حمض N- أسيتيل أسبارتيل جلوتاميك

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

حمض N- أسيتيل أسبارتيل غلوتاميك ( N- أسيتيل أسبارتيل غلوتامات أو NAAG ) هو ناقل عصبي ببتيدي ، وثالث أكثر النواقل العصبية شيوعًا في الجهاز العصبي للثدييات. يتكون NAAG من حمض N- أسيتيل أسبارتيك (NAA) وحمض غلوتاميك مرتبطين برابطة ببتيدية.

اكتُشف NAAG كببتيد خاص بالجهاز العصبي عام 1965 على يد كوراتولو وزملاؤه [ 3 ]، ولكن تم تجاهله في البداية كناقل عصبي ولم يُدرس على نطاق واسع. ومع ذلك، فهو يستوفي معايير الناقل العصبي ، بما في ذلك تركيزه في الخلايا العصبية ، وتعبئته في الحويصلات المشبكية، وإطلاقه بطريقة تعتمد على الكالسيوم، وتحلله في الفراغ المشبكي بواسطة النشاط الإنزيمي.

ينشط NAAG مستقبلًا محددًا، وهو مستقبل الغلوتامات الأيضي من النوع 3. ويتم تصنيعه إنزيميًا من سلائفه، ثم يُهدم بواسطة ببتيدازات NAAG في المشبك العصبي. ويُحتمل أن يكون لتثبيط هذه الإنزيمات آثار علاجية هامة في النماذج الحيوانية للعديد من الحالات والاضطرابات العصبية.

تحت الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) لحمض سباغلوميك ، [ 1 ] [ 2 ] يتم استخدام NAAG كدواء مضاد للحساسية في قطرات العين والمستحضرات الأنفية.

تاريخ البحث

بعد اكتشافه عام 1965، تم تجاهل NAAG كناقل عصبي لعدة أسباب. أولًا، لم تُعتبر الببتيدات العصبية نواقل عصبية إلا بعد سنوات. ثانيًا، لم يبدُ أنه يؤثر بشكل مباشر على جهد الغشاء، لذا صُنِّف كوسيط أيضي. برزت أهمية ببتيدات الدماغ مع اكتشاف المواد الأفيونية الداخلية. وبينما لا تزال قدرة NAAG على التفاعل مع مستقبلات NMDA بطريقة ذات صلة بالوظائف الفسيولوجية موضع جدل، فقد كان يُعتقد لفترة طويلة أن مستقبله الأساسي هو mGluR3 . يؤدي تفاعله مع mGluR3 إلى تنشيط بروتينات G التي تُقلل تركيز الرسولين الثانويين cAMP و cGMP في كل من الخلايا العصبية والخلايا الدبقية. قد يُؤدي هذا إلى عدة تغييرات في النشاط الخلوي، بما في ذلك تنظيم التعبير الجيني، وتقليل إطلاق الناقل العصبي، وتثبيط التنشيط طويل الأمد. [ 4 ] [ 5 ] ومع ذلك، فقد تم التشكيك في تحفيز مستقبلات mGluR3 بواسطة NAAG، حيث وُجد تلوث ملحوظ بالغلوتامات في NAAG المتوفر تجارياً. [ 6 ] [ 7 ]

وفقًا لأحد المنشورات، يمكن التمييز بين NAAG و NAA في الجسم الحي بواسطة مطيافية الرنين المغناطيسي عند 3 تسلا. [ 8 ]

التخليق الحيوي

يُساهم نشاط إنزيم NAAG synthetase في التخليق الحيوي لـ NAAG من الغلوتامات وNAA، إلا أن آلية عمل هذا الإنزيم وتنظيمه لا تزال غير مفهومة بشكل كامل، ولم يتم عزل أي نشاط لهذا الإنزيم في مستحضرات خالية من الخلايا. ونظرًا لأن الببتيدات العصبية الأخرى، ومعظم ببتيدات الفقاريات، تُصنّع عبر عمليات ما بعد الترجمة، فإن نشاط إنزيم NAAG synthetase يُعدّ فريدًا نسبيًا. وكما هو الحال مع NAA، يقتصر تخليق NAAG بشكل أساسي على الخلايا العصبية، على الرغم من أن الخلايا الدبقية تحتوي أيضًا على هذا الببتيد وتُصنّعه. ويبدو أن تخليق NAAG في المختبر يخضع لتنظيم توافر طليعته، NAA. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أنه أثناء تمايز خلايا الورم العصبي الأرومي ، يزيد مُنشّط بروتين كيناز A (PKA) من كمية NAAG، بينما يُقلّل مُنشّط بروتين كيناز C (PKC) من تركيزه. تشير هذه النتيجة إلى أن لـ PKA و PKC تأثيرات تنظيمية متضادة على إنزيم NAAG synthetase. [ 9 ] [ 10 ]

الهدم

يتم استقلاب NAAG بواسطة نشاط ببتيداز NAAG. وقد تم استنساخ إنزيمين يمتلكان هذا النشاط، وهما كاربوكسي ببتيداز الغلوتامات II وكاربوكسي ببتيداز الغلوتامات III. يتوسط هذان الإنزيمان عملية تحلل NAAG إلى NAA والغلوتامات. ويمكن أن يُحقق تثبيطهما فوائد علاجية. يُعرف نوعان رئيسيان من مثبطات هذا الإنزيم: مركبات مرتبطة بحمض 2-(فوسفونوميثيل)بنتانيدويك (2-PMPA) ونظائر NAAG القائمة على اليوريا ، بما في ذلك ZJ43 وZJ17 وZJ11. في نماذج الفئران، يُقلل كل من ZJ43 و2-PMPA من الإحساس بالألم الالتهابي والعصبي عند إعطائهما بشكل جهازي أو داخل الدماغ أو موضعيًا، مما يُشير إلى أن NAAG يُعدّل النقل العصبي في دوائر الألم عبر مستقبلات mGlu3. يؤدي تثبيط تحلل NAAG إلى زيادة تركيزه في الفراغ المشبكي، على غرار تأثير مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) في زيادة تركيز السيروتونين. ويؤدي هذا الارتفاع في تركيز NAAG إلى تنشيط أكبر لمستقبلات mGluR3 قبل المشبكية، مما يقلل من إطلاق الناقل العصبي (الغلوتامات) في مسارات إشارات الألم في النخاع الشوكي والدماغ. في حالة إصابات الدماغ الرضية ، يقلل حقن مثبط ببتيداز NAAG من موت الخلايا العصبية والخلايا النجمية في الحصين الأقرب إلى موضع الإصابة. في نموذج فأري للتصلب الجانبي الضموري (ALS)، أدى التثبيط المزمن لنشاط ببتيداز NAAG إلى تأخير ظهور أعراض المرض وإبطاء وتيرة موت الخلايا العصبية. ولمحاكاة الفصام ، حُقنت الحيوانات بالفينسيكليدين (PCP)، وبالتالي ظهرت عليها أعراض المرض، مثل الانعزال الاجتماعي والاستجابات الحركية. بعد حقن ZJ43، انخفضت هذه السلوكيات، مما يشير إلى أن زيادة NAAG في المشبك العصبي  - وما يتبعها من تنشيط لمستقبلات mGluR3  - قد يكون علاجًا مساعدًا محتملاً للفصام. في هذه الحالات، يقلل تثبيط ببتيداز NAAG من الآثار الجانبية لهذه الاضطرابات. تركز الأبحاث المستقبلية على دور NAAG في إدراك الألم، وإصابات الدماغ، والفصام، مع تطوير مثبطات ببتيداز NAAG ذات قدرة أكبر على اختراق الحاجز الدموي الدماغي. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [16] [17]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 حمض سباجلوميك , drug.com
  2. 1 2 هذا تسمية خاطئة: "حمض سباجلوميك" هو متصاوغ بيتا-أسبارتيل، بينما "حمض إيزوسباجلوميك" هو متصاوغ ألفا-أسبارتيل. انظرمدخل PubChem الخاص بـ " حمض سباجلوميك ".
  3. ↑ كوراتولو أ، أركانجيلو ب، لينو أ، برانكاتي أ (1965). "توزيع حمض N-أسيتيل-أسبارتيك وحمض N-أسيتيل-أسبارتيل-جلوتاميك في الأنسجة العصبية". مجلة الكيمياء العصبية 12 ( 4): 339-342 . doi : 10.1111/j.1471-4159.1965.tb06771.x . PMID 14340686. S2CID 29248053 .  
  4. ↑ كويل، جيه تي (1997). " السؤال المُلحّ حول وظيفة N-أسيتيل أسبارتيل جلوتامات". علم الأحياء العصبي للأمراض . 4 ( 3-4 ): 231-238 . doi : 10.1006/nbdi.1997.0153 . PMID 9361299. S2CID 35316779 .  
  5. ↑ نيل، جيه إتش؛ بزديغا، تي؛ فروبليوسكا، بي. (2000). "إن-أسيتيل أسبارتيل جلوتامات: الناقل العصبي الببتيدي الأكثر وفرة في الجهاز العصبي المركزي للثدييات". مجلة الكيمياء العصبية . 75 (2): 443-452 . doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.0750443.x . PMID 10899918. S2CID 24983894 .  
  6. ↑ فريكر، أ.-س.؛ موك، م.هـ.س.؛ دي لا فلور، ر.؛ شاه، أ.ج.؛ وولي، م.؛ داوسون، ل.أ.؛ كيو، ج.ن.س. (2009). "تأثيرات N-أسيتيل أسبارتيل جلوتامات (NAAG) على مستقبلات mGluR من المجموعة الثانية ومستقبلات NMDAR". علم الأدوية العصبية . 56 ( 6-7 ): 1060-1067 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2009.03.002 . PMID 19285517. S2CID 35139256 .  
  7. ↑ تشوبرا، م.؛ ياو، ي.؛ بليك، ت. ج.؛ هامبسون، د. ر.؛ جونسون، إ. س. (2009). "الببتيد العصبي النشط N-أسيتيل أسبارتيل جلوتامات ليس منبهًا لمستقبلات الغلوتامات الأيضية من النوع الفرعي 3". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 330 (1): 212-219 . doi : 10.1124/jpet.109.152553 . PMID 19389924. S2CID 16838369 .  
  8. ↑ إيدن، ر. أ.، بومبر، م. ج.، باركر، ب. ب. (2007). "التفريق الحيوي بين غلوتامات N-أسيتيل أسبارتيل وغلوتامات N-أسيتيل أسبارتات عند 3 تسلا" . الرنين المغناطيسي في الطب . 57 (6): 977-982 . doi : 10.1002/mrm.21234 . PMID 17534922. S2CID 30929036 .  
  9. ↑ جيل، لورا؛ عمر صعب؛ توماش بزديغا؛ باربرا فروبليوسكا وجوزيف نيل (2004). "التخليق الحيوي لـ NAAG بواسطة عملية وسيطة إنزيمية في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية في الجهاز العصبي المركزي للفئران" . مجلة الكيمياء العصبية . 90 (4): 989-997 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02578.x . PMID 15287905 . 
  10. ↑ أرون، ب.؛ مادهافاراو، س.ن.؛ موفيت، ج.ر.؛ نامبوديري، م.أ.أ. (2006). "تنظيم التخليق الحيوي لـ N-أسيتيل أسبارتات وN-أسيتيل أسبارتيل جلوتامات بواسطة منشطات بروتين كيناز". مجلة الكيمياء العصبية . 98 (6): 2034-2042 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.04068.x . PMID 16945114. S2CID 4464084 .  
  11. ↑ ريفيروس، ن.؛ أوريغو، ف. (1984). "دراسة التأثيرات التحفيزية المحتملة لـ N-أسيتيل أسبارتيل غلوتامات في تحضيرات دماغية مختلفة داخل الجسم وخارجه". أبحاث الدماغ . 299 (2): 393-395 . doi : 10.1016/0006-8993(84)90727-3 . PMID 6145497. S2CID 33135015 .  
  12. ^ ياماموتو، ت. سايتو، O.؛ أوي، ت. بارتولوزي، أ. سارفا، J .؛ كوزيكوفسكي، أ. فروبليوسكا، ب. بزديغا، تي. ونيل، جيه إتش (2007). “الإدارة المحلية لمثبطات الببتيداز N-Acetylaspartylglutamate (NAAG) مسكنة للألم المحيطي”. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 25 (1): 147-158 . دوى : 10.1111/j.1460-9568.2006.05272.x . بميد 17241276 . S2CID 8951718 .  
  13. ↑ تشو، جيه؛ نيل، جيه إتش؛ بومبر، إم جي؛ كوزيكوفسكي، إيه بي (2005). "مثبطات ببتيداز NAAG وإمكاناتها في التشخيص والعلاج". مجلة Nature Reviews Drug Discovery . 4 (12): 1015–1026 . doi : 10.1038/nrd1903 . PMID 16341066. S2CID 21807952 .  
  14. ↑ نيل، جيه إتش؛ أولسزوسكي، آر تي؛ جيل، إل إم؛ فروبليوسكا، بي؛ بزديغا، تي. (2005). "الناقل العصبي إن-أسيتيل أسبارتيل-غلوتامات في نماذج الألم، والتصلب الجانبي الضموري، والاعتلال العصبي السكري، وإصابة الجهاز العصبي المركزي، والفصام". اتجاهات في العلوم الدوائية . 26 (9): 477-484 . doi : 10.1016/j.tips.2005.07.004 . PMID 16055199 . 
  15. ↑ أولسزوسكي، ر. ت.؛ ويغورزيفسكا، م. م.؛ مونتيرو، أ. س.؛ كروليكوفسكي، ك. أ.؛ تشو، ج.؛ كوزيكوفسكي، أ. ب.؛ لونغ، ك.؛ ماستروبولو، ج.؛ دويتش، س. إ.؛ ونيل، ج. هـ. (2007). "انخفاض السلوكيات الناجمة عن الفينسيكليدين والديزوسيلبين بفعل تثبيط إنزيم N-أسيتيل أسبارتيل جلوتامات ببتيداز عبر مستقبلات الغلوتامات الأيضية" . الطب النفسي البيولوجي . 63 (1): 86-91 . doi : 10.1016/j.biopsych.2007.04.016 . PMC 2185547. PMID 17597589 .  

١٦. نيل، جيه إتش، وأولسزوسكي، آر. (٢٠١٩). "دور N-أسيتيل أسبارتيل جلوتامات (NAAG) و mGluR3 في الإدراك". مجلة علم الأحياء العصبي للتعلم والذاكرة. فبراير ٢٠١٩؛ ١٥٨: ٩-١٣. doi: 10.1016/j.nlm.2019.01.006. PMID: 30630041. ١٧. نيل، جيه إتش، وياماموتو، تي. (٢٠٢٠). "N-أسيتيل أسبارتيل جلوتامات (NAAG) وكاربوكسي ببتيداز الجلوتامات II: نظام ناقل عصبي-إنزيمي ببتيدي وفير ذو تطبيقات سريرية متعددة". مجلة التقدم في علم الأحياء العصبي. ١٨٤: ١٠١٧٢٢. doi: 10.1016/j.pneurobio.2019.101722. PMID: 31730793