FYN

إنزيم كيناز التيروزين البروتيني الأولي المسرطن Fyn (p59-FYN، Slk، Syn، MGC45350، معرف الجين 2534) ^{[ 5 ]} هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين FYN . ^{[ 6 ]}

يُعدّ Fyn بروتينًا بوزن 59 كيلو دالتون، ينتمي إلى عائلة كينازات Src، ويرتبط عادةً بإشارات الخلايا التائية والعصبية في النمو ووظائف الخلية الطبيعية. غالبًا ما تُؤدي اضطرابات مسارات الإشارات هذه إلى تكوين أنواع مختلفة من السرطانات. وباعتباره جينًا أوليًا مُسرطنًا، يُشفّر Fyn بروتينات تُساعد في تنظيم نمو الخلايا. تُحوّل التغييرات في تسلسل الحمض النووي الخاص به إلى جين مُسرطن، مما يُؤدي إلى تكوين بروتين مختلف له تأثيرات على تنظيم الخلية الطبيعي. ^{[ 5 ] [ 7 ]}

يُعدّ Fyn أحد أفراد عائلة جينات الأورام التي تُصنّف ضمن بروتينات التيروزين كيناز . وهو يُشفّر كيناز تيروزين مرتبط بالغشاء الخلوي، والذي يُعتقد أنه يُساهم في تنظيم نمو الخلايا. يرتبط هذا البروتين بالوحدة الفرعية p85 من فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز ، ويتفاعل مع بروتين ربط Fyn . توجد نسخ مُعدّلة مُتغايرة تُشفّر أشكالًا بروتينية مُختلفة. ^{[ 8 ]}

يُعدّ Fyn أحد أفراد عائلة كينازات Src (SFK)، وهو أول جين أولي مُسرطن يتم تحديده. وقد أدى اكتشاف عائلة Src في عام 1976 إلى حصول جيه إم بيشوب وإي إم فارموس على جائزة نوبل في الطب عام 1989. تم التعرف على Fyn لأول مرة عام 1986 باسم Syn أو Slk من خلال مجسات مشتقة من v-yes و v-fgr. ومن السمات الشائعة لكينازات Src أنها تُفرط في التعبير في السرطانات. يتميز Fyn وظيفيًا عن أفراد عائلته بتفاعله مع FAK وباكسيلين (PXN) في تنظيم شكل الخلية وحركتها. ^{[ 9 ]}

Fyn هو بروتين موجود في مسار إشارات الإنتغرينات ، وهو يُنشّط ras . يُعدّ Fyn ناقل فوسفات خاص بالتيروسين، وينتمي إلى عائلة Src من كينازات بروتين التيروسين غير المستقبلية . ^{[ 10 ]} (تشمل هذه العائلة أيضًا Abl وSrc وكيناز الالتصاق البؤري وكيناز Janus). يقع Fyn في اتجاه مجرى العديد من مستقبلات سطح الخلية، المرتبطة عادةً بتطور الخلايا العصبية وإشارات الخلايا التائية. عند تنشيط Fyn، فإنه يُحفّز تنشيط الإشارات الجزيئية التي تُحفّز العمليات الحيوية لنمو الخلايا وحركتها. ^{[ 9 ]} يتمركز Fyn بشكل أساسي في الطبقة السيتوبلازمية للغشاء البلازمي، حيث يُفسفر بقايا التيروسين على أهداف رئيسية مُشاركة في مسارات إشارات متنوعة. يُساهم فسفرة التيروسين للبروتينات المستهدفة بواسطة Fyn إما في تنظيم نشاط البروتين المستهدف، أو في إنشاء موقع ارتباط على البروتين المستهدف يجذب جزيئات إشارات أخرى. يُعدّ Fyn أيضًا مثبطًا للأورام. وعندما يختل هذا النظام البيولوجي الطبيعي، يصبح Fyn المُعدَّل متورطًا في التحول السرطاني للخلايا الطبيعية إلى خلايا سرطانية، وذلك باتباع مسار يبدأ من مرحلة ما قبل الغزو، ثم الغزو، وصولًا إلى مرحلة الانتشار. ^{[ 7 ]}

يبدو أن بروتين Fyn يلعب دورًا هامًا في عملية الإخصاب، بما في ذلك في إشارات الكالسيوم السريعة التي تتوسطها ثلاثي فوسفات الإينوزيتول، والتي تحدث عند تفاعل البويضة والحيوان المنوي. تكون مستويات التعبير عن Fyn في البويضات أعلى بكثير من مستوياتها في الخلايا العصبية والخلايا التائية، وقد اقتُرح أنه "كيناز خاص بالبويضة". ^{[ 11 ]} تشير العديد من الدراسات إلى أن Fyn مسؤول عن تغييرات كيميائية حيوية جذرية في قشرة البويضة أثناء نضجها. ^{[ 12 ]} قد يلعب Fyn أيضًا دورًا هامًا في التشكيل السليم لرأس الحيوان المنوي والجسيم القمي داخل الخصية، وربما يكون له دور إضافي في تفاعل الجسيم القمي للحيوان المنوي . ^{[ 13 ]}

يُعدّ فهم دور بروتين Fyn في العمليات البيولوجية الطبيعية أمرًا بالغ الأهمية لفهم دوره في السرطان، إذ يُمثّل السرطان خللًا في تنظيم هذه المسارات الطبيعية. ومعرفة المسارات التي يشملها بروتين Fyn ستوفر رؤى أساسية لتطوير عوامل دوائية محتملة لكبح هذا النشاط غير المنضبط للإشارات.

كانت ثلاث أدوات على الأقل مفيدة في تحديد الحاجة إلى وظيفة Fyn في نظام إشارات معين:

• الخلايا المشتقة من فئران Fyn-/- (وكذلك الخلايا المشتقة من فئران Fyn و Src و Yes و Fyn الثلاثية (SYF))؛
• شكل طافر سلبي سائد غير نشط للكيناز من Fyn (K299M)؛
• مثبطات دوائية لكينازات عائلة Src، مثل PP2 ؛ لاحظ أن PP2 يثبط أيضًا كينازات بروتين التيروزين الأخرى مثل Abl و PDGFR و c-Kit .

باستخدام هذه الأدوات، تبيّن أن بروتين Fyn ضروري لمسارات الإشارات التالية: إشارات مستقبلات الخلايا التائية والبائية ، ^{[ 14 ] [ 15 ]} والإشارات التي تتوسطها الإنتغرينات ، وإشارات مستقبلات عوامل النمو والسيتوكينات ، وتنشيط الصفائح الدموية ، ووظيفة قنوات الأيونات ، والتصاق الخلايا ، وتوجيه المحاور العصبية ، والإخصاب، ودخول الخلايا في الانقسام المتساوي ، وتمايز الخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا الدبقية قليلة التغصنات، والخلايا الكيراتينية . كما يلعب Fyn دورًا هامًا في الاستجابات المناعية التي تتوسطها مستقبلات TLR من الخلايا التائية. ^{[ 16 ]}

ثبت أن FYN يتفاعل مع:

ترتبط عائلة كينازات Src عادةً بدورها في "غزو الخلايا السرطانية وتطور الأورام، والتحول الظهاري-الميزانشيمي، وتكوين الأوعية الدموية، وتطور النقائل السرطانية"، وهي جميعها سمات مميزة لتطور السرطان. ^{[ 9 ]} ويمكن استغلال وظيفة Fyn الطبيعية في نمو الخلايا وتكاثرها في تطور وانتشار الخلايا السرطانية. وقد وُجد أن الإفراط في التعبير عن Fyn يحفز التحول المورفولوجي في الخلايا الطبيعية ويزيد من "النمو غير المعتمد على الالتصاق والتغيرات المورفولوجية البارزة". ^{[ 5 ]}

تمت دراسة فرط التعبير عن جين Fyn في سياق أنواع السرطان التالية: سرطان البروستاتا، والورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال، وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة، وسرطان البنكرياس، وسرطان الدم النخاعي المزمن، والورم الميلانيني. ^{[ 5 ] [ 76 ]} يُحفز هذا الفرط في التعبير تعزيز "النشاط المضاد للاستماتة لبروتين Akt" في سرطان البروستاتا، مما يعني أن هذه الخلايا اكتسبت القدرة على تجنب مسارات موت الخلايا الطبيعية (وهي سمة مميزة للسرطان). ^{[ 7 ]} بالإضافة إلى ذلك، في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال، وُجد أن بروتيني Src وFyn من "المؤثرات على إشارات مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) المسرطنة"، مما أدى إلى غزو الورم وبقاء الخلايا السرطانية. ^{[ 5 ]}

يُمكّن دور Fyn الطبيعي في هجرة الخلايا والتصاقها من استغلال آليات بيولوجيا الخلية الطبيعية، مثل الإنتغرين وFAK، لنمو السرطان. الإنتغرين الطبيعي هو مستقبل على سطح الخلية يتفاعل مع المادة خارج الخلوية لإرسال إشارات تؤثر على شكل الخلية وحركتها. أما FAK الطبيعي فهو كيناز تيروسين يتم استقطابه إلى مواقع الالتصاق البؤري، ويلعب دورًا محوريًا في توجيه حركة الخلية. تلعب هذه المسارات الطبيعية دورًا أساسيًا في "التوسط في الأحداث الخلوية التي ينقلها Fyn والتي تؤثر على شكل الخلية وحركتها". من شأن أي خلل في هذا المسار أن يُمكّن الخلايا السرطانية من تغيير شكلها وحركتها، مما يزيد من احتمالية غزو الأنسجة المتقدمة وانتشار السرطان. تشمل المسارات الإضافية قيد الدراسة فيما يتعلق بدور Fyn في تطور السرطان: عائلة Rac وRho من بروتينات GTPases، وRas، وErk، وMAPK. ^{[ 5 ] [ 7 ]}

لهذا السبب، أصبح بروتين Fyn هدفًا شائعًا لأبحاث العلاج المضاد للسرطان. يؤدي تثبيط Fyn (مثل غيره من بروتينات SFK) إلى انخفاض نمو الخلايا. علاوة على ذلك، وُجد أن "التعبير عن بروتين Fyn المُثبَّط (KD-Fyn)، وهو مُثبِّط مُحدد لبروتين Fyn الداخلي"، يُقلل من حجم الأورام الأولية في الفئران. إن استهداف الخصائص المميزة لبروتين Fyn، بالإضافة إلى تثبيط بروتيني FAK وPXN، يُمكن أن يُؤدي إلى ابتكار علاج جزيئي مُستهدف مُركب وفعال للغاية للسرطان. ^{[ 7 ] [ 9 ]} كما يجري استكشاف مُثبِّطات Fyn كعلاجات مُحتملة لمرض الزهايمر. ^{[ 77 ]}

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P06241 (كيناز البروتين التيروزيني البشري Fyn) في PDBe-KB .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P39688 (كيناز بروتين التيروزين الفأري Fyn) في PDBe-KB .