كيناز التيروزين البروتيني SYK

الموسوعة الحرة

إنزيم التيروزين-بروتين كيناز SYK ، المعروف أيضًا باسم كيناز التيروزين الطحالي ، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين SYK . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

وظيفة

يُعدّ SYK، إلى جانب ZAP70 ، عضوًا في عائلة Syk من كينازات التيروسين . تشترك هذه الكينازات السيتوبلازمية غير المستقبلية في نطاق SH2 مزدوج مميز يفصل بينهما نطاق رابط. مع ذلك، يعتمد تنشيط SYK بشكل أقل على الفسفرة بواسطة كينازات عائلة Src مقارنةً بـ ZAP70. [ 8 ] يشترك كل من SYK وZAP70 في أصل تطوري مشترك ، وقد انفصلا عن سلف مشترك في الفقاريات الفكية . [ 9 ]

على الرغم من أن بروتيني Syk وZAP70 يُعبَّر عنهما بشكل أساسي في الأنسجة المكونة للدم، إلا أن مجموعة متنوعة من الأنسجة تُعبِّر عن Syk. ففي الخلايا البائية والتائية على التوالي، ينقل كل من Syk وZAP70 الإشارات من مستقبلات الخلايا البائية والتائية . [ 10 ] ويؤدي Syk دورًا مشابهًا في نقل الإشارات من مجموعة متنوعة من مستقبلات سطح الخلية، بما في ذلك CD74 ومستقبلات Fc والإنترغرينات .

الوظيفة أثناء التطور

تموت الفئران التي تفتقر تمامًا إلى جين Syk (Syk −/− ، أو الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين Syk) خلال التطور الجنيني في منتصف فترة الحمل تقريبًا. وتُظهر هذه الفئران عيوبًا شديدة في نمو الجهاز اللمفاوي. في الوضع الطبيعي، يكون الجهاز اللمفاوي والجهاز الدموي منفصلين تمامًا. مع ذلك، في الفئران التي تعاني من نقص Syk، تُشكّل الأوعية اللمفاوية والدموية تحويلات غير طبيعية، مما يؤدي إلى تسرب الدم إلى الجهاز اللمفاوي. وقد تم تحديد سبب هذه الظاهرة من خلال تقنية تتبع المصير الجيني، والتي أظهرت أن جين Syk يُعبّر عنه في الخلايا النخاعية التي تُنظّم الفصل السليم بين الجهاز اللمفاوي والجهاز الدموي خلال التكوين الجنيني وما بعده. وبالتالي، يُعدّ Syk مُنظِّمًا أساسيًا لنمو الجهاز اللمفاوي في الفئران. [ 11 ]

الأهمية السريرية

ارتبط خلل وظيفة إنزيم Syk بالعديد من حالات الأورام الدموية الخبيثة، بما في ذلك عمليات الانتقال الكروموسومي التي تشمل جيني Itk و Tel . ويمكن لنشاط Syk المستمر أن يحوّل الخلايا البائية. تحتوي العديد من الفيروسات المحولة على " محفزات تنشيط التيروزين المناعي " (ITAMs) التي تؤدي إلى تنشيط Syk، ومنها فيروس إبشتاين-بار ، وفيروس ابيضاض الدم البقري ، وفيروس ورم الثدي الفأري .

تثبيط SYK

بالنظر إلى الدور المحوري لـ SYK في نقل الإشارات المنشطة داخل الخلايا البائية، فإن تثبيط هذا التيروزين كيناز قد يساعد في علاج الأورام الخبيثة للخلايا البائية وأمراض المناعة الذاتية .

تم اقتراح تثبيط إنزيم Syk كعلاج لكل من سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم الليمفاوي المزمن . وتخضع مثبطات Syk حاليًا للتطوير السريري، بما في ذلك سيردولاتينيب وإنتوسبلتينيب . [ 12 ] كما أظهرت مثبطات أخرى لإشارات مستقبلات الخلايا البائية (BCR)، بما في ذلك إيبروتينيب ( PCI-32765) الذي يثبط BTK، [ 13 ] وإيديلاليسيب (مثبط PI3K - CAL-101 / GS-1101) ، فعالية في علاج هذه الأمراض أيضًا. [ 14 ]

مثبط SYK الفعال عن طريق الفم فوستاماتينيب (R788) في علاج نقص الصفيحات المناعي . [ 15 ]

لقد ثبت أن مثبط Syk نيلفاديبين ينظم إنتاج الأميلويد بيتا وفسفرة تاو ، وبالتالي تم اقتراحه كعلاج لمرض الزهايمر [ 16 ] وقد دخل المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. [ 17 ]

الأورام الخبيثة الظهارية

يُعد دور بروتين Syk في الأورام الظهارية الخبيثة مثيرًا للجدل. فقد أشار العديد من الباحثين إلى أن خلل وظيفة Syk يُسهّل التحول في سرطان البلعوم الأنفي وسرطان الرأس والعنق ، بينما أشار باحثون آخرون إلى دوره كمثبط للأورام في سرطان الثدي والمعدة .

في غياب بروتين Syk، والخلل الجيني في مجموعة من 55 جيناً يُعتقد أيضاً أنها تخضع لسيطرة Syk، يُعتقد أن سرطان الأقنية الثديية الموضعي (سرطان الأقنية الثديية الموضعي، والذي قد يصبح غازياً) لديه ميل متزايد بشكل ملحوظ للغزو والانتشار. [ 18 ]

التفاعلات

وقد ثبت أن بروتين Syk يتفاعل مع:

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000165025 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000021457 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ "Entrez Gene: SYK Spleen tyrosine kinase" .
  6. ↑ تشان إيه سي، إيواشيما إم، تورك سي دبليو، وايس إيه (نوفمبر 1992). "ZAP-70: بروتين كيناز تيروسين بوزن 70 كيلو دالتون يرتبط بسلسلة زيتا لمستقبلات الخلايا التائية". مجلة Cell . 71 (4): 649-662 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90598-7 . PMID 1423621. S2CID 54326428 .  
  7. ↑ كو جي، ماليسن بي، ماتي إم جي (1994). "الموقع الكروموسومي لجينات التيروزين كيناز Syk وZAP-70 في الفئران والبشر". علم المناعة الوراثية . 40 (4): 300-302 . doi : 10.1007/BF00189976 . PMID 8082894. S2CID 33774157 .  
  8. ↑ فاسبندر ف، كلاوس م، وينجرت س، ساندوسكي م، واتزل س (2017-07-07). "متطلبات تفاضلية لكينازات عائلة Src في فسفرة SLP-76 بوساطة SYK أو ZAP70 في الخلايا اللمفاوية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 8 789. doi : 10.3389/fimmu.2017.00789 . PMC 5500614. PMID 28736554 .  
  9. ↑ ستال ج، دريج ي، هيغمان م، بورغي أ، هولبيو ب، ليفينز ل، وآخرون (2018). " الأصل القديم لمركب إشارات الباراكاسباز الشبيه بـ CARD-Coiled Coil/Bcl10/MALT1 يشير إلى وظائف حيوية غير معروفة" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 1136. doi : 10.3389/fimmu.2018.01136 . PMC 5978004. PMID 29881386 .   
  10. ↑ موكاي أ، رولاند ج، تيبوليفيتش ف.ل (يونيو 2010). "كيناز التيروزين SYK: لاعب أساسي في وظائف بيولوجية متنوعة" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 10 (6): 387-402 . doi : 10.1038/nri2765 . PMC 4782221. PMID 20467426 .  
  11. ↑ بومر ر، نويهاوس ب، بورين س، تشانغ د، ستيلينغ م، بوك ب، كيفر ف (مارس 2010). "تنظيم تكوين الأوعية اللمفاوية أثناء النمو بواسطة الكريات البيضاء Syk(+)" . خلية النمو . 18 (3): 437-449 . doi : 10.1016/j.devcel.2010.01.009 . PMID 20230750 . 
  12. ↑ شارمان ج، دي باولو ج (2016). "استهداف كينازات إشارات مستقبلات الخلايا البائية في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن: وعد إنتوسبلتينيب" . التطورات العلاجية في أمراض الدم . 7 (3): 157-170 . doi : 10.1177/2040620716636542 . PMC 4872176. PMID 27247756 .  
  13. ↑ روسكوسكي ر (2016). "تثبيط إيبروتينيب لكيناز بروتين بروتون-تيروسين (BTK) في علاج أورام الخلايا البائية". البحوث الدوائية . 113 (الجزء أ): 395-408 . doi : 10.1016/j.phrs.2016.09.011 . PMID 27641927 . 
  14. ↑ تشيا سي واي، فاولر إن إتش (2016). " إيديلاليسيب في علاج اللمفوما" . مجلة الدم . 128 (3): 331-336 . doi : 10.1182/blood-2016-02-702761 . PMC 5161010. PMID 27252232 .  
  15. ↑ سكوت آي سي، سكوت دي إل (2014) . "مثبطات التيروزين كيناز الطحالي لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي: أين نحن الآن؟". الأدوية . 74 (4): 415-22 . doi : 10.1007/s40265-014-0193-9 . PMID 24610702. S2CID 24168330 .  
  16. ↑ باريس د، آيت غزالة ج، باخماير س، لاكو ج، بوليو عبد الأحد د، لين ي، جين س، كروفورد ف، مولان م (ديسمبر 2014). "إنزيم التيروزين كيناز الطحالي (Syk) ينظم إنتاج بروتين بيتا النشواني في مرض الزهايمر وفرط فسفرة بروتين تاو" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (49): 33927-44 . doi : 10.1074/jbc.M114.608091 . PMC 4256331. PMID 25331948 .  
  17. ↑ لولور، بي. بي. (3 مارس 2017). "تجربة المرحلة الثالثة لدواء نيلفاديبين لعلاج مرض الزهايمر" . ClinicalTrials.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 أبريل 2017 .
  18. ^ بلانكاتو جي، جريفز أ، رشيدي ب، موروني إم، تشوبي إل، أوزديميرلي إم، كالاكوري بي، ماكامبي خ، ماريان سي، مولر إس سي (2014). "فقدان أليلية SYK ودور الجينات التي تنظمها Syk في بقاء سرطان الثدي" . بلوس واحد . 9 (2) e87610. بيب كود : 2014PLoSO...987610B . دوى : 10.1371/journal.pone.0087610 . بمك 3921124 . بميد 24523870 .  
  19. 1 2 بيرتانيولو ف، ماركيزيو م، برونيولي ف، بافيلوني أ، بوكافوغلي ل، كولاموسي م ل، كابيتاني س (أبريل 2001). "ضرورة فسفرة التيروزين لبروتين Vav للتمايز المورفولوجي لخلايا HL-60 المعالجة بحمض الريتينويك الكامل". نمو الخلايا وتمايزها . 12 (4): 193-200 . PMID 11331248 . 
  20. ↑ لوفر إم إل، راو إن، ليل إن إل، أندونيو سي إي، مياكي إس، كلارك إي إيه، دروكر بي، باند إتش (ديسمبر 1998). "التنظيم السلبي لكيناز التيروزين Syk بواسطة Cbl. دور حاسم لارتباط نطاق ربط الفوسفوتيروزين لـ Cbl بالفوسفوتيروزين 323 في Syk" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (52): 35273-81 . doi : 10.1074/jbc.273.52.35273 . PMID 9857068 . 
  21. ↑ ميلاندر ف، أندرسون ت، ديب ك (مارس 2003). "إنزيم التيروزين كيناز Fgr، وليس Syk، هو هدف لعملية اليوبيكويتين بوساطة c-Cbl والمحفزة بواسطة إنتغرين بيتا 2 في العدلات البشرية الملتصقة" . المجلة البيوكيميائية . 370 (الجزء 2): 687-94 . doi : 10.1042/BJ20021201 . PMC 1223185. PMID 12435267 .  
  22. ↑ أودا أ، أوكس إتش دي، لاسكي إل إيه، سبنسر إس، أوزاكي ك، فوجيهارا إم، هاندا إم، إيكيبوتشي ك، إيكيدا إتش (مايو 2001). "بروتين CrkL هو بروتين مُحَوِّل لبروتين متلازمة ويسكوت-ألدريتش وبروتين Syk" . مجلة الدم . 97 (9): 2633-2639 . doi : 10.1182/blood.V97.9.2633 . PMID 11313252 . 
  23. ↑ إيبارولا، آي.، فوسيبيلد، بي. جيه.، هومبورغ، سي. إتش.، ثيلين، إم.، روس، دي.، فيرهوفن، إيه. جيه. (يوليو 1997). "تأثير فسفرة التيروزين على تفاعل البروتين مع FcgammaRIIa" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1357 (3): 348-358 . doi : 10.1016/S0167-4889(97)00034-7 . PMID 9268059 . 
  24. ↑ كيم إم كيه، بان إكس كيو، هوانغ زد واي، هنتر إس، هوانغ بي إتش، إنديك زد كيه، شرايبر إيه دي (يناير 2001). "تختلف مستقبلات Fc gamma في متطلباتها البنيوية للتفاعل مع كيناز التيروسين Syk في الخطوات الأولية لإشارات البلعمة". علم المناعة السريري . 98 (1): 125-132 . doi : 10.1006/clim.2000.4955 . PMID 11141335 . 
  25. ↑ ديكرت م، إيلي س، ألتمان أ، ليو واي سي (أبريل 1998). "التنظيم المنسق لفسفرة التيروزين لبروتين كوبال بواسطة كينازات التيروزين Fyn وSyk" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (15): 8867-74 . doi : 10.1074/jbc.273.15.8867 . PMID 9535867 . 
  26. ↑ تشونغ جيه، غاو إيه جي، فريزر دبليو إيه (يونيو 1997). "يعمل الثرومبسبوندين عبر البروتين المرتبط بالإنترغرين لتنشيط إنترغرين الصفائح الدموية ألفاIIbبيتا3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(23): 14740-14746 . doi : 10.1074/jbc.272.23.14740 . PMID 9169439 . 
  27. 1 2 غانجو آر كيه، بروباكر إس إيه، تشيرنوك آر دي، أفراهام إس، غروبمان جيه إي (يونيو 2000). "مستقبل بيتا-كيموكين CCR5 يُرسل إشاراته عبر SHP1 وSHP2 وSyk" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (23): 17263-17268 . doi : 10.1074/jbc.M000689200 . PMID 10747947 . 
  28. ↑ ساسي أ، ليو و.ك، فيدال م، غارباي س، ريندو ف، باشيلو-لوزا س (مايو 2002). " التأثير التفاضلي لتثبيط تفاعلات Grb2-SH3 في تنشيط الصفائح الدموية المُحفَّز بالثرومبين وتفعيل مستقبلات Fc" . المجلة البيوكيميائية . 363 (الجزء 3): 717-25 . doi : 10.1042/0264-6021:3630717 . PMC 1222524. PMID 11964172 .  
  29. ↑ ثوم إم، دوبلاي بي، غوتينغر إم، أكوتو أو (يونيو 1995). "يُساهم كلٌ من Syk وZAP - 70 في استقطاب p56lck/CD4 إلى مُركّب مستقبلات الخلايا التائية المُنشّطة/CD3/زيتا" . مجلة الطب التجريبي . 181 (6): 1997-2006 . doi : 10.1084/jem.181.6.1997 . PMC 2192070. PMID 7539035 .  
  30. ↑ سيدورينكو إس بي، لو سي إل، تشاندرا كيه إيه، كلارك إي إيه (يناير 1995). "يرتبط كيناز التيروسين الطحالي البشري p72Syk بكيناز عائلة Src p53/56Lyn وبروتين فسفوري بوزن 120 كيلو دالتون" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (2): 359-363 . Bibcode : 1995PNAS...92..359S . doi : 10.1073 / pnas.92.2.359 . PMC 42739. PMID 7831290 .  
  31. ↑ سادا ك، مينامي ي، يامامورا هـ (سبتمبر 1997). "انتقال بروتين كيناز التيروزين Syk إلى شبكة خيوط الأكتين وارتباطه اللاحق بـ Fak" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 248 (3): 827-33 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1997.00827.x . PMID 9342235 . 
  32. ↑ داستن إل بي، بلاس دي آر، وونغ جيه، هو واي تي، سوتو سي، تشان إيه سي، توماس إم إل (مارس 1999). "يؤدي التعبير عن بروتين فوسفاتاز التيروزين-1 المحتوي على نطاق التماثل src-homology 2 السائد السلبي إلى زيادة نشاط كيناز التيروزين Syk وتنشيط الخلايا البائية" . مجلة علم المناعة . 162 (5): 2717-2724 . doi : 10.4049/jimmunol.162.5.2717 . PMID 10072516 . 
  33. ↑ ديكرت م، تارتار-ديكرت س، كوتور س، موستيلين ت، ألتمان أ (ديسمبر 1996). "التفاعلات الوظيفية والفيزيائية لكينازات عائلة Syk مع منتج الجين الأولي Vav" . المناعة . 5 (6): 591-604 . doi : 10.1016/S1074-7613(00)80273-3 . PMID 8986718 . 
  34. ↑ سونغ جيه إس، غوميز جيه، ستانكاتو إل إف، ريفيرا جيه (أكتوبر 1996). "ارتباط مُركّب إشارات يحتوي على بروتين Vav من النوع p95 بسلسلة غاما من مستقبلات FεRI في خط خلايا RBL-2H3 البدينة. دليل على ارتباط Vav بشكلٍ دائم في الجسم الحي مع Grb2 وRaf-1 وERK2 في مُركّب نشط" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (43): 26962-70 . doi : 10.1074/jbc.271.43.26962 . PMID 8900182 . 

للمزيد من القراءة