ريوسيجوات

ريوسيجوات ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري أديمباس ، هو دواء من إنتاج شركة باير ، وهو مُحفز لإنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان (sGC). يُستخدم لعلاج نوعين من ارتفاع ضغط الدم الرئوي : ارتفاع ضغط الدم الرئوي التجلطي المزمن (CTEPH) وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH). يُعد ريوسيجوات أول دواء من فئة مُحفزات إنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان. ^{[ 4 ]} يبلغ نصف عمر الدواء 12 ساعة، ويُخفف من ضيق التنفس المصاحب لارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي.

وهو متوفر كدواء عام . ^{[ 5 ]}

قد يسبب دواء ريوسيجوات ضرراً للجنين ، ولذلك فهو ممنوع استخدامه لدى النساء الحوامل. ^{[ 3 ]}

يُمنع استخدام هذه المادة أيضًا في حالات ارتفاع ضغط الدم الرئوي المصاحب لالتهاب الرئة الخلالي مجهول السبب. وقد أُوقفت تجربة سريرية لاختبار ريوسيجوات لهذا الغرض قبل الأوان، نظرًا لزيادة الآثار الجانبية الخطيرة ومعدل الوفيات لدى المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم عن التهاب الرئة الخلالي مجهول السبب، مقارنةً بالدواء الوهمي . ^{[ 6 ]}

شملت الآثار الجانبية الخطيرة في التجارب السريرية النزيف. كما حدث انخفاض ضغط الدم، والصداع، واضطرابات الجهاز الهضمي . ^{[ 3 ]}

تزيد النترات ومثبطات إنزيم فوسفودايستراز (بما في ذلك مثبطات PDE5 ) من تأثير ريوسيجوات الخافض لضغط الدم. لذا، يُمنع الجمع بين هذه الأدوية. تنخفض مستويات ريوسيجوات في الدم بفعل تدخين التبغ والمحفزات القوية لإنزيم CYP3A4 في الكبد ، وترتفع بفعل مثبطات السيتوكروم القوية . ^{[ 3 ]}

في الأفراد الأصحاء، يعمل أكسيد النيتريك (NO) كجزيء إشاري على خلايا العضلات الملساء الوعائية لتحفيز توسع الأوعية . يرتبط NO بإنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان (sGC) ويُحفز تخليق الرسول الثانوي غوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي (cGMP). يُشكل sGC ثنائيات غير متجانسة تتكون من وحدة فرعية ألفا أكبر ووحدة فرعية بيتا أصغر ترتبط بالهيم. يعمل cGMP المُصنّع كرسول ثانوي ويُنشط بروتين كيناز المعتمد على cGMP (بروتين كيناز G) لتنظيم تركيز أيونات الكالسيوم في السيتوبلازم . يُغير هذا من انقباضية الأكتين - ميوسين ، مما يؤدي إلى توسع الأوعية. يُنتج NO بواسطة إنزيم سينثاز أكسيد النيتريك البطاني ( eNOS ). تنخفض مستويات eNOS لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي. ينتج عن ذلك انخفاض عام في مستويات أكسيد النيتريك المُشتق من الخلايا البطانية، وانخفاض في توسع الأوعية الدموية في خلايا العضلات الملساء. كما يُقلل أكسيد النيتريك من نمو خلايا العضلات الملساء الرئوية، ويُعاكس تثبيط الصفائح الدموية، وهما عاملان يلعبان دورًا رئيسيًا في إمراضية ارتفاع ضغط الدم الرئوي. ^{[ 7 ]} على عكس مُنشطات غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان (sGC) غير المعتمدة على أكسيد النيتريك والهيم، مثل سيناكيوات ، فإن مُحفز غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان، ريوسيجوات، يُحفز نشاط هذا الإنزيم بشكل مباشر ومستقل عن أكسيد النيتريك ^{[ 8 ]} ، كما أنه يعمل بالتآزر مع أكسيد النيتريك لإنتاج تأثيرات مضادة للتكتل، ومضادة للتكاثر، وموسعة للأوعية الدموية. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

يحفز ريوسيجوات، بتركيز يتراوح بين 0.1 و100 ميكرومول، نشاط إنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان (sGC) بشكل متناسب مع الجرعة، ليصل إلى 73 ضعفًا. إضافةً إلى ذلك، يعمل بالتآزر مع ثنائي إيثيل أمين/أكسيد النيتريك، مانح أكسيد النيتريك، لزيادة نشاط إنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان في المختبر حتى 112 ضعفًا. ^{[ 11 ]} أظهرت دراسة من المرحلة الأولى أن ريوسيجوات يُمتص بسرعة، ويبلغ تركيزه الأقصى في البلازما بين 0.5 و1.5 ساعة. ^{[ 12 ]} ويبدو أن متوسط ​​عمر النصف للإطراح يتراوح بين 5 و10 ساعات. ^{[ 12 ]} كما تبين أن تركيزات ريوسيجوات في البلازما تتفاوت بشكل كبير بين المرضى، مما يشير إلى أنه من الضروري، للاستخدام السريري، معايرة الدواء خصيصًا لكل مريض.