فيروس دوبرافا-بلغراد

يُعدّ فيروس دوبرافا-بلغراد ( DOBV ) السبب الرئيسي للحمى النزفية المصحوبة بمتلازمة كلوية (HFRS) في جنوب أوروبا. في بيئاته الطبيعية ، يُسبب هذا الفيروس عدوى مزمنة لا تظهر عليها أعراض، وينتشر عن طريق الإفرازات والقتال والتنظيف المتبادل. يُمكن أن يُصاب الإنسان بالعدوى عن طريق استنشاق الرذاذ المُحمّل بلعاب القوارض أو بولها أو برازها، وكذلك عن طريق العض والخدش. تُسبب العدوى لدى الإنسان الحمى والصداع، بالإضافة إلى ظهور بقع على الجلد وأعراض كلوية مثل تورم الكلى، وزيادة البروتين في البول، ووجود دم في البول، وانخفاض إنتاج البول، والفشل الكلوي. تحدث متلازمة الضائقة التنفسية الحادة في حوالي 10% من الحالات.

يضم فيروس دوبرافا أربعة أنماط جينية: فيروس دوبرافا، وفيروس سوتشي، وفيروس كوركينو، وفيروس ساريما. هذه الأنماط الجينية متوطنة في أنواع مختلفة من القوارض، وتختلف في شدة المرض الذي تسببه. ينتقل فيروس دوبرافا عن طريق فأر العنق الأصفر ( Apodemus flavicollis )، وتتراوح أعراضه بين المتوسطة والشديدة، مع معدل وفيات يتراوح بين 10 و12%. أما فيروس سوتشي، فهو متوطن في فأر الحقل في البحر الأسود ( Apodemus ponticus )، وتتراوح أعراضه بين المتوسطة والشديدة، مع معدل وفيات لا يقل عن 6%. وينتقل فيروس كوركينو عن طريق فأر الحقل المخطط ( Apodemus agrarius )، وتتراوح أعراضه بين الخفيفة والمتوسطة، مع معدل وفيات يتراوح بين 0.3 و0.9%. وأخيرًا، لا يرتبط فيروس ساريما، الذي ينتقل أيضًا عن طريق فأر الحقل المخطط، بالمرض أو الوفاة.

يبلغ طول جينوم فيروس دوب (DOBV) حوالي 11.8 كيلوبايت (kb)، وهو مُقسّم إلى ثلاثة خيوط من الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة سالب الاتجاه (-ssRNA). يُشفّر الخيط القصير البروتين النووي الفيروسي ، بينما يُشفّر الخيط المتوسط ​​بروتين السنبلة الفيروسي الذي يرتبط بمستقبلات الخلايا للدخول إليها، أما الخيط الطويل فيُشفّر بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) الفيروسي، الذي يقوم بنسخ الجينوم . تُغلّف أجزاء الجينوم ببروتينات نووية لتكوين مُركّبات ريبونوكليوبروتينية (RNP) مُحاطة بغلاف فيروسي يحتوي على نتوءات تنبثق من سطحه.

يتكاثر فيروس دوبروفا-بلغراد أولًا بالارتباط بسطح الخلايا بواسطة نتوءات غلافه. ثم تُنقل جزيئات الفيروس، التي تُسمى الفيروسات الكاملة، إلى داخل الخلية بواسطة الجسيمات الداخلية ، حيث يؤدي انخفاض الرقم الهيدروجيني إلى اندماج الغلاف الفيروسي مع الجسيم الداخلي، مما يُطلق الحمض النووي الريبي الفيروسي في الخلية المضيفة. بعد ذلك، يقوم إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) بنسخ الجينوم لترجمته بواسطة ريبوسومات الخلية المضيفة، مُنتجًا نسخًا من الجينوم للفيروسات الوليدة. تتجمع الفيروسات الكاملة الجديدة في الشبكة الإندوبلازمية وتنفصل عن سطحها للحصول على غلافها الفيروسي. ثم تُنقل الفيروسات الوليدة بواسطة حويصلة خلوية إلى غشاء الخلية، حيث تغادر الخلية عن طريق الإخراج الخلوي .

اكتُشف فيروس دوبرافا-بلغراد لأول مرة عام ١٩٩٢ بعد عزله من نسيج رئة فأر أصفر العنق في دوبرافا ، سلوفينيا. وفي الوقت نفسه، تم التعرف على فيروس مطابق في بلغراد، صربيا، ومن هنا جاء اسم "فيروس دوبرافا-بلغراد". وفي غضون سنوات قليلة، انتشر الفيروس في جميع أنحاء أوروبا وروسيا. وارتبط الفيروس بتفشي متلازمة النزف الكلوي في كرواتيا خلال حروب البلقان. وتُعد منطقة جنوب شرق أوروبا المنطقة الرئيسية المتضررة من فيروس دوبرافا-بلغراد، إلا أن انتشاره يتوسع نظرًا لامتداد عوائله خارج هذه المنطقة.

يبلغ طول جينوم فيروس دوبروفا-بلغراد حوالي 11.8 ألف نيوكليوتيد ^{[ 3 ]} ، وهو مُقسّم إلى ثلاثة خيوط من الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة سالب الاتجاه (-ssRNA). تتشكل هذه القطع على هيئة حلقات عبر روابط غير تساهمية بين نهايات الجينوم. ^{[ 1 ]} القطعة الصغيرة، التي يبلغ طولها حوالي 1.67 كيلوبايت (kb) ^{[ 3 ]} ، تُشفّر البروتين النووي الفيروسي. أما القطعة المتوسطة، التي يبلغ طولها حوالي 3.64 كيلوبايت ^{[ 3 ]} ، فتُشفّر طليعة بروتين سكري يُشطر إلى بروتينَي السنبلة Gn وGc أثناء تجميع الفيروس. بينما تُشفّر القطعة الكبيرة، التي يبلغ طولها حوالي 6.53 كيلوبايت ^{[ 3 ]} ، بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي الفيروسي (RdRp)، المسؤول عن نسخ الجينوم وتضاعفه. تحتوي نهايات كل قطعة على مناطق طرفية غير مترجمة (UTRs) تشارك في تضاعف ونسخ الجينوم. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

تتخذ الفيروسات شكلاً كروياً في الغالب أو متعدد الأشكال، ويتراوح قطرها بين 80 و160 نانومتر. تحتوي على غلاف دهني مغطى ببروتينات شوكية تتكون من بروتينين سكريين فيروسيين، هما Gn وGc. تمتد البروتينات الشوكية حوالي 10 نانومتر من السطح، وهي رباعية الوحدات، تتكون من أربع نسخ من كل من Gn وGc بتناظر حلزوني، حيث يشكل Gn ساق البروتين الشوكي، بينما يشكل Gc رأسه. تترتب البروتينات الشوكية على السطح بنمط شبكي. داخل الغلاف توجد ثلاثة أجزاء من الجينوم، محاطة ببروتينات نووية لتكوين مركب ريبونوكليوبروتيني (RNP). يرتبط بكل مركب RNP نسخة من إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp). ^{[ 1 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يُصيب فيروس DOBV بشكل أساسي الخلايا البطانية والخلايا البلعمية . ^{[ 4 ]} يدخل الفيروس الخلايا باستخدام مستقبلات β3- integrins . ^{[ 6 ]} تُنقل الفيروسات إلى الخلية عبر جسيم داخلي. عند انخفاض درجة الحموضة، يندمج الغلاف الفيروسي مع الجسيم الداخلي، مما يُطلق الحمض النووي الريبي الفيروسي في سيتوبلازم الخلية المضيفة. يُنسخ الجزء الصغير أولًا بواسطة إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp)، ثم الجزء المتوسط، وأخيرًا الجزء الكبير. بعد اكتمال نسخ الجينوم، ينتزع إنزيم RdRp غطاءات من الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA) الخاص بالخلية المضيفة لإنتاج الحمض النووي الريبي الرسول الفيروسي المُهيأ للترجمة بواسطة ريبوسومات الخلية المضيفة لإنتاج البروتينات الفيروسية. ^{[ 6 ] [ 8 ]}

لتضاعف الجينوم، يُنتج إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) سلسلةً مكملةً موجبة الاتجاه. تُصنع نسخ من الجينوم من هذه السلسلة المكملة. ثم تُغلّف سلاسل الحمض النووي الريبي الناتجة بواسطة بروتينات نووية. ^{[ 4 ]} أثناء التضاعف، يُشطر البروتين السكري في الشبكة الإندوبلازمية بواسطة ببتيداز الإشارة الخاص بالخلية المضيفة أثناء الترجمة. ينتج عن ذلك Gn في الطرف الأميني وGc في الطرف الكربوكسيلي للبروتين. ^{[ 6 ]} تُعبّر بروتينات السنبلة على سطح الشبكة الإندوبلازمية. تُنقل جسيمات البروتين النووي الريبي الفيروسية إلى الشبكة الإندوبلازمية حيث تتبرعم من السطح، مكتسبةً بذلك غلافها. ثم تُنقل الفيروسات الناتجة بواسطة حويصلة خلوية إلى غشاء الخلية، حيث تغادر الخلية عن طريق الإخراج الخلوي. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يوجد أربعة أنماط جينية لفيروس دوبرافا: دوبرافا، وكوركينو، وساريما، وسوتشي. ^{[ 4 ] [ 10 ]} يُسبب النمط الجيني دوبرافا العدوى بشكل رئيسي في جنوب شرق أوروبا، وتحديدًا في سلوفينيا، وصربيا، والجبل الأسود، وألبانيا، واليونان، بالإضافة إلى وسط أوروبا في التشيك، وسلوفاكيا، والمجر. أما النمط الجيني كوركينو فيوجد في ألمانيا، وسلوفاكيا، وروسيا، والمجر، وسلوفينيا، وكرواتيا، وإستونيا. ويوجد النمط الجيني ساريما في جزيرة ساريما بإستونيا. بينما يوجد النمط الجيني سوتشي في منطقة البحر الأسود شرق روسيا. ^{[ 11 ]}

تتطور فيروسات هانتا عادةً من خلال طفرات في النيوكليوتيدات الفردية، سواءً بإدخالها أو حذفها أو استبدالها. ولأن فيروس دوبرافا-بلغراد يمتلك جينومًا مجزأً، فمن الممكن حدوث إعادة تركيب وإعادة توزيع للأجزاء، حيث تختلط أجزاء من سلالات مختلفة في خلية مضيفة واحدة، مُنتجةً ذرية هجينة. ^{[ 4 ]} يُرجح أن يكون النمط الجيني ساريما ناتجًا عن إعادة توزيع، إذ يرتبط الجزء M فيه ارتباطًا وثيقًا بالجزء M من النمط الجيني كوركينو، بينما يرتبط الجزء S فيه ارتباطًا أوثق بالنمطين الجينيين دوبرافا وسوتشي. كما لوحظت إعادة التوزيع في النمط الجيني سوتشي، الذي يمتلك جزءًا S يُشكل فرعًا شقيقًا مع الجزء S من النمط الجيني دوبرافا، بينما لا ترتبط أجزاؤه الأخرى ارتباطًا وثيقًا بالأنماط الجينية الأخرى. ^{[ 10 ]}

الفأر ذو العنق الأصفر، الخزان الطبيعي لفيروس دوبروفا

فأر الحقل المخطط، الخزان الطبيعي لفيروس كوركينو وفيروس ساريما

تتواجد الأنماط الجينية الأربعة لفيروس دوبرافا (DOBV) في مستودعات طبيعية مختلفة. يحمل النمط الجيني دوبرافا فأر ذو العنق الأصفر ( Apodemus flavicollis ). أما المستودع الطبيعي للنمطين الجينيين كوركينو وساريما فهو فأر الحقل المخطط ( Apodemus agrarius ). وينتقل النمط الجيني سوتشي عن طريق فئران حقل البحر الأسود ( Apodemus ponticus ). في جنوب شرق أوروبا، يُعد فأر ذو العنق الأصفر المضيف الرئيسي لفيروس دوبرافا، كما يتواجد فأر الحقل المخطط الحامل للفيروس. في وسط وشرق أوروبا، يُعد فأر الحقل المخطط المضيف الرئيسي لفيروس دوبرافا، بينما تتواجد في وسط أوروبا أيضًا فئران ذات عنق أصفر مصابة بالفيروس. ^{[ 11 ]}

يُسبب فيروس DOBV عدوى مُزمنة وغير مصحوبة بأعراض لدى القوارض المُضيفة له. ^{[ 12 ]} ينتقل الفيروس بين القوارض عن طريق ملامسة سوائل الجسم، وعن طريق القتال والتنظيف المتبادل. ^{[ 6 ]} ينتقل الفيروس إلى الإنسان بشكل رئيسي عن طريق استنشاق الرذاذ المُحمّل بلعاب الفئران أو بولها أو برازها. ^{[ 5 ] [ 13 ]} كما يُمكن أن ينتقل أيضًا عن طريق تناول الطعام المُلوث، أو العض، أو الخدش. ^{[ 4 ] [ 13 ]}

يمكن أن تُسبب عدوى فيروس دوبرافا-بلغراد حمى نزفية مصحوبة بمتلازمة كلوية . تظهر الأعراض عادةً بعد 12-16 يومًا من التعرض للفيروس، وتمر بخمس مراحل: الحمى، انخفاض ضغط الدم، انخفاض كمية البول، ارتفاع كمية البول، ثم التعافي. ^{[ 14 ]} يتميز المرض بفشل كلوي حاد مصحوب بتورم الكلى، وزيادة البروتين في البول، ووجود دم فيه. تشمل الأعراض المبكرة الحمى، والصداع، وآلام أسفل الظهر، والغثيان، والقيء، والإسهال، وبراز دموي، وظهور بقع على الجلد. خلال مرحلة انخفاض ضغط الدم، يحدث انخفاض مفاجئ في ضغط الدم وصدمة نتيجة لتسرب الأوعية الدموية الدقيقة. ثم يحدث انخفاض في كمية البول نتيجة للفشل الكلوي. ومع تحسن وظائف الكلى، تزداد كمية البول. ^{[ 4 ] [ 9 ]} من المضاعفات الشائعة لعدوى فيروس دوبرافا-بلغراد متلازمة الضائقة التنفسية الحادة. ^{[ 9 ]} في الحالات الأقل حدة، قد يصعب التمييز بين المراحل المختلفة للمرض، ^{[ 15 ]} أو قد تغيب بعض المراحل، بينما في الحالات الأكثر شدة، قد تتداخل المراحل. ^{[ 5 ]}

تعتمد شدة المرض على النمط الجيني: فالعدوى بالنمط الجيني دوبرافا تُسبب أعراضًا متوسطة إلى شديدة مع معدل وفيات يتراوح بين 10 و12%؛ بينما تُسبب العدوى بفيروس سوتشي أعراضًا متوسطة إلى شديدة مع معدل وفيات يزيد عن 6%؛ أما النمط الجيني كوركينو فيُسبب حمى نزفية مصاحبة للفشل الكلوي تتراوح شدتها بين خفيفة إلى متوسطة مع معدل وفيات يتراوح بين 0.3 و0.9%، ويبدو أن النمط الجيني ساريما يُسبب عدوى تحت سريرية في الغالب دون وفيات. ولا يزال سبب هذا التباين في مسار المرض باختلاف النمط الجيني غير معروف. ^{[ 11 ]} تُعد عدوى فيروس دوبرافا السبب الأكثر شيوعًا للحمى النزفية المصاحبة للفشل الكلوي في جنوب أوروبا. وتُعد منطقة البلقان المنطقة الرئيسية المتضررة، إلا أن انتشار الفيروس آخذ في التوسع نظرًا لامتداد نطاق انتشار عائله إلى ما وراء هذه المنطقة. ^{[ 9 ]}

يُشخَّص مرض فيروس هانتا (DOBV) بناءً على ملاحظة الأعراض وإجراء اختبارات للكشف عن الحمض النووي لفيروس هانتا، أو البروتينات، أو الأجسام المضادة النوعية لفيروس هانتا. ويكون العلاج داعمًا بطبيعته، ويشمل الترطيب الوريدي، ومعالجة الشوارد، ونقل الصفائح الدموية، وفي حالات إصابة الكلى أو فشلها، غسيل الكلى المتقطع والعلاج الكلوي البديل المستمر . ^{[ 4 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} يحتاج حوالي 10% من الحالات إلى التنفس الاصطناعي بسبب تطور متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS). ^{[ 9 ]} والطريقة الرئيسية للوقاية من العدوى هي تجنب أو تقليل الاحتكاك بالقوارض. ^{[ 4 ]} لم تُلاحظ حالات عدوى متكررة بفيروسات هانتا، لذا يُرجَّح أن التعافي من العدوى يُكسب مناعة مدى الحياة. ^{[ 13 ] [ 19 ]}

يُصنَّف فيروس دوبرافا-بلغراد ضمن جنس أورثوهانتافيروس ، الذي ينتمي إلى عائلة هانتافيريداي ، وهي العائلة التي تضم جميع فيروسات هانتا. يشمل هذا النوع الأنماط الجينية الأربعة لفيروس دوبرافا-بلغراد. تُعدّ عزلة أنو/بورويا/أفل9/1999 من فيروس دوبرافا مثالًا نموذجيًا لهذا النوع. يُعرض هذا التصنيف فيما يلي: ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 20 ]}

• العائلة: هانتافيريداي
  • الجنس: فيروس أورثوهانتا
    • النوع: فيروس أورثوهانتافيروس دوبرافينس ، وهو مرادف لفيروس دوبرافا-بلغراد
      • فيروس دوبروفا
      • فيروس كوركينو
      • فيروس ساريما
      • فيروس سوتشي

عُزل فيروس دوبرافا لأول مرة عام 1992 ^{[ 4 ]} من نسيج رئة فأر أصفر العنق تم اصطياده في دوبرافا، سلوفينيا. ^{[ 9 ] [ 15 ]} في الوقت نفسه، عُزل فيروس بلغراد من شخص مصاب بمتلازمة النزف الكلوي الحادة. وُجد أن الفيروسين متطابقان، ولذلك سُمي فيروس دوبرافا-بلغراد. في غضون سنوات قليلة، تم التعرف على فيروس دوبرافا-بلغراد في جميع أنحاء أوروبا وروسيا. في عام 1997، اكتُشف النمط الجيني ساريما في إستونيا لدى فئران الحقل المخططة. ^{[ 11 ]}

انتشر وباء الحمى النزفية المصحوبة بمتلازمة الكلى (HFRS) في كرواتيا عام 1995 خلال حروب البلقان ، بين الجنود الذين كانوا يعيشون في ظروف معيشية سيئة، كالأكواخ الخشبية في الغابات، مما عرّضهم للقوارض الحاملة للفيروس. وإلى جانب فيروس دوبرافا بلغراد (DOBV)، كان فيروس بوومالا مسؤولاً أيضاً عن وباء عام 1995. ^{[ 21 ]} وقد اعتُمد فيروس دوبرافا بلغراد كنوع مستقل من قبل اللجنة الدولية لتصنيف الفيروسات عام 1995، وخضع لسلسلة من التغييرات في اسمه، حيث أصبح أولاً فيروس هانتا دوبرافا بلغراد ، ثم فيروس أورثوهانتا دوبرافا بلغراد ، وأخيراً أصبح اسمه الحالي فيروس أورثوهانتا دوبرافينس . ^{[ 2 ]}

• صفحة فهرس المعلومات التقنية لفيروس هانتا التابعة لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها
• المنطقة الفيروسية : فيروس أورثوهانتا