مثبط البروتياز (علم الأدوية)

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

مثبطات البروتياز هي أدوية تعمل عن طريق تثبيط الإنزيمات التي تحلل البروتينات . ومن أشهرها الأدوية المضادة للفيروسات المستخدمة على نطاق واسع لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز ، والتهاب الكبد الوبائي سي ، ومرض كوفيد-19 . تمنع هذه المثبطات تكاثر الفيروس عن طريق الارتباط الانتقائي بالبروتيازات الفيروسية (مثل بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية-1 ) ومنع التحلل البروتيني للبروتينات الأولية الضرورية لإنتاج جزيئات فيروسية معدية .

تشمل مثبطات البروتياز التي تم تطويرها وتستخدم حاليًا في الممارسة السريرية ما يلي:

نظراً لخصوصية استهداف هذه الأدوية، يوجد خطر، كما هو الحال مع المضادات الحيوية ، يتمثل في ظهور فيروسات متحورة مقاومة للأدوية. وللحد من هذا الخطر، يشيع استخدام عدة أدوية مختلفة معاً، كل منها يستهدف هدفاً مختلفاً.

إضافةً إلى البروتيازات غير البشرية المذكورة أعلاه، يمكن استخدام مثبطات البروتيازات البشرية لعلاج السرطان. انظر مقالتي مثبط الميتالوبروتياز المصفوفي ( -mastat ) ومثبط البروتيازوم ( -zomib ). [ 1 ]

مثبطات البروتياز المضادة للفيروسات القهقرية

تعمل مثبطات البروتياز المضادة للفيروسات القهقرية عن طريق الارتباط بالموقع التحفيزي لبروتياز فيروس نقص المناعة البشرية، مما يمنع انقسام البروتينات السلفية متعددة البروتينات الفيروسية إلى بروتينات فيروسية وظيفية ضرورية لتكاثر الفيروس. [ 4 ] معظم مثبطات البروتياز المضادة للفيروسات القهقرية هي جزيئات شبيهة بالببتيدات تشبه ركيزة البروتياز الفيروسي. [ 4 ]

كانت مثبطات البروتياز ثاني فئة من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية التي طُوّرت. وقد تمت الموافقة على أول أفراد هذه الفئة، وهي ساكوينافير وريتونافير وإندينافير ، في أواخر عامي 1995 و1996. وفي غضون عامين، انخفضت الوفيات السنوية الناجمة عن الإيدز في الولايات المتحدة من أكثر من 50,000 إلى حوالي 18,000. [ 5 ] قبل ذلك، كان معدل الوفيات السنوي يرتفع بنسبة 20% تقريبًا كل عام.

انخفض عدد الأشخاص الذين يموتون بسبب فيروس نقص المناعة البشرية في الولايات المتحدة بنسبة 60% في العامين التاليين لإدخال أول مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية
انخفض عدد الأشخاص الذين يموتون بسبب فيروس نقص المناعة البشرية في الولايات المتحدة بنسبة 60% في العامين التاليين لإدخال أول مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية
اسمالاسم التجاريشركةبراءة اختراعتاريخ موافقة إدارة الغذاء والدواءملحوظات
ساكوينافيرإنفيراز، فورتوفازهوفمان-لا روشبراءة اختراع أمريكية رقم 5,196,4386 ديسمبر 1995أول مثبط للبروتياز تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).
ريتونافيرنورفيرشركة أبفيبراءة اختراع أمريكية رقم 5,541,2061 مارس 1996كانت شركة AbbVie جزءًا من مختبرات Abbott عندما مُنحت براءة الاختراع. بالإضافة إلى كونه مثبطًا للبروتياز بحد ذاته، يثبط ريتونافير تحلل مثبطات البروتياز الأخرى. هذه الخاصية تجعله مفيدًا للغاية في تركيبات الأدوية. [ 6 ]
إندينافيركريكسيفانشركة ميرك وشركاهبراءة اختراع أمريكية رقم 5,413,99913 مارس 1996—
نيلفينافيرفيرابهوفمان-لا روشبراءة اختراع أمريكية رقم 5,484,92614 مارس 1997—
أمبرينافيرجينيرايزجلاكسو سميث كلاينبراءة اختراع أمريكية رقم 5,585,39715 أبريل 1999كان هذا الدواء المضاد للفيروسات القهقرية السادس عشر الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. وكان أول مثبط للبروتياز يُعتمد لتناوله مرتين يوميًا بدلًا من تناوله كل ثماني ساعات. لكن سهولة تناوله جاءت بتكلفة، إذ تبلغ الجرعة المطلوبة 1200  ملغ، موزعة على ثماني كبسولات جيلاتينية كبيرة جدًا. أوقفت الشركة المصنعة إنتاجه في 31 ديسمبر 2004، بعد أن حلّ محله دواء فوسامبرينافير.
لوبينافيركاليتراشركة أبفيبراءة اختراع أمريكية رقم 5,914,33215 سبتمبر 2000يُسوّق هذا الدواء فقط كتركيبة بجرعة ثابتة مع ريتونافير (انظر لوبينافير/ريتونافير ). كانت شركة AbbVie جزءًا من مختبرات Abbott عندما مُنحت براءة الاختراع.
أتازانافيررياتازبريستول مايرز سكويببراءة اختراع أمريكية رقم 5,849,91120 يونيو 2003كان أتازانافير أول مثبط بروتياز معتمد للاستخدام مرة واحدة يوميًا. ويبدو أنه أقل عرضة للتسبب في ضمور الدهون وارتفاع الكوليسترول كآثار جانبية. كما أنه قد لا يُظهر مقاومة متقاطعة مع مثبطات البروتياز الأخرى.
فوسامبرينافيرليكسيفا، تلزيرجلاكسو سميث كلاين—20 أكتوبر 2003دواء أولي للأمبرينافير. يقوم الجسم البشري باستقلاب فوسامبرينافير لتكوين الأمبرينافير، وهو المادة الفعالة. يزيد هذا الاستقلاب من مدة توافر الأمبرينافير في الجسم، مما يجعل فوسامبرينافير نسخة بطيئة الإطلاق من الأمبرينافير، وبالتالي يقلل عدد الأقراص المطلوبة مقارنةً بالأمبرينافير العادي.
تيبرانافيرأبتيفوسبوهرينغر إنجلهايم—22 يونيو 2005يُعرف أيضاً باسم تيبرانافير ثنائي الصوديوم.
دارونافيربريزيستاشركة جانسن ثيرابيوتكسبراءة اختراع أمريكية رقم 6,248,77523 يونيو 2006اعتبارًا من عام 2016، يُعد دارونافير خيارًا علاجيًا موصى به من قِبل لجنة OARAC للبالغين والمراهقين، سواءً كانوا يتلقون علاجًا سابقًا أم لا. [ 7 ] تُظهر العديد من التجارب السريرية الجارية من المرحلة الثالثة فعالية عالية لمزيج دارونافير/ريتونافير، متفوقًا على مزيج لوبينافير/ريتونافير كعلاج أولي. [ 8 ] يُعد دارونافير أول دواء منذ فترة طويلة لم يشهد ارتفاعًا في سعره. وقد تجاوز سعره سعر دواءين آخرين معتمدين من نوعه، ويُعادل سعره سعر دواء ثالث. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

نشاط مضاد للفيروسات غير مضاد للفيروسات القهقرية

تمت الموافقة في ديسمبر 2021 على دواء باكسلوفيد ، وهو مزيج دوائي يستهدف فيروس سارس-كوف-2، لعلاج مرض كوفيد-19. [ 12 ] وهو مزيج من نيرماترلفير ، وهو مثبط للبروتياز يستهدف بروتياز 3C الشبيه بفيروس سارس-كوف-2 ، وريتونافير، الذي يثبط استقلاب نيرماترلفير، مما يطيل مفعوله. [ 13 ]

تأثيرات جانبية

قد تُسبب مثبطات البروتياز متلازمة ضمور الشحم ، وفرط شحميات الدم ، وداء السكري من النوع الثاني ، وحصى الكلى . [ 14 ] يُعرف هذا الضمور الشحمي شعبياً باسم "بطن كريكس"، نسبةً إلى دواء إندينافير (كريكسيفان). [ 15 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 "استخدام جذور الأسماء في اختيار الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية (INN) للمواد الصيدلانية" (ملف PDF) . منظمة الصحة العالمية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 نوفمبر 2016 .
  2. ↑ برنامج الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية (INN) (فبراير 2023). "البادئات: اللواحق المستخدمة في اختيار الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية - فبراير 2023" . منظمة الصحة العالمية.
  3. ↑ أحمد ب، بتول م، عين كيو، كيم إم إس، تشوي إس (أغسطس 2021). "استكشاف آلية ارتباط مثبط بروتياز SARS-CoV-2، PF-07321332، من خلال محاكاة الديناميكا الجزيئية وطاقة الارتباط الحرة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524. PMID 34502033 .  
  4. 1 2 "مثبطات البروتياز (فيروس نقص المناعة البشرية)" ، LiverTox: معلومات سريرية وبحثية حول إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية ، بيثيسدا (ماريلاند): المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى، 2012، PMID 31644200 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 2024-06-20 
  5. ↑ "مراقبة فيروس نقص المناعة البشرية - الولايات المتحدة، 1981-2008" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 نوفمبر 2013 .
  6. ↑ الدليل الوطني البريطاني للأدوية 69 ( الطبعة 69). دار النشر الصيدلانية. 31 مارس 2015. ص 426. ISBN   9780857111562.
  7. ↑ "إرشادات استخدام الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية لدى البالغين والمراهقين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول" . أُعدّت هذه الإرشادات من قِبل فريق وزارة الصحة والخدمات الإنسانية المعني بإرشادات الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية للبالغين والمراهقين - وهو فريق عمل تابع للمجلس الاستشاري لمكتب أبحاث الإيدز (OARAC). 14 يوليو/تموز 2016. أُرشف من النسخة الأصلية (PDF) في 23 مايو/أيار 2013. تم الاطلاع عليه في 5 نوفمبر/تشرين الثاني 2016 .
  8. ↑ مادروغا جيه في، بيرغر دي، ماكمورتشي إم، وآخرون (يوليو 2007). "فعالية وسلامة دارونافير-ريتونافير مقارنةً بلوبينافير-ريتونافير بعد 48 أسبوعًا لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين سبق لهم تلقي العلاج في دراسة TITAN: تجربة عشوائية مضبوطة من المرحلة الثالثة". لانسيت . 370 ( 9581): 49-58 . doi : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6 . PMID 17617272. S2CID 26084893 .   
  9. ↑ ليز هايلمان، مناصرو المرضى يثنون على تسعير PI Darunavir الجديد، http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  10. ↑ دارونافير - أول جزيء لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية المقاوم للأدوية
  11. ↑ بورمان إس (2006). "الحفاظ على الفعالية ضد فيروس نقص المناعة البشرية المراوغ: نظير دارونافير لفيروس الإيدز المتغير الشكل: قد تكون المقاومة عديمة الجدوى" . أخبار الكيمياء والهندسة . 84 (34): 9. doi : 10.1021/cen-v084n034.p009 .
  12. ↑ «تم توزيع الجرعات الأولى من باكسلوفيد، وهو دواء جديد من شركة فايزر لعلاج كوفيد-19، على الولايات» . NPR . 23 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 ديسمبر 2021 .
  13. ↑ "باكسلفيد: معلومات عن ملصق الدواء" . ديلي ميد، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. ١٨ أكتوبر ٢٠٢٣. تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٤ يونيو ٢٠٢٤ .
  14. ↑ فانتري، إل إي (2003). "داء السكري المرتبط بمثبطات البروتياز: سبب محتمل للمراضة والوفيات" . مجلة متلازمات نقص المناعة المكتسب . 32 (3): 243-244 . doi : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID 12626882 . 
  15. ↑ كابالديني، ل. (1997). "الآثار الجانبية الأيضية لمثبطات البروتياز: الكوليسترول، والدهون الثلاثية، وسكر الدم، و"بطن السلطعون"". أخبار علاج الإيدز (277): 1– 4. PMID 11364559 . 
  • نبذة تاريخية عن تطوير مثبطات البروتياز من قبل شركات هوفمان لا روش، وأبوت، وميرك
  • إرشادات علاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز - وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية