الديناميكية الدوائية

الديناميكية الدوائية ( PD ) هي دراسة التأثيرات الكيميائية الحيوية والفسيولوجية للأدوية (خاصة الأدوية الصيدلانية ). يمكن أن تشمل التأثيرات تلك التي تظهر داخل الحيوانات (بما في ذلك البشر)، أو الكائنات الحية الدقيقة ، أو مجموعات من الكائنات الحية (على سبيل المثال، العدوى ).

تعد الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية من الفروع الرئيسية لعلم الأدوية ، وهي في حد ذاتها موضوع من موضوعات علم الأحياء المهتم بدراسة تفاعلات المواد الكيميائية الداخلية والخارجية مع الكائنات الحية.

على وجه الخصوص، فإن الديناميكية الدوائية هي دراسة كيفية تأثير الدواء على الكائن الحي، في حين أن الحركية الدوائية هي دراسة كيفية تأثير الكائن الحي على الدواء. كلاهما معًا يؤثران على الجرعة والفائدة والآثار الضارة . يتم اختصار الديناميكية الدوائية أحيانًا باسم PD والحركية الدوائية باسم PK، خاصة في المرجع المشترك (على سبيل المثال، عند الحديث عن نماذج PK/PD ).

تضع الديناميكية الدوائية تأكيدًا خاصًا على علاقات الاستجابة للجرعة ، أي العلاقات بين تركيز الدواء والتأثير. ^[1] أحد الأمثلة السائدة هو تفاعلات الدواء مع المستقبلات كما تم نمذجتها بواسطة

${\displaystyle {\ce {L + R <=> LR}}}$

حيث تمثل L و R و LR تركيزات الربيطة (الدواء) والمستقبل ومجمع الربيطة-المستقبل على التوالي. تمثل هذه المعادلة نموذجًا مبسطًا لديناميكيات التفاعل التي يمكن دراستها رياضيًا من خلال أدوات مثل خرائط الطاقة الحرة .

هناك أربعة أهداف بروتينية رئيسية يمكن للأدوية التفاعل معها:

• الأنزيمات  – (على سبيل المثال النيوستجمين وأسيتيل كولينستريز )
  • المثبطات
  • المحفزات
  • المنشطات
• حاملات الأغشية  – [ إعادة الامتصاص مقابل التدفق ] (على سبيل المثال مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات وامتصاص الكاتيكولامين -1)
  • المعزز (RE)
  • مثبط (RI)
  • المُحرر (RA)
• القنوات الأيونية  - (على سبيل المثال نيموديبين وقنوات Ca2 + ^{المعتمدة} على الجهد )
  • مانع
  • فتاحة
• المستقبل  - (على سبيل المثال، مدرج في الجدول أدناه)
  • يمكن أن تكون المحفزات كاملة أو جزئية أو عكسية .
  • يمكن أن يكون الخصوم تنافسيين، أو غير تنافسيين، أو غير تنافسيين.
  • يمكن أن يكون للمعدِّل التآزري ثلاثة تأثيرات داخل المستقبل. الأول هو قدرته أو عدم قدرته على تنشيط المستقبل (احتمالان). والاحتمالان الآخران هما تقارب وفعالية المحفز. وقد يزدادان أو يقلان أو لا يتأثران (احتمالان).

يمكن تقسيم المستقبلات إلى أربع فئات رئيسية: قنوات الأيونات المرتبطة بالربيطة (LGIC)، والمقترنة بالكيناز التيروزيني (TRK)، والستيرويدات داخل الخلايا، والمقترنة بالبروتين ج (GPCR).

	شركة إل جي آي سي	تي ار كيه	ستيرويد	مستقبلات البروتين ج
موقع	غشاء	غشاء	داخل الخلايا	غشاء
العمل الرئيسي	تدفق الأيونات	الفسفرة	نسخ الجينات	الرسل الثاني
مثال/دواء	النيكوتين/NMBD	الأنسولين/الأنسولين	الستيرويد/الثيروكسين	الأفيونيات/المورفين
	NMDA/كيتامين	عامل النمو/EGF	الستيرويد/الاستروجين	مستقبلات الأدرينالية/إيزوبرينالين

NMBD = أدوية حاصرة للعضلات العصبية؛ NMDA = N-methyl-d-aspartate؛ EGF = عامل نمو البشرة. ^[3]

أغلب الأدوية إما

هناك 7 تأثيرات دوائية رئيسية: ^[4]

• تحفيز الفعل من خلال التأثير المباشر على المستقبلات والتأثيرات اللاحقة
• التأثير المثبط من خلال التأثير المباشر على المستقبلات والتأثيرات اللاحقة (على سبيل المثال: التأثير العكسي )
• تأثير حجب/مضاد (كما هو الحال مع الخصوم الصامتين )، حيث يرتبط الدواء بالمستقبل ولكنه لا ينشطه
• العمل المستقر، يبدو أن الدواء لا يعمل كمنشط أو مثبط (على سبيل المثال: بعض الأدوية تمتلك نشاط مستقبلات يسمح لها بتثبيت تنشيط المستقبلات العامة، مثل البوبرينورفين في الأفراد المعتمدين على المواد الأفيونية أو الأريبيبرازول في الفصام، وكل ذلك يعتمد على الجرعة والمتلقي)
• تبادل/استبدال المواد أو تجميعها لتكوين احتياطي (على سبيل المثال: تخزين الجليكوجين )
• تفاعل كيميائي مفيد مباشر كما هو الحال في إزالة الجذور الحرة
• تفاعل كيميائي ضار مباشر قد يؤدي إلى تلف أو تدمير الخلايا، من خلال إحداث ضرر سام أو مميت ( سمية خلوية أو تهيج )

إن النشاط المطلوب للدواء يرجع أساسًا إلى الاستهداف الناجح لأحد العناصر التالية:

• خلل في الغشاء الخلوي
• التفاعل الكيميائي مع التأثيرات اللاحقة
• التفاعل مع البروتينات الانزيمية
• التفاعل مع البروتينات البنيوية
• التفاعل مع البروتينات الحاملة
• التفاعل مع القنوات الأيونية
• ارتباط الربيطة بالمستقبلات :
  • مستقبلات الهرمونات
  • مستقبلات تعديل الأعصاب
  • مستقبلات الناقل العصبي

كان يُعتقد ذات يوم أن التخدير العام يعمل عن طريق اضطراب الأغشية العصبية، وبالتالي تغيير تدفق الصوديوم ^. تتحد مضادات الحموضة والعوامل المخلبية كيميائيًا في الجسم. يعد ربط الإنزيم بالركيزة طريقة لتغيير إنتاج أو استقلاب المواد الكيميائية الذاتية الرئيسية ، على سبيل المثال ، يثبط الأسبرين بشكل لا رجعة فيه إنزيم بروستاجلاندين سينثيتاز (سيكلوأوكسجيناز) وبالتالي يمنع الاستجابة الالتهابية . يتداخل الكولشيسين ، وهو دواء لمرض النقرس، مع وظيفة البروتين الهيكلي توبيولين ، بينما يثبط الديجيتاليس ، وهو دواء لا يزال يستخدم في قصور القلب، نشاط جزيء الناقل، مضخة الصوديوم والبوتاسيوم وأدينوزين ثلاثي الفوسفات . تعمل أوسع فئة من الأدوية كربيطة ترتبط بالمستقبلات التي تحدد التأثيرات الخلوية. عند ربط الدواء، يمكن للمستقبلات إثارة عملها الطبيعي (المحفز) أو العمل المحظور (المناهض) أو حتى العمل المعاكس للطبيعي (المحفز العكسي).

من حيث المبدأ، يهدف عالم الأدوية إلى تحديد تركيز مستهدف للدواء في البلازما لتحقيق مستوى الاستجابة المطلوب. في الواقع، هناك العديد من العوامل التي تؤثر على هذا الهدف. تحدد العوامل الحركية الدوائية التركيزات القصوى، ولا يمكن الحفاظ على التركيزات بثبات مطلق بسبب التحلل الأيضي والتصفية الإخراجية. قد توجد عوامل وراثية من شأنها أن تغير عملية التمثيل الغذائي أو عمل الدواء نفسه، وقد تؤثر الحالة المباشرة للمريض أيضًا على الجرعة المشار إليها.

تشمل التأثيرات غير المرغوب فيها للدواء ما يلي:

• زيادة احتمالية حدوث طفرة في الخلايا ( نشاط مسرطن )
• عدد كبير من الأفعال المتنوعة المتزامنة والتي قد تكون ضارة
• التفاعل (الإضافي، المضاعف، أو الأيضي)
• الضرر الفسيولوجي الناجم، أو الحالات المزمنة غير الطبيعية

النافذة العلاجية هي مقدار الدواء بين الكمية التي تعطي تأثيرًا ( الجرعة الفعالة ) والكمية التي تعطي تأثيرات ضارة أكثر من التأثيرات المرغوبة. على سبيل المثال، يجب إعطاء الدواء الذي يحتوي على نافذة صيدلانية صغيرة بعناية وتحكم، على سبيل المثال عن طريق قياس تركيز الدواء في الدم بشكل متكرر، لأنه يفقد تأثيره بسهولة أو يسبب تأثيرات ضارة.

مدة عمل الدواء هي المدة التي يظل فيها هذا الدواء فعالاً. ^[5] مدة العمل هي دالة لعدة معايير بما في ذلك عمر النصف للبلازما ، والوقت اللازم للتوازن بين البلازما والمقصورات المستهدفة، ومعدل ابتعاد الدواء عن هدفه البيولوجي . ^[6]

في أماكن تعاطي المخدرات المؤثرة على العقل، يشير مصطلح المدة إلى طول الفترة الزمنية التي تظهر خلالها التأثيرات الذاتية للمادة المؤثرة على العقل . ويمكن تقسيم المدة إلى 6 أجزاء: (1) المدة الإجمالية (2) البداية (3) الظهور (4) الذروة (5) الاختفاء (6) الآثار اللاحقة. واعتمادًا على المادة المستهلكة، يحدث كل من هذه الآثار بشكل منفصل ومستمر.

يمكن تعريف المدة الإجمالية للمادة على أنها مقدار الوقت الذي يستغرقه تأثير المادة حتى يتلاشى تمامًا ويؤدي إلى الرصانة ، بدءًا من لحظة تناول المادة لأول مرة .

يمكن تعريف مرحلة البداية بأنها الفترة التي يمكن خلالها اكتشاف التغيرات الأولى في الإدراك (أي "التنبيهات الأولى").

يمكن تعريف مرحلة "الظهور" بأنها الفترة بين أول تغير ملحوظ في الإدراك ونقطة أعلى شدة ذاتية. وتُعرف هذه المرحلة بالعامية باسم "الظهور".

يمكن تعريف مرحلة الذروة بأنها فترة زمنية تكون فيها شدة تأثيرات المادة في ذروتها.

يمكن تعريف مرحلة الإزاحة بأنها مقدار الوقت بين انتهاء الذروة والتحول إلى حالة الرصانة. ويشار إلى هذه المرحلة بشكل عام باسم "النزول".

يمكن تعريف الآثار اللاحقة بأنها أي آثار متبقية قد تبقى بعد أن تصل التجربة إلى نهايتها. تعتمد الآثار اللاحقة على المادة والاستخدام. يُعرف هذا بشكل عام باسم "صداع الكحول" للآثار السلبية اللاحقة للمواد، مثل الكحول والكوكايين والميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين أو "توهج لاحق" لوصف تأثير إيجابي وممتع عادةً، يوجد عادةً في مواد مثل القنب و LSD بجرعات منخفضة إلى عالية والكيتامين .

يخضع ارتباط الربيطة (الدواء) بالمستقبلات لقانون الفعل الكتلي الذي يربط بين الحالة واسعة النطاق ومعدل العمليات الجزيئية العديدة. ويمكن استخدام معدلات التكوين وعدم التكوين لتحديد تركيز التوازن للمستقبلات المرتبطة. ويتم تحديد ثابت تفكك التوازن من خلال:

${\displaystyle {\ce {L + R <=> LR}}}$                      ${\displaystyle K_{d}={\frac {[L][R]}{[LR]}}}$

حيث L = ربيطة، R = مستقبل، تشير الأقواس المربعة [] إلى التركيز. نسبة المستقبلات المرتبطة هي

${\displaystyle {p}_{LR}={\frac {[LR]}{[R]+[LR]}}={\frac {1}{1+{\frac {K_{d}}{[L]}}}}}$

أين هو جزء المستقبل المرتبط بالربيط؟ ${\displaystyle {p}_{LR}}$

هذا التعبير هو إحدى الطرق للنظر في تأثير الدواء، حيث ترتبط الاستجابة بجزء المستقبلات المرتبطة (انظر: معادلة هيل ). يُعرف جزء المستقبلات المرتبطة باسم الإشغال. عادة ما تكون العلاقة بين الإشغال والاستجابة الدوائية غير خطية. وهذا يفسر ما يسمى بظاهرة احتياطي المستقبلات أي أن التركيز الذي ينتج 50٪ من الإشغال يكون عادةً أعلى من التركيز الذي ينتج 50٪ من الاستجابة القصوى. وبشكل أكثر دقة، يشير احتياطي المستقبلات إلى ظاهرة حيث يؤدي تحفيز جزء فقط من مجموعة المستقبلات بأكملها إلى إثارة التأثير الأقصى الذي يمكن تحقيقه في نسيج معين.

إن أبسط تفسير لاحتياطي المستقبلات هو أنه نموذج ينص على وجود مستقبلات زائدة على سطح الخلية عما هو ضروري للتأثير الكامل. باتباع نهج أكثر تعقيدًا، فإن احتياطي المستقبلات هو مقياس تكاملي لقدرة تحفيز الاستجابة لمحفز ( في بعض نماذج المستقبلات يُطلق عليه الفعالية الجوهرية أو النشاط الجوهري ) وقدرة تضخيم الإشارة للمستقبل المقابل (ومسارات الإشارة اللاحقة). وبالتالي، فإن وجود (وحجم) احتياطي المستقبلات يعتمد على المحفز ( الفعالية ) والأنسجة (قدرة تضخيم الإشارة) والتأثير المقاس (المسارات التي يتم تنشيطها للتسبب في تضخيم الإشارة). نظرًا لأن احتياطي المستقبلات حساس جدًا للفعالية الجوهرية للمحفز، فإنه عادةً ما يتم تعريفه فقط للمحفزات الكاملة (عالية الفعالية). ^{[7] [8] [9]}

غالبًا ما يتم تحديد الاستجابة كدالة لـ log[ L ] للنظر في العديد من أوامر الحجم للتركيز. ومع ذلك، لا توجد نظرية بيولوجية أو فيزيائية تربط التأثيرات بـ log للتركيز. إنها مناسبة فقط لأغراض الرسم البياني. من المفيد ملاحظة أن 50% من المستقبلات تكون مرتبطة عندما يكون [ _L ] = Kd .

يمثل الرسم البياني الموضح تركيز الاستجابة لمستقبلين افتراضيين، تم رسمهما بطريقة شبه لوغاريتمية. يمثل المنحنى المتجه نحو اليسار قوة أعلى (لا يشير سهم القوة إلى اتجاه الزيادة) نظرًا لأن التركيزات المنخفضة مطلوبة لاستجابة معينة. يزداد التأثير كدالة للتركيز.

تم توسيع مفهوم الديناميكية الدوائية ليشمل الديناميكية الدوائية متعددة الخلايا (MCPD). MCPD هي دراسة الخصائص والعلاقات الثابتة والديناميكية بين مجموعة من الأدوية ومنظمة متعددة الخلايا ديناميكية ومتنوعة رباعية الأبعاد. إنها دراسة عمل الدواء على نظام متعدد الخلايا الحد الأدنى (mMCS)، سواء في الجسم الحي أو في الحاسوب . توسع الديناميكية الدوائية متعددة الخلايا الشبكية (Net-MCPD) مفهوم MCPD لنمذجة الشبكات الجينومية التنظيمية جنبًا إلى جنب مع مسارات نقل الإشارة، كجزء من مجموعة من المكونات المتفاعلة في الخلية. ^[10]

هذا القسم يحتاج إلى التوسعة ، يمكنك المساعدة بإضافة المزيد إليه. ( أبريل 2019 )

يُطلق على الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية مصطلح الحركية السامة والديناميكية السامة في مجال علم السموم البيئية . وهنا، ينصب التركيز على التأثيرات السامة على مجموعة واسعة من الكائنات الحية. وتُسمى النماذج المقابلة نماذج الحركية السامة والديناميكية السامة. ^[11]

• آلية العمل
• العلاقة بين الجرعة والاستجابة
• الحركية الدوائية
• أدمي
• الديناميكية الدوائية للمضادات الميكروبية
• شركة ادوية
• انحدار شيلد

• فيجاي (2003) برنامج تنبؤي لتصميم وتطوير الأدوية. تطوير الأدوية وتنظيمها 1 ((3))، 159-168.
• فيرنر، إي، علم الأحياء متعدد الخلايا في الحاسوب والجينومات الدنيا، المجلد 8، العدد 24، الصفحات 1121-1127، ديسمبر 2003. (يقدم مفهومي MCPD وNet-MCPD)
• الدكتور ديفيد دبليو إيه بورن، كلية الصيدلة بجامعة أوهايو، الموارد الدوائية والديناميكية الدوائية.
• مقدمة في الحركية الدوائية والديناميكا الدوائية (PDF)