كالسينيورين

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
البنية البلورية لثنائي الكالسينيورين غير المتجانس المكون من الوحدات الفرعية التحفيزية ( PPP3CA ) والتنظيمية ( PPP3R1 ). [ 1 ]

الكالسينيورين ( CaN ) هو فوسفاتاز بروتين سيرين/ثريونين يعتمد على الكالسيوم والكالمودولين ( يُعرف أيضًا باسم فوسفاتاز البروتين 3، وفوسفاتاز سيرين-ثريونين المعتمد على الكالسيوم). [ 2 ] يُنشّط الكالسينيورين الخلايا التائية في الجهاز المناعي، ويمكن تثبيطه بالأدوية. يُنشّط الكالسينيورين العامل النووي السيتوبلازمي للخلايا التائية المنشطة ( NFATc )، وهو عامل نسخ ، عن طريق إزالة الفوسفات منه. ثم ينتقل NFATc المنشط إلى النواة، حيث يزيد من التعبير عن الإنترلوكين 2 (IL-2)، الذي بدوره يُحفّز نمو وتمايز استجابة الخلايا التائية . يُعد الكالسينيورين هدفًا لفئة من الأدوية تُسمى مثبطات الكالسينيورين ، والتي تشمل السيكلوسبورين ، والفوكلوسبورين ، والبيميكروليموس ، والتاكروليموس .

الكالسينيورين هو بروتين محفوظ للغاية في الكائنات حقيقية النواة ، ويظهر في الكائنات الحية من الخمائر إلى الثدييات . [ 3 ]

بناء

الكالسينيورين هو ثنائي غير متجانس من وحدة فرعية محفزة مرتبطة بالكالمودولين بوزن 61 كيلو دالتون، الكالسينيورين أ، ووحدة فرعية تنظيمية مرتبطة بالكالسيوم بوزن 19 كيلو دالتون ، الكالسينيورين ب. في البشر، هناك ثلاثة إنزيمات متماثلة للوحدة الفرعية المحفزة، كل منها مشفر بواسطة جين منفصل ( PPP3CA ، PPP3CB ، و PPP3CC ) واثنين من الأشكال المتماثلة للوحدة التنظيمية، مشفرة أيضًا بواسطة جينات منفصلة ( PPP3R1 ، PPP3R2 ).

يحتوي الكالسينيورين A على الموقع النشط، الذي يتراوح وزنه الجزيئي بين 9 و57 كيلو دالتون، اعتمادًا على النظير الإنزيمي، مع وجود وحدات فرعية محفزة أكبر في حقيقيات النوى الدنيا مثل فطر السكاروميسيس . [ 3 ] تتكون هذه الوحدة الفرعية المحفزة من نطاق محفز مماثل لفوسفاتازات البروتين الأخرى من نوع سيرين/ثريونين، بالإضافة إلى ثلاثة نطاقات تنظيمية فريدة في الطرف الكربوكسيلي. [ 3 ] وُجد أن هذه النطاقات التنظيمية الثلاثة هي نطاق ارتباط الوحدة التنظيمية للكالسينيورين B، ونطاق ارتباط الكالمودولين ، ونطاق التثبيط الذاتي. [ 3 ] في غياب الكالمودولين أو أيونات الكالسيوم (Ca2 +) ، يرتبط نطاق التثبيط الذاتي بالموقع النشط، مما يثبط نشاطه. [ 3 ] تؤدي التغيرات التركيبية المصاحبة لارتباط الكالمودولين أو أيونات الكالسيوم (Ca2 +) إلى تحرير الموقع النشط واستئناف وظيفة الكالسينيورين. [ 3 ]

آلية العمل

عندما تتفاعل خلية عارضة للمستضد مع مستقبلات الخلايا التائية على سطح الخلايا التائية ، يرتفع مستوى الكالسيوم في السيتوبلازم، مما يُنشّط الكالسينيورين عن طريق الارتباط بوحدة تنظيمية وتفعيل ارتباط الكالمودولين . [ 4 ] يحفز الكالسينيورين عوامل النسخ ( NFATs ) المهمة في نسخ جينات الإنترلوكين-2 (IL-2). يُنشّط الإنترلوكين-2 الخلايا التائية المساعدة ويحفز إنتاج السيتوكينات الأخرى، وبالتالي يُنظّم عمل الخلايا اللمفاوية السامة . يُعتقد أن كمية الإنترلوكين-2 التي تُنتجها الخلايا التائية المساعدة تؤثر بشكل كبير على مدى الاستجابة المناعية.

يقوم الكالسينيورين بإزالة الفوسفات مباشرةً من الوحدات الفرعية السيتوبلازمية لمركب النسخ NFAT1 ، وذلك من خلال الارتباط المباشر عبر الطرف الأميني المحفوظ. [ 5 ] يتم الحفاظ على انتقال عوامل النسخ NFAT إلى النواة عبر تركيز أيونات الكالسيوم (Ca2 + ) نظرًا لتكامل إشارات الكالسيوم ضمن بروتين كيناز المنشط بالميتوجين في NFAT ، ويمكن أن يعمل نشاط الكالمودولين ككاشف للتزامن لمسارات إشارات Ras. [ 5 ] يؤدي تفكك هيستون دي أسيتيلاز 4 ( HDAC ) بواسطة الكالسينيورين إلى تنظيم عامل النسخ Mef2 ، الذي يتوسط تحول ألياف العضلات السريعة إلى ألياف عضلية بطيئة. [ 5 ] لهذه القدرة على تنظيم تحويل ألياف العضلات آثار على التأثير التنموي للبروتين، ويُعتقد أيضًا أنها مرتبطة بتنظيم موت الخلايا المبرمج . [ 5 ]

وظيفة

تكوين التراكيب في الثدييات حديثة الولادة

الاتصال المشبكي

يُعتقد أن الكالسينيورين عنصرٌ أساسي في تكوين الوصلات المشبكية. وقد وُجد أن NFATc4 يُعبَّر عنه في خلايا عصبية الحصين ، حيث ينتقل عبر إزالة الاستقطاب والنشاط المشبكي الطبيعي. [ 5 ] هذا، بالإضافة إلى جينٍ مُحتملٍ في مسار الإشارة يُشفِّر قناةً للكالسيوم ( IP3R1)، يُشكِّل أساسًا للارتباط المُحتمل بين الكالسينيورين والوصلات المشبكية، لا سيما لدى الحيوانات حديثة الولادة التي لديها تنشيطٌ لـ IP3R1. [ 5 ] إذا دعمت الأبحاث اللاحقة الصلة المُحتملة بين هذا البروتين والوصلات المشبكية، فسيفتح ذلك آفاقًا جديدةً لدراسة التطور العصبي لدى الحيوانات.

القلب والأوعية الدموية

يُعتقد أن تكوين صمامات القلب وتضخم عضلة القلب يتم تنظيمهما عبر مسار إشارات الكالسينيورين. وقد أُبلغ عن أن الطفرات في جين NFATc1 تُسبب فشلًا في نمو صمامات القلب، [ 5 ] مما يعني أن عامل النسخ الكالسينيورين يتحكم في مسار نمو حيوي لبقاء الحيوانات حديثة الولادة. وقد تبين أن الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل هذه الطفرة تموت بسبب قصور القلب الاحتقاني داخل الرحم. [ 3 ] ويعتمد التضخم الناتج عن الإجهاد، وهو استجابة في خلايا عضلة القلب، على الكالسيوم، وقد اكتُشف أنه يُحفز أيضًا عن طريق الإفراط في التعبير عن الكالسينيورين A. [ 5 ] بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن NFATc4 إلى نتائج مماثلة، ويمنع السيكلوسبورين A تطور تضخم القلب استجابةً لمحفزات معينة. [ 5 ]

كما تبين أن الكالسينيورين يلعب دورًا حاسمًا في نمو العديد من التراكيب والوظائف الأخرى، مثل الكبد والجلد والاستجابة الالتهابية والمناعية. [ 5 ] ويتضح ذلك من خلال تعزيز المحفزات غير المثلى باستخدام الكالسيوم، بالإضافة إلى تثبيطه بواسطة السيكلوسبورين أ. [ 5 ]

استعادة دورة الخلية المتوقفة في الخميرة Saccharomyces cerevisiae

تتم عملية تثبيط النمو الناتج عن الفيرومونات للتزاوج عن طريق زيادة تركيز أيونات الكالسيوم (Ca2 +) وتنشيط الكالسينيورين. [ 3 ] لم تتمكن السلالات التي تفتقر إلى أي من وحدتي الكالسينيورين A في الخميرة من التعافي من تثبيط النمو. [ 3 ] كما وُجد أن الكالمودولين ضروري لهذا التثبيط، [ 3 ] مما يعني أن جميع العوامل التي تتحكم في تنشيط الكالسينيورين، بالإضافة إلى البروتين نفسه، ضرورية لوظيفة خلايا الخميرة بشكل سليم. وبدون القدرة على تجاوز تثبيط النمو، تعجز خلايا الخميرة عن الخروج من طور G1، مما يُفقدها القدرة على مواصلة دورة الخلية والانخراط في التكاثر اللاجنسي .

وظائف النوم

يؤثر وجود ووفرة الكالسينيورين Aα في الفئران على شدة نوم حركة العين غير السريعة ( NREMS ). [ 6 ] في الفئران التي يحدث فيها فرط في التعبير عن الوحدة الفرعية البروتينية، لوحظ ازدياد كمية النوم وبالتالي اليقظة. [ 6 ] علاوة على ذلك، يؤدي نقص أو تعطيل هذه الوحدة الفرعية إلى انخفاض نوم حركة العين غير السريعة في الفئران المصابة، [ 6 ] مما يدل على ارتباط النوم بوظيفة بروتين الكالسينيورين. كما لوحظ أرق شديد في الفئران التي تفتقر إلى CnB1، بالإضافة إلى زيادة في الفترة اليومية مقارنةً بالفئران البرية. [ 6 ]

الأهمية السريرية

الأمراض الروماتيزمية

تُستخدم مثبطات الكالسينيورين لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي لدى البالغين ، إما كدواء وحيد أو بالاشتراك مع الميثوتريكسات . وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على تركيبة المستحلب الدقيق لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي النشط بشدة. كما يُوصف أيضاً لعلاج: التهاب المفاصل الصدفي ، والصدفية ، وداء بهجت العيني الحاد ، والتهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي ، والتهاب العضلات والجلد والعضلات لدى البالغين والأطفال ، والذئبة الحمامية الجهازية لدى البالغين والأطفال ، والتهاب الكلية الغشائي الذئبي لدى البالغين ، والتصلب الجهازي ، وفقر الدم اللاتنسجي ، والمتلازمة الكلوية المقاومة للستيرويدات ، والتهاب الجلد التأتبي ، والربو الحاد المعتمد على الكورتيكوستيرويدات ، والتهاب القولون التقرحي الحاد ، والفقاع الشائع، والوهن العضلي الوبيل ، وجفاف العين ، مع أو بدون متلازمة شوغرن (يُعطى على شكل مستحلب عيني). [ 7 ]

فُصام

يرتبط الكالسينيورين بمستقبلات العديد من المواد الكيميائية في الدماغ، بما في ذلك الغلوتامات والدوبامين وحمض غاما -أمينوبيوتيريك (GABA) . [ 8 ] أظهرت تجربة أُجريت على فئران معدلة وراثيًا لا تستطيع إنتاج الكالسينيورين أعراضًا مشابهة لتلك التي تظهر لدى البشر المصابين بالفصام : ضعف في الذاكرة العاملة ، ونقص الانتباه، وسلوك اجتماعي شاذ، والعديد من التشوهات الأخرى المميزة للفصام. [ 9 ]

السكري

قد يُحسّن الكالسينيورين، إلى جانب عامل النسخ النووي للخلايا الدهنية (NFAT)، وظيفة خلايا بيتا البنكرياسية لدى مرضى السكري . [ 10 ] [ 11 ] وبالتالي، يُساهم التاكروليموس في زيادة احتمالية الإصابة بداء السكري بعد زراعة الكلى. [ 12 ]

تُعد إشارات الكالسينيورين/NFAT ضرورية لنضج الرئة ووظيفتها في الفترة المحيطة بالولادة. [ 13 ]

زراعة الأعضاء

تُستخدم مثبطات الكالسينيورين مثل تاكروليموس وسيكلوسبورين لتثبيط الجهاز المناعي لدى متلقي زراعة الأعضاء لمنع رفض الأنسجة المزروعة . [ 14 ]

التفاعلات

لقد ثبت أن الكالسينيورين يتفاعل مع RCAN1 [ 15 ] و AKAP5 . [ 16 ]

تثبيط الفيروسات

يُلاحظ أيضًا أن تثبيط الكالسينيورين يتم بواسطة بروتينات مُشفّرة في الفيروسات. ومن الجدير بالذكر أن فيروس حمى الخنازير الأفريقية يُشفّر بروتين A238L، الذي يرتبط بالكالسينيورين ويُثبّط انتقال ووظيفة NFATc. [ 5 ] ونظرًا لتشابه التسلسل بين A238L وأفراد عائلة NFATc، يُشير ذلك إلى أن البروتين يُحفّز تثبيطًا مناعيًا شبيهًا بتأثير السيكلوسبورين في الخلايا المضيفة. [ 5 ]

مراجع

  1. ↑ PDB : 1AUI ؛كيسنجر سي آر، بارج إتش إي، نايتون دي آر، لويس سي تي، بيليتييه إل إيه، تيمبكزيك إيه، كاليش في جيه، تاكر كيه دي، شوالتر آر إي، مومو إي دبليو (ديسمبر 1995). "البنية البلورية للكالسينيورين البشري ومركب FKBP12-FK506-كالسينيورين البشري". نيتشر . 378 ( 6557): 641-4 . Bibcode : 1995Natur.378..641K . doi : 10.1038/378641a0 . PMID 8524402. S2CID 4337105 .  
  2. ↑ ليو إل، تشانغ جيه، يوان جيه، دانغ واي، يانغ سي، تشين إكس، شو جيه، يو إل (مارس 2005). "توصيف وحدة تنظيمية بشرية لجين فوسفاتاز البروتين 3 (PPP3RL) المُعبر عنه تحديدًا في الخصية". تقارير البيولوجيا الجزيئية 32 (1): 41-45 . doi : 10.1007/s11033-004-4250-4 . PMID 15865209. S2CID 43848098 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 روسناك، فرانك؛ ميرتز، باميلا (10 يناير 2000). "الكالسينيورين: الشكل والوظيفة" . المراجعات الفيزيولوجية . 80 (4): 1483-1521 . doi : 10.1152/physrev.2000.80.4.1483 . ISSN 0031-9333 . PMID 11015619 .  
  4. ↑ ياماشيتا م، كاتسوماتا م، إيواشيما م، كيمورا م، شيميزو س، كاماتا ت، شين ت، سيكي ن، سوزوكي س، تانيغوتشي م، ناكاياما ت (يونيو 2000). "تنشيط الكالسينيورين الناتج عن مستقبلات الخلايا التائية ينظم تطور الخلايا التائية المساعدة من النوع 2 عن طريق تعديل مركب إشارات مستقبل الإنترلوكين 4" . مجلة الطب التجريبي . 191 (11): 1869-1879 . doi : 10.1084/jem.191.11.1869 . PMC 2213529. PMID 10839803 .  
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ كرابتري، جيرالد ر. (يناير ٢٠٠١). "الكالسيوم، الكالسينيورين، والتحكم في النسخ" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٧٦ (٤): ٢٣١٣-٢٣١٦ . doi : 10.1074/jbc.R000024200 . PMID 11096121 . 
  6. 1 2 3 4 يين، شين؛ تشانغ، زيهان؛ تشو، روي. زو، بنغ؛ سانغ، دي؛ تشو، شوانغ؛ شي، بيحان؛ تشن لين. وو، تشونغيانغ؛ قوه، ينغ؛ وانغ، فنغشاو؛ تشانغ، اريك إركان. لي، تشي؛ ياناجيساوا، ماساشي؛ ليو ، تشينغهوا (28/01/2025). "يحكم الكالسينورين اللوائح الأساسية والتوازنية لنوم حركة العين غير السريعة في الفئران" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 122 (4) هـ2418317122. دوى : 10.1073/pnas.2418317122 . ISSN 0027-8424 . بمك 11789068 . بميد 39847332 .   
  7. ↑ "علم الأدوية والآثار الجانبية للسيكلوسبورين والتاكروليموس" . UpToDate . 2014-04-10.
  8. ↑ باناي هـ، ليفي س، شفايتزر س، إينوي ت، لوني ت، راسين ف، سيباريتا ج ب، ميكوشيبا ك، تريلر أ (2009). " ضبط النقل العصبي التثبيطي المعتمد على النشاط بناءً على ديناميكيات انتشار مستقبلات GABAAR" . نيرون . 62 (5): 670-82 . doi : 10.1016/j.neuron.2009.04.023 . PMID 19524526. S2CID 18512241 .  
  9. ↑ مياكاوا تي، ليتر إل إم، جيربر دي جيه، جاينتدينوف آر آر، سوتنيكوفا تي دي، زينغ إتش، كارون إم جي، تونيغاوا إس (يوليو 2003). "تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا بحذف جين الكالسينيورين سلوكيات غير طبيعية متعددة مرتبطة بالفصام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 ( 15): 8987-92 . Bibcode : 2003PNAS..100.8987M . doi : 10.1073/pnas.1432926100 . PMC 166425. PMID 12851457 .  
  10. ↑ هيت جيه جيه، أبيلكفيست إيه إيه، غو إكس، وينسلو إم إم، نيلسون جيه آر، كرابتري جي آر، كيم إس كيه (سبتمبر 2006). "تنظيم إشارات الكالسينيورين/NFAT لنمو ووظيفة خلايا بيتا البنكرياسية". نيتشر . 443 ( 7109): 345-349 . Bibcode : 2006Natur.443..345H . doi : 10.1038/nature05097 . PMID 16988714. S2CID 4397036 .  
  11. ↑ هيت جيه جيه (أكتوبر 2007). "إشارات الكالسينيورين/NFAT في خلايا بيتا: من داء السكري إلى العلاجات الجديدة". BioEssays . 29 (10): 1011-21 . doi : 10.1002 / bies.20644 . PMID 17876792. S2CID 21027866 .  
  12. ↑ كروتشلو إم إف، بلوم آر دي (2007). "ارتفاع سكر الدم المرتبط بزراعة الأعضاء: نظرة جديدة على مشكلة قديمة" . المجلة السريرية للجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 2 (2): 343-355 . doi : 10.2215/CJN.03671106 . PMID 17699434 . 
  13. ↑ ديف في، تشايلدز تي، شو واي، إيكيجامي إم، بيسنارد في، مايدا واي، ويرت إس إي، نيلسون جيه آر، كرابتري جي آر، ويتسيت جيه إيه (أكتوبر 2006). " إشارات الكالسينيورين/Nfat ضرورية لنضج الرئة ووظيفتها في الفترة المحيطة بالولادة" . مجلة التحقيقات السريرية . 116 (10): 2597-2609 . doi : 10.1172/JCI27331 . PMC 1570374. PMID 16998587 .  
  14. ↑ "تاكروليموس" . دليل الأدوية النيوزيلندي الإصدار 81. 1 مارس 2019.
  15. ↑ فوينتيس جيه جيه، جينيسكا إل، كينغسبري تي جيه، كانينغهام كيه دبليو، بيريز-ريبا إم، إستيفيل إكس، دي لا لونا إس (يوليو 2000). "DSCR1، الذي يُفرط في التعبير عنه في متلازمة داون، هو مثبط لمسارات الإشارات التي يتوسطها الكالسينيورين" . علم الوراثة الجزيئية البشرية 9 ( 11): 1681-1690 . doi : 10.1093/hmg/9.11.1681 . PMID 10861295 . 
  16. ↑ كاشيشيان أ، هوارد م، لوه س، غالاتين و.م، هوكسترا م.ف، لاي ي (أكتوبر 1998). "يُثبِّط AKAP79 الكالسينيورين عبر موقعٍ مُختلف عن منطقة ارتباط الإيمونوفيلين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (42): 27412-27419 . doi : 10.1074/jbc.273.42.27412 . PMID 9765270 . 

للمزيد من القراءة