TRPC

TRPC هي عائلة من قنوات الكاتيونات ذات الإمكانات المستقبلة العابرة في الحيوانات.

تُشكل قنوات TRPC عائلة فرعية من القنوات في الإنسان، وهي الأقرب صلةً بقنوات TRP في ذبابة الفاكهة . من الناحية التركيبية، تمتلك أفراد هذه العائلة عددًا من الخصائص المتشابهة، بما في ذلك 3 أو 4 تكرارات أنكيرين بالقرب من الطرف الأميني ، ونمط صندوق TRP الذي يحتوي على تسلسل EWKFAR الثابت في الطرف الكربوكسيلي القريب. تتميز هذه القنوات بنفاذية غير انتقائية للأيونات الموجبة، مع اختلاف نسبة نفاذية الكالسيوم على الصوديوم بين أفرادها. العديد من وحدات قنوات TRPC الفرعية قادرة على التجمع معًا. ^{[ 1 ]} تُعد قنوات TRPC 1 و4 و5 هي قنوات TRPC السائدة في دماغ الثدييات، وتُعبر عنها بكثافة في مناطق الدماغ القشرية الحوفية، مثل الحصين ، وقشرة الفص الجبهي ، والحاجز الجانبي. ^{[ 2 ] [ 3 ]} يتم تنشيط هذه القنوات الثلاث بواسطة ناهض مستقبلات الغلوتامات الأيضية 1، ثنائي هيدروكسي فينيل جليسين . ^{[ 2 ]}

بشكل عام، يمكن تنشيط قنوات TRPC عن طريق تحفيز فوسفوليباز C ، كما يتم تنشيط بعض أنواعها بواسطة ثنائي أسيل جليسرول . وهناك تقرير واحد على الأقل يفيد بأن TRPC1 يتم تنشيطه أيضًا عن طريق تمدد الغشاء، وأن قنوات TRPC5 يتم تنشيطها بواسطة ثيوريدوكسين مختزل خارج الخلية . ^{[ 4 ]}

لطالما طُرحت فرضية أن قنوات TRPC هي المسؤولة عن قنوات إطلاق الكالسيوم المُنشَّطة التي تُلاحظ في العديد من أنواع الخلايا. ^{[ 5 ]} تُفتح هذه القنوات نتيجةً لنضوب مخازن الكالسيوم داخل الخلايا. ومع ذلك، فقد تم مؤخرًا ربط بروتينين آخرين، هما جزيئات التفاعل مع الخلايا السدوية (STIMs) وOrais، بهذه العملية. يمكن لـ STIM1 و TRPC1 أن يتجمعا معًا، مما يُعقِّد فهم هذه الظاهرة. ^{[ 1 ]}

وقد ثبت تورط TRPC6 في مرض الزهايمر المتأخر. ^{[ 6 ]}

لا تزال الأبحاث جارية حول دور قنوات TRPC في اعتلالات عضلة القلب . وقد لوحظ ارتفاع في مستوى التعبير عن جينات TRPC1 و TRPC3 و TRPC6 في حالات أمراض القلب، بما في ذلك تكوّن الخلايا الليفية وأمراض القلب والأوعية الدموية . ويُشتبه في أن قنوات TRPC تستجيب لزيادة التحفيز الهرموني والميكانيكي في أمراض القلب والأوعية الدموية، مما يُسهم في إعادة تشكيل القلب بشكل مرضي. ^{[ 7 ]}

تُفعَّل قنوات TRPC1 بواسطة مستقبلات مرتبطة بإنزيم فوسفوليباز C (PLC)، والتحفيز الميكانيكي، ونضوب مخازن الكالسيوم داخل الخلايا. توجد قنوات TRPC1 على خلايا عضلة القلب ، والعضلات الملساء ، والخلايا البطانية . ^{[ 7 ]} عند تحفيز هذه القنوات في أمراض القلب والأوعية الدموية، يزداد ارتفاع ضغط الدم وتضخم عضلة القلب . ^{[ 7 ]} تتوسط قنوات TRPC1 تكاثر العضلات الملساء في وجود محفزات مرضية، مما يساهم في ارتفاع ضغط الدم. تُظهر الفئران المصابة بتضخم عضلة القلب زيادة في التعبير عن TRPC1. أدى حذف جين TRPC1 في هذه الفئران إلى انخفاض التضخم عند التحفيز بمحفزات التضخم، مما يشير إلى أن TRPC1 له دور في تطور تضخم عضلة القلب. ^{[ 7 ]}

تُفعَّل قنوات TRPC3 وTRPC6 بتحفيز إنزيم فوسفوليباز C وإنتاج ثنائي أسيل جليسرول (DAG). ^{[ 7 ]} يلعب كلا نوعي قنوات TRPC دورًا في تضخم عضلة القلب وأمراض الأوعية الدموية، مثل TRPC1. بالإضافة إلى ذلك، يزداد التعبير عن TRPC3 في أذيني المرضى المصابين بالرجفان الأذيني (AF). ^{[ 8 ]} ينظم TRPC3 تضخم عضلة القلب الناتج عن أنجيوتنسين II ، والذي يُسهم في تكوين الخلايا الليفية . يمكن أن يؤدي تراكم الخلايا الليفية في القلب إلى الإصابة بالرجفان الأذيني. تُظهر التجارب التي تحجب TRPC3 انخفاضًا في تكوين الخلايا الليفية وانخفاضًا في قابلية الإصابة بالرجفان الأذيني. ^{[ 8 ]}

تشارك قنوات TRPC1 وTRPC3 وTRPC6 جميعها في تضخم عضلة القلب. وتتمثل آلية عمل قنوات TRPC في تعزيز تضخم عضلة القلب من خلال تنشيط مسار الكالسينيورين وعامل النسخ النووي للخلايا التائية المنشطة (NFAT). ^{[ 9 ]}

يؤدي الإجهاد المرضي أو عوامل تضخم القلب إلى تنشيط مستقبلات البروتين المقترن بـ G (GPCRs) وتفعيل إنزيم فوسفوليباز C (PLC) لتكوين ثنائي أسيل جليسرول (DAG) وثلاثي فوسفات الإينوزيتول (IP3). ^{[ 9 ]} يعزز IP3 إطلاق الكالسيوم من مخازن الكالسيوم الداخلية وتدفق الكالسيوم عبر قنوات TRPC. عندما يصل الكالسيوم داخل الخلايا إلى عتبة معينة، فإنه ينشط مسار الكالسينيورين/NFAT. ينشط DAG مسار الكالسينيورين/NFAT مباشرةً. ^{[ 9 ]} ينتقل NFAT إلى النواة ويحفز نسخ المزيد من جينات TRPC. يؤدي هذا إلى حلقة تغذية راجعة إيجابية ، مما يؤدي إلى حالة من التعبير الجيني لتضخم القلب، وبالتالي نمو القلب وإعادة تشكيله. ^{[ 9 ]} إن مشاركة قناة TRPC في مسارات الإشارات المدروسة جيدًا وأهميتها في تأثير الجينات على الأمراض البشرية تجعلها هدفًا محتملاً للعلاج الدوائي . ^{[ 10 ]} وقد ثبت أن TRPC يعزز التثبيط في دائرة البصلة الشمية، مما يوفر آلية لتحسين القدرات الشمية. ^{[ 11 ]}

• TRPC1 ، TRPC2 ، TRPC3 ، TRPC4 ، TRPC5 ، TRPC6 ، TRPC7

يخضع المركب الرائد لشركة نيرادا، زولاتريب (NYR-BI03)، وهو مثبط انتقائي لقنوات TRPC3/6/7، للتطوير حاليًا لأغراض حماية القلب (حماية أنسجة القلب بعد احتشاء عضلة القلب) وحماية الأعصاب. ^{[ 12 ] [ 13 ]} وقد أُنجزت المرحلة الأولى من التجارب السريرية لزولاتريب على متطوعين أصحاء في عام 2025، وأظهرت النتائج أن الدواء آمن ويتحمله الجسم جيدًا. ^{[ 14 ]} ومن المقرر أن تبدأ المرحلة الثانية (أ) من التجارب السريرية في حالات احتشاء عضلة القلب الحاد (لتقييم فعالية حماية القلب) في الربع الأول من عام 2026 (حوالي مارس 2026). ^{[ 15 ] [ 13 ]} في غضون ذلك، حقق دواء BI 764198 من شركة بوهرنجر إنجلهايم ، وهو مثبط انتقائي لقناة TRPC6، تم تطويره لعلاج التصلب الكبيبي البؤري القطاعي (FSGS، وهو مرض كلوي)، نتائج إيجابية في المرحلة الثانية من التجارب السريرية، حيث أظهر انخفاضًا في بيلة البروتين (زيادة البروتين في البول) وتحملًا جيدًا لدى المرضى. ^{[ 16 ]} وكان هذا أول دليل سريري على أن حجب قنوات TRPC يمكن أن يكون فعالًا في علاج الأمراض البشرية، مما يسلط الضوء على الاهتمام المتزايد بالعلاجات التي تستهدف قنوات TRPC. ^{[ 17 ]}

• قنوات TRPC+Cation+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• "قنوات مستقبلات الجهد العابر" . قاعدة بيانات الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري (IUPHAR) للمستقبلات وقنوات الأيونات . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 25 أكتوبر 2021. تم الاطلاع عليها بتاريخ 17 ديسمبر 2008 .
• "قاعدة بيانات TRIP" . قاعدة بيانات منسقة يدويًا لتفاعلات البروتين-البروتين لقنوات TRP في الثدييات .