تيثرين

بروتين تيثرين ، المعروف أيضًا باسم مستضد نخاع العظم السدوي 2 ، هو بروتين مرتبط بجزر الدهون ، ويُشفّر في البشر بواسطة جين BST2 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} كما يُعرف تيثرين أيضًا باسم CD317 ( مجموعة التمايز 317). يُعبّر عن هذا البروتين بشكل دائم في الخلايا البائية الناضجة، وخلايا البلازما، والخلايا التغصنية البلازمية، وفي العديد من الخلايا الأخرى، يُعبّر عنه فقط استجابةً لمحفزات مسار الإنترفيرون. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يُعدّ بروتين تيثرين جزءًا من مسار الاستجابة المضادة للفيروسات المعتمد على الإنترفيرون . عند اكتشاف وجود الفيروس ومكوناته بواسطة جزيئات التعرف مثل ( RIG-I )، تحدث سلسلة من التفاعلات بين جزيئات الإشارة، لتصل الإشارة في النهاية إلى النواة لتحفيز التعبير عن الجينات المحفزة بالإنترفيرون (ISGs). وهذا بدوره يُنشّط مسار الإنترفيرون ألفا (IFN-α) لإرسال الإشارة إلى الخلايا المجاورة، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن جينات ISGs أخرى والعديد من عوامل تقييد الفيروس ، مثل تيثرين. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

لا تخضع جينات Tetherin/BST2 و BST1 للتنظيم بواسطة مسار استقلاب النيكوتيناميد (NAM). ^{[ 13 ]}

بروتين تيثرين هو بروتين خلوي بشري يثبط عدوى الفيروسات القهقرية عن طريق منع انتشار جزيئات الفيروس بعد تبرعمها من الخلايا المصابة. اكتُشف تيثرين في البداية كمثبط لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) في غياب بروتين Vpu ، كما ثبت أنه يثبط إطلاق فيروسات RNA أخرى مثل فيروسات لاسا وماربورغ ^{[ 14 ] [ 15 ]،} مما يشير إلى آلية مشتركة تثبط إطلاق الفيروسات المغلفة دون التفاعل مع البروتينات الفيروسية. بالإضافة إلى ذلك، يحد تيثرين أيضًا من غزو فيروس HSV-1 ( فيروس الحمض النووي) للجهاز العصبي ^{[ 16 ]} . مع ذلك، وعلى عكس دوره المضاد للفيروسات، فقد تبين مؤخرًا أن المستويات القاعدية من بروتين BST2 أو تيثرين ضرورية لتكاثر فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، لكن هذا لا يعني أن المستويات الأعلى من المستويات القاعدية لبروتين BST2 تعزز تكاثر الفيروس. هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث الدقيقة ^{[ 17 ] .}

إضافةً إلى الجسيمات الفيروسية، قد يقوم بروتين BST2 (CD317) أيضاً بربط مكونات غشاء الخلية الأصلية بسطح الخلية، بما في ذلك الحويصلات خارج الخلوية أو الإكسوسومات، مما يحد من إطلاقها وانتشارها إلى خلايا أخرى. ومن خلال تقييد انتشار هذه الحويصلات، يمكن لبروتين BST2 أن يؤثر على التواصل والإشارات بين الخلايا في السياقات الفيزيولوجية والمرضية. ^{[ 18 ]}

بروتين تيثرين هو بروتين غشائي متكامل من النوع الثاني ، يقع طرفه الأميني في السيتوبلازم ، ويحتوي على نطاق واحد عابر للغشاء، وطرفه الكربوكسيلي مُعدّل بإضافة مرساة غليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول (gpi). ^{[ 19 ]} يُتوقع أن يكون الجزء العابر للغشاء من تيثرين عبارة عن حلزون ألفا واحد. يتكون النطاق الخارجي من منطقة حلزونية ملتفة من نوع ألفا ، حيث تكون اللفائف متباعدة قليلاً. ^{[ 20 ]} على الرغم من أن تيثرين يتمركز في الحويصلات الدهنية على سطح الخلايا، إلا أنه يُبتلع عن طريق الإدخال الخلوي ليتم فرزه عبر شبكة غولجي عبر مسار يعتمد على الكلاثرين. يتم ذلك عن طريق ارتباط AP2 بنمط التيروسين المزدوج الموجود في النطاق السيتوبلازمي لتيثرين. ^{[ 7 ]} عندما ينفصل الفيروس عن سطح الخلية، يكون أحد نطاقي غشاء التيثرين موجودًا في الغشاء الفيروسي الجديد، بينما يبقى الآخر في الغشاء البلازمي، رابطًا الفيروس بالخلية. ويُثبط هذا التأثير بواسطة البروتين الفيروسي Vpu ^{[ 21 ]} الذي يُعتقد أنه يعمل عن طريق استهداف التيثرين للتحلل عبر المسار المعتمد على β-TrCP2. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

يوجد بروتين تيثرين على شكل ثنائي على سطح الخلايا، ويمنع منع تكوين هذا الثنائي عن طريق طفرة بقايا السيستين، تيثرين من تثبيط إطلاق الفيروس، على الرغم من أنه لا يزال قابلاً للكشف داخل الخلية. ويبدو أن تثبيت البروتين من خلال الرابطة ثنائية الكبريتيد داخل منطقة اللولب الملتف مهم في وظيفته ^{[ 8 ].}

من المعروف أن بروتين تيثرين يمنع أنواعًا عديدة من الفيروسات المغلفة عن طريق ربط الجسيمات الشبيهة بالفيروسات المتبرعمة ( VLPs ) ومنعها من مغادرة سطح الخلية. وقد أظهرت الدراسات أن بنية تيثرين، وليس تسلسل الأحماض الأمينية، هي المسؤولة عن ربط الفيروسات بسطح الخلية. ^{[ 8 ]} تسمح بنيتها الفريدة لها بالبقاء داخل الخلية عبر طرفها الأميني (N-terminus) مع استخدام مرساة GPI للارتباط بالفيروسات المتبرعمة. ^{[ 20 ]} يتغلب فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) على هذا القيد من خلال بروتين Vpu. يتفاعل Vpu مع تيثرين من خلال التفاعل مع البروتين في نطاقه عبر الغشائي واستقطاب β-TrCP2 ، مما يؤدي إلى إضافة اليوبيكويتين إلى تيثرين وتحلله. وقد تبين مؤخرًا أن متغيرات جين تيثرين مرتبطة بتطور مرض نقص المناعة البشرية، مما يؤكد دور BST-2 في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. ^{[ 24 ]} فيروس SIV، وهو فيروس عدسي آخر يصيب الرئيسيات ، يعمل أيضًا على مقاومة بروتين تيثرين عن طريق إزالته من الغشاء البلازمي. ^{[ 25 ] [ 26 ]} يستهدف بروتين K5 الخاص بفيروس KSHV بروتين تيثرين للتحلل من خلال عملية اليوبيكويتين. ^{[ 27 ]} يعمل فيروس إيبولا على مقاومة بروتين تيثرين من خلال آليتين. يثبط بروتين VP35 الخاص بفيروس إيبولا خطوات متعددة من مسار إشارات الإنترفيرون، مما يمنع تحفيز بروتين تيثرين كتأثير لاحق. كما لوحظ أن بروتين GP الكامل لفيروس إيبولا قد ينقل بروتين تيثرين أو يعطل بنيته. ^{[ 10 ]} توجه بروتينات HN وF الخاصة بفيروس سينداي بروتين تيثرين إلى الجسيمات الداخلية أو البروتيازوم لتحلله. ^{[ 28 ]} يتفاعل بروتين nsP1 الخاص بفيروس CHIKV مع بروتين تيثرين عن طريق تعطيل تكوين معقد تيثرين-الفيروس. ^{[ 29 ]}

يُثبّط بروتين تيثرين انتقال الفيروسات القهقرية البشرية من خلية إلى أخرى عبر المشبك الفيروسي . يعمل تيثرين على تجميع الفيروسات ويُقلّل من قدرتها على العدوى. وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن تيثرين قد يُساهم في الحفاظ على سلامة بنية المشبك الفيروسي . ^{[ 8 ]}

يُعدّ BST2/tetherin مثبطًا قويًا لفيروس SARS-CoV-2 . ^{[ 30 ]}

أظهرت الدراسات باستخدام قياس التدفق الخلوي أن بروتين تيثرين يُعد مؤشرًا حيويًا للإنترفيرون من النوع الأول ، كما استُخدم تيثرين الخلايا البائية كاختبار خاص بالخلايا للاستجابة للإنترفيرون من النوع الأول، ويتنبأ بالخصائص السريرية ونوبات مرض الذئبة الحمراء الجهازية. ^{[ 9 ]} وتشير التوقعات أيضًا إلى أن تيثرين يشارك في التصاق الخلايا وهجرتها. وقد تم مؤخرًا تحديده أيضًا كبروتين يُساعد على تثبيت الحويصلات الدهنية عن طريق ربط الحويصلات الدهنية المجاورة لتشكيل تجمعات. ^{[ 31 ]} بالنسبة لبعض الفيروسات، مثل فيروس حمى الضنك ، يُثبط تيثرين تبرعم الفيروسات وانتقال الفيروس من خلية إلى أخرى. ^{[ 32 ]} أما بالنسبة للفيروس المضخم للخلايا البشري ( HCMV )، فيُعزز تيثرين دخول الفيروس، خاصةً أثناء تمايز الخلايا. وقد ثبت أيضًا أن تيثرين يندمج في الفيروسات المتكونة حديثًا. ^{[ 33 ]}

أُفيد أيضاً أن التعبير عن بروتين تيثرين يُحفز بسرعة على سطح الخلايا الجذعية المكونة للدم بعد تعرضها لمحفزات مناعية شبيهة بالفيروسات (حمض بولي-إينوزينيك-بولي-سيتيديليك) أو شبيهة بالبكتيريا (الليبوسكاريد). وقد وُجد أن التعبير عن بروتين تيثرين يُشير إلى دخول الخلايا الجذعية المكونة للدم الخاملة في دورة الخلية بعد هذا التحفيز. ^{[ 34 ]}

• BST2+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .