقد طفرة Q151M بالإضافة إلى الطفرات A62V وV75I وF77L وF116Y. ^{[ 10 ] [ 11 ]} يُظهر الفيروس الحامل للطفرة Q151M وحده مقاومة متوسطة للزيدوفودين (AZT) والديدانوزين (ddI) والزالسيتابين (ddC) والستافودين (d4T)، ومقاومة طفيفة للأباكافير (ABC). ^{[ 12 ] [ 13 ]} أما الفيروس الحامل للطفرة Q151M مع الطفرات الأربع الأخرى فيُصبح شديد المقاومة للأدوية المذكورة أعلاه، بالإضافة إلى مقاومته للاميفودين (3TC) والإمتريسيتابين (FTC). ^{[ 13 ] [ 14 ]}

الآلية الثانية هي استئصال أو إزالة الدواء المدمج بالتحلل المائي، أو ما يُعرف بتحلل البيروفوسفات . هذه العملية عكس تفاعل البوليميراز، حيث يتفاعل البيروفوسفات/PPI المُحرر أثناء دمج النيوكليوتيدات مع الدواء المدمج (أحادي الفوسفات)، مما يؤدي إلى تحرير الدواء ثلاثي الفوسفات. هذا يُحرر سلسلة الحمض النووي، مما يسمح بتمديدها واستمرار عملية التضاعف. ^{[ 15 ]} تُختار طفرات تعزيز الاستئصال، مثل M41L وD67N وK70R وL210W وT215Y/F وK219E/Q، بواسطة نظائر الثيميدين AZT وD4T؛ ولذلك تُسمى طفرات نظائر الثيميدين (TAMs). ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} كما تُكسب طفرات أخرى، بما في ذلك عمليات الإدخال والحذف في خلفية الطفرات المذكورة أعلاه، مقاومةً عبر تعزيز الاستئصال. ^{[ 13 ]}

لا ترتبط مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية (NNRTIs) بالموقع النشط للبوليميراز، بل بجيب أقل حفظًا بالقرب من الموقع النشط في النطاق الفرعي p66. ويؤدي ارتباطها إلى تغيير في بنية النسخ العكسي، مما يشوه موضع الأحماض الأمينية المرتبطة بالحمض النووي، وبالتالي يثبط عملية البلمرة. ^{[ 18 ]} تقلل الطفرات الناتجة عن مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية من ارتباط الدواء بهذا الجيب. وعادةً ما يؤدي العلاج بنظام يتضمن إيفافيرينز (EFV) ونيفيرابين (NVP) إلى طفرات L100I، وY181C/I، وK103N، وV106A/M، وV108I، وY188C/H/L، وG190A/S. ^{[ 19 ]} توجد ثلاث آليات رئيسية لمقاومة مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية. في الآلية الأولى، تعطل طفرات مثبطات النسخ العكسي النيوكليوزيدية (NRTIs) روابط محددة بين المثبط وجيب ارتباط مثبط النسخ العكسي غير النيوكليوزيدي. من الأمثلة على ذلك الطفرتان K103N وK101E اللتان تقعان عند مدخل الجيب، ^{[ 20 ] [ 21 ]} مما يعيق دخول الدواء وارتباطه. أما الآلية الثانية فتتمثل في تعطيل التفاعلات المهمة داخل الجيب. فعلى سبيل المثال، تؤدي الطفرتان Y181C وY188L إلى فقدان حلقات عطرية مهمة تشارك في ارتباط مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية (NNRTI). ^{[ 22 ] [ 23 ]} أما النوع الثالث من الطفرات فيؤدي إلى تغييرات في الشكل العام أو حجم جيب ارتباط مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية. ومن الأمثلة على ذلك الطفرة G190E، التي تُحدث إعاقة فراغية في الجيب، مما يترك مساحة ضئيلة أو معدومة لارتباط مثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوزيدية بإحكام. ^{[ 24 ] [ 25 ]}