التترودوتوكسين

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

التترودوتوكسين ( TTX ) سم عصبي قوي . يُشتق اسمه من رتبة Tetraodontiformes ، التي تضم أسماكًا مثل سمكة البخاخ ، وسمكة النيص ، وسمكة الشمس المحيطية ، وسمكة الزناد ؛ إذ يحمل العديد من هذه الأنواع هذا السم. على الرغم من اكتشاف التترودوتوكسين في هذه الأسماك، إلا أنه يُوجد في العديد من الحيوانات الأخرى (مثل الأخطبوط ذي الحلقات الزرقاء ، والسمندل ذي الجلد الخشن ، وقواقع القمر ). كما تُنتجه بعض أنواع البكتيريا المُعدية أو التكافلية مثل Pseudoalteromonas و Pseudomonas و Vibrio ، بالإضافة إلى أنواع أخرى تعيش في علاقات تكافلية مع الحيوانات والنباتات. [ 1 ] [ 2 ]

على الرغم من أنه يتسبب في آلاف حالات التسمم سنوياً والعديد من الوفيات، [ 3 ] فقد أظهر فعالية في علاج الألم المرتبط بالسرطان في المرحلتين الثانية والثالثة من التجارب السريرية. [ 4 ]

التترودوتوكسين هو مُثبِّط لقنوات الصوديوم . فهو يمنع إطلاق جهد الفعل في الخلايا العصبية عن طريق الارتباط بقنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية في أغشية الخلايا العصبية ، مما يحول دون مرور أيونات الصوديوم (المسؤولة عن المرحلة الصاعدة من جهد الفعل) إلى داخل الخلية العصبية. وهذا يمنع الجهاز العصبي من نقل الرسائل، وبالتالي يمنع العضلات من الانقباض استجابةً للتحفيز العصبي. [ 5 ]

تم إثبات آلية عملها - وهي الحجب الانتقائي لقناة الصوديوم - بشكل قاطع في عام 1964 من قبل توشيو نارهاشي وجون دبليو مور في جامعة ديوك ، باستخدام تقنية تثبيت الجهد بفجوة السكروز . [ 6 ]  

مصادر في الطبيعة

وبصرف النظر عن أنواع البكتيريا التي يُرجح أن يكون أصلها الحيوي النهائي (انظر أدناه)، فقد تم عزل سم التترودوتوكسين من أنواع حيوانية مختلفة على نطاق واسع، بما في ذلك: [ 1 ]

أظهرت دراسة أجراها موشر وآخرون عام 1964 أن سم التاريشاتوكسين مطابق لسم التترودوتوكسين [ 13 ] [ 14 ] ، كما نُشرت نتائج مماثلة في مجلة ساينس عام 1978 [ 15 ] ، وتؤكد التقارير الحديثة (مثل موقع PubChem [ 16 ] وكتب علم السموم الحديثة [ 17 ] ) على تطابق هذين السمّين، على الرغم من استمرار إعادة نشر الدراسات التاريخية التي تشكك في ذلك [ 18 ] .

تستخدم الحيوانات هذا السم بطرق متنوعة ، فهو سم حيوي دفاعي لصد الافتراس ، أو سم دفاعي وافتراسي في آن واحد (كما هو الحال في الأخطبوطات، والديدان السهمية ، والديدان الشريطية ). [ 19 ] ورغم أن السم يعمل كآلية دفاعية، فقد طورت بعض المفترسات، مثل ثعبان الرباط الشائع ، مناعة ضد سم التترودوتوكسين، مما يسمح لها بافتراس السمندل السام . [ 20 ]

إن ارتباط سم التيترودوتوكسين (TTX) بالبكتيريا المستهلكة أو المعدية أو التكافلية داخل أنواع الحيوانات التي عُزل منها واضح نسبيًا؛ [ 1 ] ويُحدد وجود البكتيريا المنتجة لسم التيترودوتوكسين ضمن الميكروبيوم الحيواني عن طريق طرق الاستزراع، ووجود السم عن طريق التحليل الكيميائي، وارتباط البكتيريا بإنتاج سم التيترودوتوكسين عن طريق اختبار سمية الأوساط التي تُزرع فيها البكتيريا المشتبه بها. [ 2 ] وكما أشار لاغو وآخرون، "هناك أدلة قوية على أن تناول البكتيريا المنتجة لسم التيترودوتوكسين يُعد عنصرًا مهمًا في سمية هذا السم لدى الحيوانات البحرية التي تحمل هذا السم." [ 2 ] وتشمل البكتيريا المنتجة لسم التيترودوتوكسين أنواعًا من الأكتينوميسيس ، والأيروموناس ، والألتروموناس ، والباسيلوس ، والزائفة ، والضمة ؛ [ 2 ] وفي الحيوانات التالية، تورطت أنواع بكتيرية محددة: [ أ ]

ارتباط الحيوانات بالبكتيريا المنتجة لسم التترودوتوكسين
حيوانالبكتيريامرجع
Takifugu obscurus ، السمكة المنتفخة الغامضة
  • أيروموناس sp. Ne-1
  • بكتيريا العصوية W-3
[ 2 ] [ 5 ]
Nassarius semiplicatus ، وهو نوع من الرخويات البطنقدمية
  • أنواع Vibrio ، بما في ذلك V. alginolyticus و V. cf. shilonii وأنواع أخرى غير مصنفة
  • مارينوموناس sp.
  • Tenacibaculum cf. aestuarii
[ 1 ]
هابالوشلاينا ماكولوزا ، الأخطبوط ذو الحلقات الزرقاء الجنوبي
  • أنواع Alteromonas
  • أنواع البكتيريا العصوية
  • أنواع البكتيريا الزائفة
  • أنواع الضمة
[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 21 ]
نجم البحر Astropecten polyacanthusضمة الجينوليتيكوس[ 2 ] [ 5 ]
سمكة تاكيفوجو فيرميكولاريس ، وهي سمكة منتفخة
  • أنواع الضمة، بما في ذلك الضمة المحللة للجينات
[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 22 ]
أربعة أنواع من الديدان السهمية ( Chaetognatha )
  • V. alginolyticus
[ 23 ]
أنواع من الديدان الشريطية ( Nemertea )أنواع الضمة[ 1 ] [ 24 ]

إن ارتباط أنواع البكتيريا بإنتاج السم أمرٌ لا لبس فيه؛ فقد ذكر لاغو وزملاؤه أن "البكتيريا التكافلية داخل الخلايا قد اقتُرحت كمصدر محتمل لسم TTX في حقيقيات النوى عبر مسار خارجي" [ 2 ] . كما لاحظ تشاو وزملاؤه أن "الانتشار الواسع لسم TTX في كائنات حية متباينة وراثيًا... يشير بقوة إلى أن البكتيريا التكافلية تلعب دورًا في التخليق الحيوي لسم TTX" [ 1 ] ، على الرغم من أن هذا الارتباط قد امتد ليشمل معظم الحيوانات التي تم تحديد السم فيها، وليس جميعها. [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ]. في المقابل، لم يُفلح الكشف عن البكتيريا المنتجة لسم TTX في الأنسجة ذات أعلى مستويات السم ( الجلد ، والمبايض ، والعضلات ) باستخدام تقنيات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR ) في حالة واحدة فقط، وهي حالة سمندل الماء ( Taricha granulosa ) [ 25 ]، على الرغم من وجود مخاوف تقنية بشأن هذه الطريقة. [ 1 ] من الأمور الحاسمة في الحجة العامة، أن أسماك التاكيفوجو روبيبس التي تم اصطيادها وتربيتها في المختبر على أنظمة غذائية خاضعة للرقابة وخالية من سم التترودوتوكسين (TTX) "تفقد سميتها بمرور الوقت"، بينما لوحظ ارتفاع مستوى سم التترودوتوكسين في أكباد أسماك التاكيفوجو نيفوبليس المستزرعة والخالية من سم التترودوتوكسين (TTX) والتي تغذت على أنظمة غذائية تحتوي على سم التترودوتوكسين (TTX) إلى مستويات سامة. [ 1 ] وبالتالي، ونظرًا لوجود أنواع بكتيرية منتجة لسم التترودوتوكسين (TTX) على نطاق واسع في الرواسب المائية، يُطرح بقوة فرضية ابتلاع سم التترودوتوكسين (TTX) و/أو البكتيريا المنتجة له، مع تراكمه واحتمالية استعماره وإنتاجه لاحقًا. [ 1 ] ومع ذلك، في غياب مسارات التخليق الحيوي الواضحة (التي لم يتم اكتشافها بعد في الحيوانات، ولكنها معروفة في البكتيريا)، [ 26 ] يبقى من غير المؤكد ما إذا كان تراكم سم التترودوتوكسين (TTX) في كل حيوان يتم ببساطة عن طريق البكتيريا؛ ويبقى السؤال مطروحًا حول ما إذا كان من الممكن تفسير الكميات بشكل كافٍ عن طريق الابتلاع، أو الابتلاع بالإضافة إلى الاستعمار، أو آلية أخرى. [ 1 ] [ 2 ] [ 5 ]

الكيمياء الحيوية

يرتبط سم التترودوتوكسين بما يُعرف بالموقع 1 لقناة الصوديوم السريعة ذات البوابات الفولتية . [ 27 ] يقع الموقع 1 عند فتحة المسام خارج الخلوية لقناة الأيونات. أي جزيء يرتبط بهذا الموقع سيمنع أيونات الصوديوم من دخول الخلية العصبية عبر هذه القناة (وهو أمر ضروري في نهاية المطاف لتوصيل الإشارات العصبية). يرتبط سم الساكسيتوكسين ، وسم النيوساكسيتوكسين ، والعديد من سموم الكونوتوكسين أيضًا بالموقع نفسه. [ 28 ]

ساهم استخدام هذا السم كأداة بيوكيميائية في الكشف عن نوعين متميزين من قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية (VGSCs) الموجودة في الثدييات: قنوات الصوديوم الحساسة للتترودوتوكسين (قنوات TTX-s Na + ) وقنوات الصوديوم المقاومة للتترودوتوكسين (قنوات TTX-r Na + ). يثبط التترودوتوكسين قنوات TTX-s Na + بتركيزات تتراوح بين 1 و10 نانومتر تقريبًا، [ 29 ] بينما تتطلب قنوات TTX-r Na+ تركيزات ميكرومولية من التترودوتوكسين . [ 30 ] تتواجد الخلايا العصبية التي تحتوي على قنوات TTX-r Na + بشكل أساسي في أنسجة القلب ، بينما تسود الخلايا العصبية التي تحتوي على قنوات TTX-s Na + في باقي أنحاء الجسم.

لطالما شكّلت سموم التترودوتوكسين (TTX) ومشتقاتها عوامل مهمة تُستخدم كأدوات كيميائية، في توصيف القنوات الأيونية وفي الدراسات الأساسية لوظائفها. [ 31 ] [ 32 ] ونظرًا لانتشار قنوات الصوديوم (Na +) المحتوية على سموم التترودوتوكسين في الجهاز العصبي المركزي، يُعدّ التترودوتوكسين عاملًا قيّمًا لكبح النشاط العصبي في مزارع الخلايا .

التخليق الحيوي

لا يزال المسار الحيوي لتخليق سم التيترودوتوكسين (TTX) غير مفهوم تمامًا. من المعروف منذ زمن طويل أن هذا الجزيء مرتبط بسم الساكسيتوكسين ، ويُعتقد منذ عام 2011 أن هناك مسارين منفصلين لتخليق سم التيترودوتوكسين في الحيوانات المائية (البكتيريا) والبرية (السمندل). [ 33 ] في عام 2020، أشارت مركبات وسيطة جديدة تم اكتشافها في السمندل إلى أن التخليق يبدأ بجيرانيل غوانيدين في البرمائيات؛ ولم يتم العثور على هذه المركبات الوسيطة في الحيوانات المائية التي تحتوي على سم التيترودوتوكسين، مما يدعم نظرية المسارين المنفصلين. [ 34 ] في عام 2021، تم إنتاج أول جينوم لبكتيريا منتجة لسم التيترودوتوكسين. تم تحديد هذه البكتيريا، " Bacillus sp. 1839"، على أنها Cytobacillus gottheilii باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبوزي (rRNA). لم يحدد الباحث المسؤول عن هذه الدراسة مسارًا متماسكًا حتى الآن، لكنه يأمل في القيام بذلك في المستقبل. [ 35 ]

مقاومة

يجب على الحيوانات التي تُراكم سم التيترودوتوكسين (TTX) كآلية دفاعية، وكذلك مفترساتها، أن تتطور لمقاومة تأثيرات هذا السم. وتُوجد طفرات في جينات قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية (VGSC)، وخاصة جينات Na v 1.4 (قناة الصوديوم ذات البوابات الفولتية في العضلات الهيكلية، "TTX-s" [ 36 ] )، في العديد من هذه الحيوانات. [ 37 ] وقد نشأت هذه الطفرات بشكل مستقل عدة مرات، بل وتكررت عدة مرات في مجموعات مختلفة من النوع نفسه، كما هو الحال في ثعبان الرباط. وتتكون هذه الطفرات من استبدالات مختلفة للأحماض الأمينية في مواقع متشابهة، وهو مثال ضعيف على التطور التقاربي الناتج عن كيفية ارتباط سم التيترودوتوكسين بقناة الصوديوم ذات البوابات الفولتية غير المتحولة. [ 37 ]

يتمثل أحد مسارات مقاومة سم التيترودوتوكسين (TTX) في البروتينات الرابطة للسموم التي ترتبط به بإحكام كافٍ لمنعه من الوصول إلى قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية (VGSCs) الحساسة. وقد وُجدت بروتينات متنوعة ترتبط بسم التيترودوتوكسين في أسماك البخاخ وسرطانات البحر والرخويات. كما توجد بروتينات ترتبط بسم الساكسيتوكسين (STX)، وهو سم ذو آلية عمل مشابهة. [ 37 ]

التخليق الكيميائي

في عام 1964، كشف فريق من العلماء بقيادة روبرت ب. وودوارد عن بنية سم التترودوتوكسين. [ 38 ] وتم تأكيد البنية بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية في عام 1970. [ 39 ] وفي عام 1972، أبلغ يوشيتو كيشي وزملاؤه عن أول تخليق كلي لسم التترودوتوكسين الراسيمي . [ 40 ] [ 41 ] وفي عام 2003، أبلغ كل من م. إيسوبي وزملاؤه [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] وج. دو بويز عن التخليق الكلي غير المتماثل لسم التترودوتوكسين. [ 45 ] وقد استخدم التخليقان اللذان أُجريا عام 2003 استراتيجيتين مختلفتين تمامًا، حيث اعتمد مسار إيسوبي على تفاعل ديلز-ألدر ، بينما استخدم دو بويز تنشيط رابطة الكربون-الهيدروجين . ومنذ ذلك الحين، شهدت الطرق تطورًا سريعًا، حيث تم تطوير العديد من الاستراتيجيات الجديدة لتخليق سم التترودوتوكسين. [ 46 ] [ 47 ]

تسمم

سمية

يُعدّ سمّ التترودوتوكسين (TTX ) شديد السمية. تُشير بيانات سلامة المواد الخاصة به إلى أن الجرعة المميتة المتوسطة ( LD50 ) عن طريق الفم للفئران تبلغ 334 ميكروغرامًا لكل كيلوغرام. [ 48 ] وللمقارنة، تبلغ الجرعة المميتة المتوسطة (LD50) عن طريق الفم لسيانيد البوتاسيوم للفئران 8500 ميكروغرام لكل كيلوغرام، [ 49 ] مما يُبيّن أن سمّ التترودوتوكسين، حتى عند تناوله عن طريق الفم، أكثر سمية من السيانيد . ويزداد خطر سمّ التترودوتوكسين عند إعطائه عن طريق الوريد؛ إذ تبلغ الكمية اللازمة للوصول إلى جرعة مميتة عن طريق الحقن 8 ميكروغرامات لكل كيلوغرام في الفئران. [ 50 ]  

يمكن أن يدخل السم إلى جسم الضحية عن طريق الابتلاع أو الحقن أو الاستنشاق أو من خلال الجلد المخدوش. [ 51 ]

يُعدّ التسمم الناتج عن تناول أسماك رتبة Tetraodontiformes حالةً خطيرةً للغاية. إذ قد تحتوي أعضاء سمكة البخاخ (مثل الكبد) على مستويات من سم التترودوتوكسين كافية لإحداث شلل الحجاب الحاجز الموصوف ، وما يتبعه من موت نتيجة فشل الجهاز التنفسي . [ 52 ] وتختلف درجة السمية بين الأنواع، وفي المواسم والمناطق الجغرافية المختلفة، وقد لا يكون لحم العديد من أسماك البخاخ سامًا بشكلٍ خطير. [ 5 ]

تتمثل آلية السمية في انسداد قنوات الصوديوم السريعة ذات البوابات الفولتية، والضرورية لنقل الإشارات بشكل طبيعي بين الجسم والدماغ. [ 53 ] ونتيجة لذلك، يُسبب سم التيترودوتوكسين فقدان الإحساس، وشللاً في العضلات، بما في ذلك الحجاب الحاجز والعضلات الوربية، مما يؤدي إلى توقف التنفس. [ 54 ]

تاريخ

دستور أدوية صيني، 1930.

ذُكرت الاستخدامات العلاجية لبيض سمكة البخاخ ( Tetraodon ) في أول دستور أدوية صيني، وهو كتاب "بين تسو تشينغ" (كتاب الأعشاب، الذي يُزعم أنه من تأليف شينونغ بين عامي 2838 و2698 قبل الميلاد ، ولكن يُرجح تاريخ لاحق )، حيث صُنفت بيضته على أنها ذات سمية "متوسطة"، ولكنها قد تُحدث تأثيرًا مُقويًا عند استخدامها بالجرعة الصحيحة. وكان الاستخدام الرئيسي هو "وقف الأمراض التشنجية". [ 31 ] وفي كتاب "بين تسو كانغ مو" (دليل الأعشاب أو كتاب الأعشاب العظيم، من تأليف لي شيه تشن، 1596)، اعتُبرت بعض أنواع سمكة "هو تون" (الاسم الصيني الحالي لسمكة البخاخ ) سامة، ولكنها مفيدة أيضًا، عند استخدامها بالجرعة الصحيحة، كجزء من مُقوٍّ. ولوحظ ازدياد سمية سمكة "هو تون" في الأسماك التي تُصطاد في البحر (بدلاً من النهر) بعد شهر مارس. لوحظ أن أكثر الأجزاء سمية هي الكبد والبيض، ولكن يمكن تقليل السمية بنقع البيض. [ 31 ] (التترودوتوكسين قابل للذوبان في الماء بشكل طفيف، ويذوب بتركيز 1  ملغم/مل في المحاليل الحمضية قليلاً.) [ 55 ]

وصف الطبيب الألماني إنجلبرت كامبفر ، في كتابه "تاريخ اليابان" (الذي تُرجم ونُشر باللغة الإنجليزية عام 1727)، مدى شيوع معرفة الآثار السامة لهذا النوع من الأسماك، لدرجة أنه كان يُستخدم للانتحار، وأن الإمبراطور أصدر مرسومًا يمنع الجنود من تناوله. [ 56 ] كما توجد أدلة من مصادر أخرى تشير إلى أن معرفة هذه السمية كانت منتشرة على نطاق واسع في جميع أنحاء جنوب شرق آسيا والهند. [ 31 ]

أولى حالات التسمم بسم التترودوتوكسين (TTX) التي أصابت غربيين وردت في سجلات الكابتن جيمس كوك بتاريخ 7 سبتمبر 1774. [ 52 ] تلقى الطاقم سمكة من سكان كاليدونيا الجديدة الأصليين. [ 57 ] ووفقًا لفورمان، أمضى عالما الطبيعة على متن السفينة ، جيه آر فورستر وجورج فورستر، وقتًا طويلًا في رسم ووصف السمكة، فلم يُطهى منها سوى بطارخها وكبدها. [ 58 ] شعر الرجال الثلاثة بتنميل وضعف في أطرافهم، ولم ينجوا من الحادثة إلا بسبب الكمية الضئيلة التي تناولوها. [ 57 ] [ 58 ]

عُزلت هذه المادة السامة لأول مرة وسُميت عام 1909 على يد العالم الياباني الدكتور يوشيزومي تاهارا. [ 2 ] [ 59 ] [ 52 ] وكانت من بين المواد التي درستها الوحدة 731 اليابانية ، والتي قيّمت الأسلحة البيولوجية على البشر في ثلاثينيات القرن العشرين. [ 60 ]

الأعراض والعلاج

يعتمد تشخيص التسمم بسمكة البخاخ على الأعراض الملاحظة والتاريخ الغذائي الحديث. [ 61 ]

تظهر الأعراض عادةً خلال 30 دقيقة من الابتلاع، ولكن قد تتأخر لمدة تصل إلى أربع ساعات؛ ومع ذلك، إذا كانت الجرعة قاتلة، فعادةً ما تظهر الأعراض خلال 17 دقيقة من الابتلاع. [ 52 ] يتبع الشعور بتنميل في الشفتين واللسان ظهور تنميل في الأطراف، وفرط إفراز اللعاب ، والتعرق ، والصداع ، والضعف، والخمول، وعدم التناسق الحركي ، والرعشة ، والشلل، وازرقاق الجلد ، وفقدان الصوت ، وصعوبة البلع ، والنوبات . غالبًا ما تكون أعراض الجهاز الهضمي شديدة وتشمل الغثيان والقيء والإسهال وآلام البطن ؛ وعادةً ما يكون الموت نتيجةً لفشل الجهاز التنفسي . [ 54 ] [ 61 ] يزداد ضيق التنفس ، ويتأثر الكلام، وعادةً ما يُظهر المصاب ضيقًا في التنفس ، وتوسعًا مفرطًا في حدقة العين ، وانخفاضًا غير طبيعي في ضغط الدم . يزداد الشلل، وقد تحدث تشنجات ، واضطرابات عقلية، وعدم انتظام ضربات القلب . على الرغم من شلل الضحية التام، إلا أنها قد تظل واعية، وفي بعض الحالات مدركة تمامًا لما حولها حتى قبيل الوفاة، والتي تحدث عادةً في غضون 4 إلى 6 ساعات (يتراوح الوقت بين 20 دقيقة و8 ساعات تقريبًا). مع ذلك، قد يدخل بعض الضحايا في غيبوبة . [ 54 ] [ 62 ]

في حوالي الساعة الثالثة أو الرابعة صباحًا ، انتابنا ضعف شديد في جميع أطرافنا، مصحوبًا بخدر أو إحساس يشبه ما يحدث عند تعريض اليدين أو القدمين للنار بعد قرصها بالصقيع. كدت أفقد الإحساس تمامًا، ولم أعد أميز بين الأجسام الخفيفة والثقيلة ، فكان إناء الماء المملوء بالريشة واحدًا في يدي.

إذا نجا المريض لمدة 24 ساعة، فإن الشفاء بدون أي آثار جانبية سيحدث عادةً خلال بضعة أيام. [ 61 ]

العلاج داعم ويعتمد على الأعراض، مع إدارة مبكرة وفعّالة للمجرى التنفسي. [ 52 ] في حال الابتلاع، قد يشمل العلاج إفراغ المعدة، وإعطاء المصاب فحمًا مُنشطًا لامتصاص السم، واتخاذ تدابير الإنعاش الأساسية لإبقاء المصاب على قيد الحياة حتى يزول مفعول السم. [ 52 ] يُوصى باستخدام مُحفزات مستقبلات ألفا الأدرينالية بالإضافة إلى السوائل الوريدية لرفع ضغط الدم؛ وقد اقتُرحت مُثبطات الكولينستراز كخيار علاجي، ولكن لم يتم اختبارها بشكل كافٍ. [ 62 ]

لم يتم تطوير أي ترياق واعتماده للاستخدام البشري، ولكن يشير تقرير بحثي أولي (نتيجة أولية) إلى أن معهد أبحاث الأمراض المعدية التابع للجيش الأمريكي (USAMRIID) يعمل على تطوير جسم مضاد أحادي النسيلة خاص بسم التترودوتوكسين، وقد أثبت فعاليته، في إحدى الدراسات، في تقليل سمية السم في التجارب التي أجريت على الفئران. [ 63 ]

التوزيع العالمي للسمية

ارتبطت حالات التسمم بسم التترودوتوكسين بشكل شبه حصري باستهلاك سمكة البخاخ من مياه المحيطين الهندي والهادئ، ويعود ذلك أساسًا إلى أن أسماك البخاخ السامة بنفس القدر من مناطق أخرى أقل شيوعًا في الاستهلاك. ومع ذلك، فقد شملت العديد من حالات التسمم المبلغ عنها، بما في ذلك حالات الوفاة، أسماك البخاخ من المحيط الأطلسي وخليج المكسيك وخليج كاليفورنيا . لم تُسجل أي حالات مؤكدة للتسمم بالتترودوتوكسين من سمكة البخاخ الأطلسية ( Sphoeroides maculatus) ، ولكن ثلاث دراسات وجدت أن مستخلصات من أسماك هذا النوع شديدة السمية للفئران. وقد نتجت عدة حالات تسمم حديثة من هذه الأسماك في فلوريدا عن سم الساكسيتوكسين ، الذي يُسبب تسممًا شلليًا بالمحار بأعراض وعلامات مشابهة جدًا. كما تورطت محارة البوق (Charonia sauliae) في حالات التسمم الغذائي، وتشير الأدلة إلى أنها تحتوي على مشتق من التترودوتوكسين. تم الإبلاغ عن عدة حالات تسمم بسبب أسماك البخاخ التي تم تصنيفها بشكل خاطئ، ووردت حالة وفاة واحدة على الأقل في ولاية أوريغون عندما ابتلع شخص ما سمندلًا خشن الجلد من نوع Taricha granulosa على سبيل التحدي. [ 64 ]

في عام ٢٠٠٩، أثار نفوق عدة كلاب على شواطئ منطقة أوكلاند في نيوزيلندا حالة من الذعر الشديد بعد تناولها رخويات بحرية رمادية اللون تُعرف باسم " بليوروبرانشايا ماكولاتا ". [ ٦٥ ] وطُلب من الأطفال وأصحاب الحيوانات الأليفة تجنب الشواطئ، كما تم تعليق صيد الأسماك الترفيهي لفترة من الوقت. وبعد تحليل دقيق، تبيّن أن هذه الرخويات البحرية قد ابتلعت سم التترودوتوكسين. [ ٦٦ ]

العوامل الإحصائية

تشير إحصاءات مكتب طوكيو للرعاية الاجتماعية والصحة العامة إلى وقوع ما بين 20 و44 حالة تسمم بسمكة الفوغو سنويًا في جميع أنحاء البلاد بين عامي 1996 و2006، مما أدى إلى دخول ما بين 34 و64 شخصًا إلى المستشفى، ووفاة ما بين 0 و6 أشخاص سنويًا، بمعدل وفيات متوسط ​​قدره 6.8%. [ 67 ] من بين 23 حالة سُجلت في طوكيو بين عامي 1993 و2006، وقعت حالة واحدة فقط في مطعم، بينما شملت الحالات الأخرى صيادين تناولوا صيدهم. [ 67 ] في الفترة من 2006 إلى 2009، سُجلت في اليابان 119 حالة تسمم شملت 183 شخصًا، لكن لم يتوفى سوى سبعة أشخاص. [ 68 ]

لم تُسجّل سوى حالات قليلة في الولايات المتحدة، وتُعدّ حالات التفشي في دول خارج منطقة المحيطين الهندي والهادئ نادرة. في هايتي، كان يُعتقد أن سم التترودوتوكسين يُستخدم في تحضيرات الفودو ، فيما يُعرف بسموم الزومبي . إلا أن التحليلات الدقيقة اللاحقة شكّكت مرارًا وتكرارًا في الدراسات المبكرة لأسباب تقنية، وفشلت في تحديد السم في أيٍّ من التحضيرات. [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] ولذلك، اختفى النقاش حول هذه المسألة تقريبًا من الأدبيات الأساسية منذ أوائل التسعينيات. وخلص كاو وياسوموتو في أولى أوراقهما البحثية عام 1986 إلى أن "الادعاء المُتداول على نطاق واسع في الصحافة العامة بأن سم التترودوتوكسين هو العامل المُسبّب في عملية التحوّل إلى زومبي في البداية لا أساس له من الصحة". [ 69 ] : 748

لا يُعدّ العامل الوراثي من العوامل المؤثرة في قابلية الإصابة بالتسمم بالتترودوتوكسين. ويمكن تجنب هذا التسمم بالامتناع عن تناول الحيوانات التي تحتوي على التترودوتوكسين، وخاصةً سمكة البخاخ؛ أما الأنواع الأخرى التي تحتوي على التترودوتوكسين فلا يتناولها البشر عادةً.

سمكة الفوغو كغذاء

يُعدّ التسمم بسم التترودوتوكسين مصدر قلق بالغ للصحة العامة في اليابان، حيث تُعتبر سمكة الفوغو من الأطعمة التقليدية الشهية. تُحضّر هذه السمكة وتُباع في مطاعم متخصصة، حيث يقوم طهاة مدربون ومرخصون بإزالة الأحشاء بعناية فائقة للحد من خطر التسمم. [ 72 ] وهناك احتمال للخطأ في تحديد هوية السمكة أو وضع ملصقات خاطئة عليها، لا سيما بالنسبة لمنتجات الأسماك المجمدة والمجهزة.

تحليل الأغذية

يمكن استخدام الفحص البيولوجي على الفئران، المُطوَّر للكشف عن التسمم الشللي بالمحار، لرصد سم التترودوتوكسين في سمكة البخاخ، وهو الطريقة المُفضَّلة حاليًا. وقد طُوِّرت طريقة كروماتوغرافيا سائلة عالية الأداء (HPLC ) مع تفاعل ما بعد العمود باستخدام القلويات والتألق لتحديد سم التترودوتوكسين والسموم المرتبطة به. ويمكن تأكيد نواتج التحلل القلوي على أنها مشتقات ثلاثي ميثيل سيليل بواسطة كروماتوغرافيا الغاز/مطياف الكتلة.

الكشف في سوائل الجسم

يمكن قياس كمية التترودوتوكسين في مصل الدم أو الدم الكامل أو البول لتأكيد تشخيص التسمم لدى المرضى المنومين في المستشفى أو للمساعدة في التحقيق الجنائي في حالة جرعة زائدة قاتلة. تعتمد معظم التقنيات التحليلية على الكشف باستخدام مطياف الكتلة بعد الفصل الكروماتوغرافي الغازي أو السائل. [ 73 ]

البحث العلاجي الحديث

تمت دراسة سم التترودوتوكسين كعلاج محتمل للألم المصاحب للسرطان. وقد أظهرت التجارب السريرية المبكرة تخفيفًا ملحوظًا للألم لدى بعض المرضى. [ 74 ] [ 75 ]

كما دُرست هذه الظاهرة فيما يتعلق بالصداع النصفي . ترتبط الطفرات في قناة صوديوم حساسة لسم التترودوتوكسين (TTX) ببعض أنواع الصداع النصفي ، [ 76 ] على الرغم من أنه من غير الواضح ما إذا كان لهذا الأمر أي أهمية علاجية لمعظم المصابين بالصداع النصفي. [ 77 ]

تم استخدام التترودوتوكسين سريريًا لتخفيف الآثار السلبية المرتبطة بانسحاب الهيروين . [ 78 ]

أنظمة

في الولايات المتحدة، يُدرج سم التترودوتوكسين ضمن قائمة العوامل الخطرة التابعة لوزارة الصحة والخدمات الإنسانية ، [ 79 ] ويتعين على العلماء التسجيل لدى الوزارة لاستخدامه في أبحاثهم. مع ذلك،  يُستثنى الباحثون الذين يمتلكون أقل من 500 ملغ من هذا التنظيم. [ 80 ]

يُستخدم سم التترودوتوكسين كأداة سردية لتزييف الموت، كما في أفلام " مرحباً مجدداً " (1987)، و "الأفعى وقوس قزح" (1988)، و "الفريق إيه" (2010)، و "كابتن أمريكا: جندي الشتاء" (2014)، و " الحرب" (2019)، وفي حلقات من مسلسلات "جين العذراء" ، و "ميامي فايس" ( 1985 ) ، و "نيكيتا" ، و"ماكجايفر" (الموسم السابع، الحلقة السادسة، حيث كان الترياق هو أوراق نبات الداتورة سترامونيوم )، و "سي إس آي: نيويورك" (الموسم الرابع، الحلقة التاسعة، "بو")، و" تشاك ". في فيلمي " المواطن الملتزم بالقانون" (2009) و "أليكس كروس" (2012)، يُقدَّم الشلل الناتج عنه كطريقة للمساعدة في التعذيب. كما ذُكر السم في "شكله الاصطناعي" في الموسم الأول، الحلقة الثانية، من مسلسل " إف بي آي ". يُستخدم السم كسلاح في الموسم الثاني من مسلسل آرتشر ، وفي مسلسل كوفيرت أفيرز ، وفي حلقة " لغز أبو الهول " من مسلسل إنسايد رقم 9. [ 82 ] [ 83 ] وفي مسلسل كولومبو ، الحلقة الثانية من الموسم السابع، يُستخدم سم سمكة الفوغو لقتل ضحية الخصم. وفي رواية "يوميات الصيدلي " الخفيفة، وكذلك في المانغا [ 84 ] [ 85 ] والأنمي [ 86 ] [ 87 ] المقتبسة منها، يظهر سم الفوغو في العديد من قصص الغموض.

انطلاقًا من افتراض أن سم التترودوتوكسين ليس قاتلًا دائمًا، ولكنه قد يُسبب مرضًا شديدًا مع بقاء الشخص واعيًا عند تناول جرعات شبه قاتلة، [ 61 ] زُعم أن التترودوتوكسين يُسبب حالة تشبه الزومبي ، واقتُرح استخدامه كمكون في طقوس الفودو الهايتية . [ 88 ] ظهرت هذه الفكرة لأول مرة في كتاب " أخبر حصاني" (Tell My Horse) للكاتبة زورا نيل هيرستون، الصادر عام 1938 ، والذي تضمن روايات متعددة عن حالات تسمم مزعومة بالتترودوتوكسين في هايتي على يد ساحر فودو يُدعى البوكور . [ 89 ] انتشرت هذه القصص لاحقًا بفضل عالم النباتات العرقية ويد ديفيس، خريج جامعة هارفارد ، [ 88 ] في كتابه الصادر عام 1985 وفيلم ويس كرافن الصادر عام 1988، وكلاهما يحمل عنوان "الأفعى وقوس قزح" (The Serpent and the Rainbow ). يذكر جيمس إلروي في روايته " Blood's a Rover " الصادرة عام 2009، "سم سمكة البخاخ"، كمكون في تحضيرات الفودو الهايتية لإحداث حالة الزومبي والتسمم المميت . مع ذلك، فقد شكك المجتمع العلمي في هذه النظرية منذ تسعينيات القرن الماضي، استنادًا إلى اختبارات كيميائية تحليلية أجريت على عدة تحضيرات، ومراجعة تقارير سابقة (انظر أعلاه). [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ للحصول على قائمة أكثر شمولاً لأنواع البكتيريا المنتجة لـ TTX المرتبطة بالحيوانات التي تم عزل السم منها أو ملاحظة سميتها، ولمناقشة شاملة للأبحاث المنشورة حول الأصول البكتيرية (والآراء المخالفة المتبقية، على سبيل المثال، في السمندل)، بالإضافة إلى مناقشة تخمينية شاملة حول التخليق الحيوي، انظر [ 1 ]
  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 تشاو ر، كالايتزيس جيه إيه، نيلان بي إيه (يوليو 2011). "حول أصول وتخليق التترودوتوكسين" (ملف PDF) . علم السموم المائية . 104 ( 1-2 ): 61-72 . Bibcode : 2011AqTox.104...61C . doi : 10.1016/j.aquatox.2011.04.001 . PMID 21543051. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 2016-03-05 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29-02-2016 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 لاغو ج، رودريغيز ل ب، بلانكو ل، فييتس ج م، كابادو أ ج (2015). " التترودوتوكسين، سم عصبي بحري شديد الفعالية: التوزيع، والسمية، والأصل، والاستخدامات العلاجية" . الأدوية البحرية . 13 (10): 6384-406 . doi : 10.3390/md13106384 . PMC 4626696. PMID 26492253 .  
  3. ↑ غواردوني إل، مانيسكي أ، ميوتشي في، غاسبيريتي إل، نوسيرا دي، أرماني أ (2020-10-02). "دراسة عالمية استرجاعية لحالات التسمم بالتترودوتوكسين (TTX) لدى البشر بعد تناول المأكولات البحرية" . مجلة مراجعات الأغذية الدولية . 36 (7): 645-667 . doi : 10.1080/87559129.2019.1669162 . hdl : 11568/1013333 . ISSN 8755-9129 . S2CID 204144112 .  
  4. ↑ هويرتا، م. أ.، دي لا نافا، ج.، أرتاتشو-كوردون، أ.، نييتو، ف. ر. (مايو 2023). " فعالية وسلامة التترودوتوكسين في علاج الألم المرتبط بالسرطان: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . الأدوية البحرية . 21 (5): 316. doi : 10.3390/md21050316 . ISSN 1660-3397 . PMC 10221257. PMID 37233510 .   
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ بين، ف.، ليهان، م.، ديكشيت، م.، أوريوردان، أ.، فوري، أ. (فبراير ٢٠١٤). " سم التترودوتوكسين: الكيمياء، والسمية، والمصدر، والتوزيع، والكشف" . السموم . ٦ (٢): ٦٩٣-٧٥٥ . doi : 10.3390/toxins6020693 . PMC 3942760. PMID 24566728 .  
  6. ↑ نارهاشي تي، مور جيه دبليو، سكوت دبليو آر (مايو 1964). "حجب التترودوتوكسين لزيادة توصيل الصوديوم في المحاور العصبية العملاقة لجراد البحر" . مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 47 (5): 965-974 . doi : 10.1085/jgp.47.5.965 . PMC 2195365. PMID 14155438 .  
  7. ↑ سيجما-ألدريتش تيترودوتوكسين (T8024) – ورقة معلومات المنتج.
  8. ↑ هوانغ دي إف، تاي كي بي، تشويه سي إتش، لين إل سي، جينغ إس إس (1991). "سم التترودوتوكسين ومشتقاته في عدة أنواع من بطنيات الأقدام من عائلة Naticidae". توكسيكون . 29 (8): 1019-24 . Bibcode : 1991Txcn...29.1019H . doi : 10.1016/0041-0101(91)90084-5 . PMID 1949060 . 
  9. ↑ Zheng R, Guan Q, Zheng M, Huang Z, Huang H, Fu W, Lin S, Yang Y (2019-04-01). "تحديد السموم ودرجة سمية سرطان حدوة الحصان (Carcinoscorpius rotundicauda) الذي جُمع من جنوب الصين" . Toxicon . 161 : 23–27 . doi : 10.1016/j.toxicon.2019.02.002 . ISSN 0041-0101 . 
  10. ↑ ستوكس إيه إن، دوسي بي كيه، نيومان-لي إل، هانيفين سي تي، فرينش إس إس، بفريندر إم إي، برودي إي دي (2014). "تأكيد وتوزيع سم التترودوتوكسين لأول مرة في اللافقاريات الأرضية: نوعان من الديدان المسطحة الأرضية (Bipalium adventitium وBipalium kewense)" . PLOS ONE . 9 (6) e100718. Bibcode : 2014PLoSO...9j0718S . doi : 10.1371/journal.pone.0100718 . PMC 4070999. PMID 24963791 .  
  11. ↑ بيريس، أو آر جونيور، أ. سيبين، إي إف شوارتز، آر إيه في موراليس، سي. بلوخ جونيور، سي إيه شوارتز (2005). "تقرير إضافي عن وجود سم التترودوتوكسين ونظائره الجديدة في عائلة الضفادع Brachycephalidae". توكسيكون . 45 (1): 73-79 . Bibcode : 2005Txcn...45...73P . doi : 10.1016/j.toxicon.2004.09.016 . PMID 15581685 . 
  12. ↑ ماريون ز، هاي م (2011). "الدفاع الكيميائي لسمندل الماء الشرقي (Notophthalmus viridescens): اختلاف الكفاءة ضد المستهلكين المختلفين وفي بيئات مختلفة" . PLOS ONE . 6 (12) e27581. Bibcode : 2011PLoSO...627581M . doi : 10.1371/journal.pone.0027581 . PMC 3229496. PMID 22164212 .  
  13. ↑ شوير، بي. جيه. (1970). "السموم من الأسماك والكائنات البحرية الأخرى". التقدم في أبحاث الغذاء . 18 : 141-161 . doi : 10.1016/S0065-2628(08)60369-9 . ISBN 978-0-12-016418-9PMID 4929140​​ 
  14. ↑ موشر، إتش إس، فورمان، إف إيه، بوخوالد، إتش دي، فيشر، إتش جي (مايو 1964). "تاريكاتوكسين - تترودوتوكسين: سم عصبي قوي". مجلة ساينس . 144 (3622): 1100-1110 . رمز Bibcode : 1964Sci...144.1100M . doi : 10.1126/science.144.3622.1100 . PMID 14148429 . 
  15. ↑ شيوماك، د.د.، هاودن، م.إ.، سبنس، إ.، كوين، ر.ج. (يناير 1978). "ماكولوتوكسين: سم عصبي من غدد سم الأخطبوط هابالوكلاينا ماكولوزا، تم تحديده على أنه تترودوتوكسين". مجلة ساينس . 199 (4325): 188-189 . Bibcode : 1978Sci...199..188S . doi : 10.1126/science.619451 . PMID 619451. تم الآن تحديد الماكولوتوكسين، وهو سم عصبي قوي معزول من الغدد اللعابية الخلفية للأخطبوط ذي الحلقات الزرقاء، هابالوكلاينا ماكولوزا، على أنه تترودوتوكسين. هذه هي الحالة الأولى المُبلغ عنها التي تم فيها العثور على التترودوتوكسين في السم. 
  16. ↑ "تترودوتوكسين" . PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI).
  17. ↑ ستاين، ك. إي.، وبراون، ت. م. (2015). مبادئ علم السموم ( الطبعة الثالثة). بوكا راتون، فلوريدا: مطبعة سي آر سي. الصفحات 196، 390. ISBN   978-1-4665-0343-4.
  18. ↑ غيج، ب. و.، ودولهنتي، أ. ف. (2012) [1973]. "تأثيرات سموم الأخطبوط ذي الحلقات الزرقاء ( هابالوشلاينا ماكولوزا ) [الفصل الثالث]". في مارتن، د.، وباديلا، ج. (محرران). علم العقاقير البحرية: تأثير السموم البيولوجية البحرية على المستوى الخلوي . فيلادلفيا، بنسلفانيا [نيويورك، نيويورك]: إلسيفير [أكاديميك برس]. الصفحات 85-106 . ISBN  978-0-323-15560-1.
  19. ↑ سبافورد ج، سبنسر أ.ن، غالين و.ج (27 مارس 1998). "وحدة فرعية ألفا لقناة الصوديوم ذات البوابة الفولتية المفترضة (PpSCN1) من قنديل البحر الهيدروزوي، بوليورشيس بينيسيلاتوس: مقارنات هيكلية واعتبارات تطورية". مجلة الاتصالات البحثية في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 244 (3): 772-80 . doi : 10.1006/bbrc.1998.8332 . PMID 9535741 . 
  20. ↑ برودي إي دي، برودي إي دي الابن (مايو 1990). "مقاومة سم التترودوتوكسين في ثعابين الرباط: استجابة تطورية للمفترسات للفرائس الخطرة". التطور . 44 (3): 651-659 . doi : 10.2307/2409442 . JSTOR 2409442. PMID 28567972 .  
  21. ↑ هوانغ دي إف، أراكاوا أو، سايتو تي، نوغوتشي تي، سيميدو يو، تسوكاموتو كيه، شيدا واي، هاشيموتو كيه (1988). "بكتيريا منتجة للتترودوتوكسين من الأخطبوط ذي الحلقات الزرقاء Octopus maculosus [sic.]". علم الأحياء البحرية . 100 (3): 327-332 . doi : 10.1007/BF00391147 . S2CID 84188968 . 
  22. ↑ نوغوتشي تي، هوانغ دي، أراكاوا أو، سوجيتا إتش، ديغوتشي واي، شيدا واي، هاشيموتو كيه (1987). "بكتيريا Vibrio alginolyticus، وهي بكتيريا منتجة للتترودوتوكسين، في أمعاء سمكة الفوغو فيرميكولاريس فيرميكولاريس". علم الأحياء البحرية . 94 (4): 625-30 . Bibcode : 1987MarBi..94..625N . doi : 10.1007/BF00431409 . S2CID 84437298 . 
  23. ↑ ثيوسن إي في، كوغوري ك (1989). "إنتاج البكتيريا لسم التترودوتوكسين في أربعة أنواع من شعبة Chaetognatha" (ملف PDF) . النشرة البيولوجية . 176 (2): 191-194 . doi : 10.2307/1541587 . JSTOR 1541587 . 
  24. ↑ كارول إس، ماك إيفوي إي، جيبسون آر (2003). "إنتاج مواد شبيهة بالتترودوتوكسين بواسطة ديدان النيمرتين بالاشتراك مع البكتيريا". مجلة علم الأحياء البحرية التجريبي والبيئة . 288 (1): 51-63 . Bibcode : 2003JEMBE.288...51C . doi : 10.1016/S0022-0981(02)00595-6 .
  25. ↑ ليمان إي إم، برودي إي دي، برودي إي دي (1 سبتمبر 2004). "لا يوجد دليل على أصل بكتيري تكافلي داخلي لسم التترودوتوكسين في سمندل الماء تاريشا غرانولوزا". توكسيكون . 44 (3): 243-249 . Bibcode : 2004Txcn...44..243L . doi : 10.1016/j.toxicon.2004.05.019 . PMID 15302530 . 
  26. كما أشار تشاو وآخرون، المرجع السابق، "على الرغم من تاريخه الطويل ومعرفتنا الواسعة بسميته وخصائصه الدوائية، إلا أن مسار تكوين سم التيترودوتوكسين (TTX) أو حتى أصله البيولوجي لا يزال مجهولاً. ولا يزال الجدل قائماً حول ما إذا كان سم التيترودوتوكسين مشتقاً من البكتيريا أم أنه داخلي المنشأ في الحيوانات المضيفة، وقد أثبتت الدراسة المنشورة الوحيدة حول ركائز التخليق الحيوي لهذا السم عدم حسمها للنتائج."
  27. ↑ موكزيدلوفسكي إي جي (مارس 2013). "الغموض الجزيئي لسم التترودوتوكسين". توكسيكون . 63 : 165-183 . Bibcode : 2013Txcn...63..165M . doi : 10.1016/j.toxicon.2012.11.026 . PMID 23261990 . 
  28. ↑ شين هـ، لي ز، جيانغ ي، بان إكس، وو ج، كريستوفوري-أرمسترونغ ب، سميث ج ج، تشين ي، لي ج، تشو كيو، كينغ ج ف، يان ن (19 أكتوبر 2018). "الأساس البنيوي لتعديل قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية بواسطة السموم الحيوانية" . مجلة ساينس . 362 (6412). doi : 10.1126/science.aau2596 . PMID 30049784 . 
  29. ↑ "تترودوتوكسين | صفحة الربيطة | دليل الاتحاد الدولي لعلم الأدوية/الجمعية البريطانية لعلم الأدوية" . دليل علم الأدوية . الاتحاد الدولي لعلم الأدوية.
  30. ↑ نارهاشي ت (2008). "تترودوتوكسين: تاريخ موجز" . وقائع الأكاديمية اليابانية، السلسلة ب ، العلوم الفيزيائية والبيولوجية . 84 (5): 147-154 . doi : 10.2183/pjab.84.147 . PMC 2858367. PMID 18941294 .  
  31. 1 2 3 4 كاو سي واي (يونيو 1966). "التترودوتوكسين، والساكسيتوكسين، وأهميتهما في دراسة ظواهر الإثارة". المراجعات الدوائية . 18 (2): 997-1049 . doi : 10.1016/S0031-6997(25)07158-3 . PMID 5328391 . 
  32. ↑ بلانكنشيب، جيه إي (1976). "تترودوتوكسين: من سم إلى أداة فعالة". وجهات نظر في علم الأحياء والطب . 19 (4، صيف): 509-26 . doi : 10.1353/pbm.1976.0071 . PMID 785373. S2CID 6117457 .  
  33. ↑ تشاو ر، كالايتزيس جيه إيه، نيلان بي إيه (يوليو 2011). "حول أصول وتخليق سم التترودوتوكسين". علم السموم المائية (أمستردام، هولندا) . 104 ( 1-2 ): 61-72 . Bibcode : 2011AqTox.104...61C . doi : 10.1016/j.aquatox.2011.04.001 . PMID 21543051 . 
  34. ↑ كودو واي، هانيفين سي تي، كوتاكي واي، يوتسو-ياماشيتا إم (25 سبتمبر 2020). "بنية نظائر التترودوتوكسين من نوع N-هيدروكسي ومركبات الغوانيدينيوم ثنائية الحلقة الموجودة في سمندل الماء السام" . مجلة المنتجات الطبيعية . 83 (9): 2706-17 . Bibcode : 2020JNAtP..83.2706K . doi : 10.1021/acs.jnatprod.0c00623 . PMID 32896120 . 
  35. ↑ ميلنيكوفا دي آي، نيلاند آر، ماغارلاموف تي واي (9 يونيو 2021). "البيانات الأولى عن الجينوم الكامل لبكتيريا منتجة للتترودوتوكسين" . السموم . 13 ( 6): 410. doi : 10.3390/toxins13060410 . PMC 8228330. PMID 34207879 .  
  36. ↑ ماروتا إس، ياماأوكا ك، يوتسو-ياماشيتا إم (مارس 2008). "بقاياان حاسمتان في مناطق حلقة p لقنوات الصوديوم في سمكة البخاخ على حساسية TTX". توكسيكون . 51 (3): 381-387 . doi : 10.1016/j.toxicon.2007.10.014 . PMID 18067939 . 
  37. 1 2 3 فان ثيل جيه، خان إم إيه، ووترز آر إم، هاريس آر جيه، كاسويل إن آر، فراي بي جي، كيني آر إم، ماكيسي إس بي، فونك إف جيه، ووستر دبليو، ريتشاردسون إم كيه (أكتوبر 2022). " التطور التقاربي لمقاومة السموم في الحيوانات" . المراجعات البيولوجية لجمعية كامبريدج الفلسفية . 97 (5): 1823-1843 . doi : 10.1111/brv.12865 . PMC 9543476. PMID 35580905 .  
  38. ↑ وودوارد، ر. ب. (1964). "بنية التترودوتوكسين" (ملف PDF) . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 9 (1): 49-75 . doi : 10.1351/pac196409010049 . S2CID 98806870. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 4 مارس 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 نوفمبر 2013 . 
  39. ↑ فوروساكي أ، تومي ي، نيتا إ (1970). "التركيب البلوري والجزيئي لبروميد تترودوتوكسين". نشرة الجمعية الكيميائية اليابانية . 43 (11): 3332-41 . doi : 10.1246/bcsj.43.3332 .
  40. ↑ كيشي واي، أراتاني إم، فوكوياما تي، ناكاتسوبو إف، غوتو تي (ديسمبر 1972). "دراسات تركيبية على التترودوتوكسين والمركبات ذات الصلة. 3. تركيب فراغي محدد لمكافئ من التترودامين المؤستل". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 94 (26): 9217-19 . Bibcode : 1972JAChS..94.9217K . doi : 10.1021/ja00781a038 . PMID 4642370 . 
  41. ↑ كيشي واي، فوكوياما تي، أراتاني إم، ناكاتسوبو إف، غوتو تي (ديسمبر 1972). "دراسات تركيبية على التترودوتوكسين والمركبات ذات الصلة. الجزء الرابع: التخليق الكلي المتخصص فراغيًا لـ DL- تترودوتوكسين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 94 (26): 9219-21 . doi : 10.1021/ja00781a039 . PMID 4642371 . 
  42. ↑ تابر د (2005-05-02). "تخليق (-)-تترودوتوكسين" . بوابة الكيمياء العضوية . organic-chemistry.org.
  43. ↑ أوهيابو ن، نيشيكاوا ت، إيسوبي م (يوليو 2003). "أول تخليق كلي غير متماثل للتترودوتوكسين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 125 (29): 8798-805 . Bibcode : 2003JAChS.125.8798O . doi : 10.1021/ja0342998 . PMID 12862474 . 
  44. ↑ نيشيكاوا ت، أورابي د، إيسوبي م (سبتمبر 2004). "تخليق كلي فعال للتترودوتوكسين النشط ضوئيًا". Angewandte Chemie . 43 (36): 4782–85 . doi : 10.1002/anie.200460293 . PMID 15366086 . 
  45. ^ هينمان أ، دو بوا ج (سبتمبر 2003). "توليف انتقائي مجسم لـ (-)-tetrodotoxin" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 125 (38): 11510–11 . دوى : 10.1021/ja0368305 . بميد 13129349 . 
  46. ↑ تشاو جيه، سيوفوليني إم إيه (2011). " التخليق الكيميائي للتترودوكسين: بحث مستمر" . الأدوية البحرية . 9 (10): 2046-2074 . doi : 10.3390/md9102046 . PMC 3210618. PMID 22073009 .  
  47. ↑ ساتو ك، أكاي س، يوشيمورا ج (يوليو 2013). "التخليق الكلي المُتحكم فيه فراغيًا للتترودوتوكسين من ميو -إينوزيتول و د -جلوكوز بثلاث طرق: جوانب لبناء سيكليتولات معقدة متعددة الوظائف ذات هياكل متفرعة السلسلة" . اتصالات المنتجات الطبيعية . 8 (7): 987-998 . doi : 10.1177/1934578X1300800726 . PMID 23980434. S2CID 23840469 .  
  48. ↑ "صحيفة بيانات سلامة المواد للتترودوتوكسين ACC# 01139" . شركة أكروس أورجانيكس إن في. مؤرشفة من الأصل بتاريخ 2016-03-03 . تم الاطلاع عليها بتاريخ 2008-03-01 .
  49. ↑ "السيانيدات (بصيغة CN)" . تركيزات تشكل خطراً فورياً على الحياة أو الصحة . المعهد الوطني للسلامة والصحة المهنية .
  50. ↑ جيلمان إيه جي، وجودمان إل إس، وجيلمان إيه زد (1980). أساسيات العلاج الدوائي لجودمان وجيلمان . نيويورك: ماكجرو هيل. ص 310. ISBN  0-07-146891-9.
  51. ↑ باتوكا ج، ستريداب ل (23 أبريل 2002). برايس ر (محرر). "مراجعة موجزة للسموم العصبية الطبيعية غير البروتينية" . نشرة جمعية العلوم التطبيقية . 02-2 (89). العلوم التطبيقية والتحليل: 16-23 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 1057-9419 . تاريخ الاسترجاع: 26 مايو 2012 . 
  52. 1 2 3 4 5 6 كلارك آر إف، ويليامز إس آر، نوردت إس بي، مانوغيرا ​​إيه إس (1999). "مراجعة لحالات تسمم مختارة بالمأكولات البحرية" . طب الأعماق والعلاج بالأكسجين عالي الضغط . 26 (3): 175-184 . PMID 10485519. مؤرشف من الأصل في 7 أكتوبر 2008. 
  53. ↑ رانج هـ، ريتر ج، فلاور ر، هندرسون ج (2015). علم الأدوية لرانج وديل (الطبعة الثامنة ). تشرشل ليفينغستون. ISBN  978-0-7020-5362-7.
  54. 1 2 3 "مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها - قاعدة بيانات السلامة والصحة للاستجابة للطوارئ: السموم البيولوجية: تترودوتوكسين - المعهد الوطني للسلامة والصحة المهنية" . www.cdc.gov . تاريخ الاسترجاع: 3 يناير 2016 .
  55. ↑ "T8024 سيجما تيترودوتوكسين" . كتالوج . سيجما-ألدريتش . تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 أغسطس 2015 .
  56. ↑ كامبفر إي، ترجمة يوهانس كاسبار شويتزر (1727). تاريخ اليابان... . Historia imperii Japonici. المجلد 1. لندن، إنجلترا: جيه سي شويتزر (محرر). الصفحات 134-135 .  {{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  57. 1 2 3 نولت ج (2009). الدماغ البشري: مقدمة في تشريحه الوظيفي ( الطبعة السادسة). فيلادلفيا، بنسلفانيا: موسبي. ص 165. ISBN   978-0-323-06475-0– عبر كتب جوجل .
  58. 1 2 3 فورمان، ف. أ. (2012) [1974]. "بيض السمك". في: لينر، إ. (محرر). المكونات السامة للأغذية الحيوانية . مدينة نيويورك ولندن: أكاديميك برس. ص 77. ISBN  978-0-323-15962-3تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 مايو 2026 – عبر كتب جوجل .
  59. ↑ سوهيرو م (1994). "[مراجعة تاريخية للدراسات الكيميائية والطبية لسم سمكة الجلوبيفيش قبل الحرب العالمية الثانية]". مجلة علم الصيدلة . 29 (3): 428-34 . PMID 11613509 . 
  60. ↑ إريك كرودي، جيمس ج. ويرتز، محرران (2005). أسلحة الدمار الشامل: الأسلحة الكيميائية والبيولوجية . ABC-CLIO. ISBN 978-1-85109-490-5.
  61. 1 2 3 4 باترتون ج، كالدرويل س (1998). "مرض الإسهال المعدي الحاد والتسمم الغذائي البكتيري". في: فوتشي أ.س، براونوالد إ، إيسيلباخر ك.ج، ويلسون ج.د، مارتن ج.ب، كاسبر د.ل، هاوزر س.ل، لونغو د.ل (محررون). مبادئ هاريسون في الطب الباطني ( الطبعة الرابعة عشرة). نيويورك: ماكجرو هيل، قسم المهن الصحية. الصفحات 796-601 . ISBN   0-07-020291-5.
  62. 1 2 بنزر تي. "سمية التترودوتوكسين" . ميدسكيب . تم الاسترجاع في 23 أغسطس 2015 .
  63. ↑ ريفيرا، في آر، بولي، إم إيه، بيغنامي، جي إس (سبتمبر 1995). "الوقاية والعلاج باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة من التسمم بالتترودوتوكسين في الفئران". توكسيكون . 33 (9): 1231-1237 . Bibcode : 1995Txcn...33.1231R . doi : 10.1016/0041-0101(95)00060-Y . PMID 8585093 . رمز الوصول المغلق
  64. ↑ برادلي إس جي، كليكا إل جيه (يوليو 1981). "تسمم قاتل من سمندل أوريغون ذي الجلد الخشن (Taricha granulosa)". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 246 (3): 247. doi : 10.1001/jama.1981.03320030039026 . PMID 7241765 . رمز الوصول المغلق
  65. ↑ ماكناب، ب.، ماكنزي، ل.، سيلوود، أ.، رودس، ل.، تايلور، د.، كورنيليسون، س. (2009). "مراجعة سموم التترودوتوكسين في رخويات البحر Pleurobranchaea maculata وتزامن نفوق الكلاب على طول شواطئ أوكلاند" (ملف PDF) . التقرير الفني لمجلس أوكلاند الإقليمي 2009/108 . معهد كاوثرون لمجلس أوكلاند الإقليمي. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 23 سبتمبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 فبراير 2010 .
  66. ↑ جيبسون إي (15 أغسطس 2009). "سم سمكة البخاخ يُعزى إليه نفوق كلبين" . صحيفة نيوزيلندا هيرالد . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 نوفمبر 2011 .
  67. 1 2المزيد من المعلومات[ خطر في طهي سمكة الفوغو من قبل الهواة ] (باللغة اليابانية). مكتب طوكيو للرعاية الاجتماعية والصحة العامة. مؤرشف من الأصل بتاريخ 28 يناير 2010.
  68. ↑اسم المنتج: اسم المنتج: اسم المنتج[ الأسماك: ملف تعريف مخاطر سم الفوجو للسم الطبيعي ] (باللغة اليابانية). 厚生労働省 (وزارة الصحة والعمل والرعاية الاجتماعية (اليابان)). مؤرشفة من الأصلي في 27 سبتمبر 2011.
  69. 1 2 3 ياسوموتو تي، كاو سي واي (1986). "سم التترودوتوكسين وزومبي هايتي". توكسيكون . 24 (8): 747-49 . Bibcode : 1986Txcn...24..747Y . doi : 10.1016/0041-0101(86)90098-x . PMID 3775790 . 
  70. 1 2 كاو سي واي، ياسوموتو تي (1990). "سم التترودوتوكسين في "مسحوق الزومبي"". Toxicon . 28 (2): 129–32 . Bibcode : 1990Txcn...28..129K . doi : 10.1016/0041-0101(90)90330-a . PMID 2339427 . 
  71. 1 2 هاينز تي (مايو-يونيو 2008). "الزومبي وسم التترودوتوكسين" . مجلة المتشككين . 32 (3): 60-62 . مؤرشف من الأصل في 9 يوليو 2016. تم الاطلاع عليه في 23 أغسطس 2015 .
  72. ^ وارين آر إتش، ستيفنتون جي بي، ميتشل إس سي (2007). جزيئات الموت . مطبعة الكلية الإمبراطورية. ص. 390. ردمك  978-1-86094-814-5.
  73. ↑ باسيلت، آر سي (2008). توزيع الأدوية والمواد الكيميائية السامة في جسم الإنسان ( الطبعة الثامنة). فوستر سيتي، كاليفورنيا: منشورات الطب الحيوي. الصفحات 1521-1522 . ISBN   978-0-9626523-7-0.
  74. ↑ هاجن، ن. أ.، لابوانت، ب.، أونغ-لام، م.، دوبوك، ب.، والدي، د.، غانيون، ب.، لوف، ر.، غويل، ر.، هاولي، ب.، نغوك، أ. هـ.، دو سويش، ب. (يونيو 2011). " دراسة متعددة المراكز مفتوحة التسمية لتقييم سلامة وفعالية التترودوتوكسين في علاج آلام السرطان" . علم الأورام الحالي . 18 (3): e109–16. doi : 10.3747/co.v18i3.732 . PMC 3108870. PMID 21655148 .  
  75. ↑ هاجن، ن. أ.، دو سويش، ب.، لابوانت، ب.، أونغ لام، م.، دوبوك، ب.، والدي، د.، لوف، ر.، نغوك، أ. هـ. (أبريل 2008). "التترودوتوكسين لعلاج آلام السرطان المتوسطة إلى الشديدة: دراسة متعددة المراكز عشوائية، مزدوجة التعمية، متوازية التصميم" . مجلة إدارة الألم والأعراض . ​​35 (4): 420-449 . doi : 10.1016/j.jpainsymman.2007.05.011 . PMID 18243639 . 
  76. ↑ Nieto FR، Cobos EJ، Tejada MÁ، Sánchez-Fernández C، González-Cano R، Cendán CM (فبراير 2012). "Tetrodotoxin (TTX) كعامل علاجي للألم" . المخدرات البحرية . 10 (2): 281-305 . دوى : 10.3390/md10020281 . بمك 3296997 . بميد 22412801 .  
  77. ↑ ستيميل ب (2002). "12: إدمان الهيروين". إدمان الكحول، وإدمان المخدرات، والطريق إلى التعافي: الحياة على الحافة . ​​نيويورك: هاوورث ميديكال برس. ISBN 0-7890-0553-0. يعمل التترودوتوكسين على منع تيارات الصوديوم ويعتقد أن له إمكانات كمسكن قوي للألم وكعامل فعال في إزالة السموم من إدمان الهيروين دون أعراض انسحاب ودون التسبب في الاعتماد الجسدي.
  78. ↑ سونغ هـ، لي ج، لو سي إل، كانغ ل، شي ل، تشانغ واي واي، تشو إكس بي، تشونغ إس (أغسطس 2011). "يخفف التترودوتوكسين من أعراض انسحاب الهيروين الحادة: دراسة متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل". علم الأدوية السريري والتجريبي وعلم وظائف الأعضاء . 38 (8): 510-14 . doi : 10.1111/j.1440-1681.2011.05539.x . PMID 21575032. S2CID 11221499 .  
  79. ↑ "العوامل والسموم المختارة التابعة لوزارة الصحة والخدمات الإنسانية ووزارة الزراعة الأمريكية، 7 CFR الجزء 331، 9 CFR الجزء 121، و42 CFR الجزء 73" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (PDF) بتاريخ 17 يناير 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 مارس 2013 .
  80. ↑ "الكميات المسموح بها من السموم" . برنامج العوامل المختارة الفيدرالية . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 فبراير 2017 .
  81. ↑ ميامي فايس (1984–1990) حكاية الماعز . IMDb
  82. ↑ ميراندا ك (26 نوفمبر 2014). "ملخص مسلسل كوفيرت أفيرز: طيور الزرزور في تيار الانزلاق" . دليل أخبار الأفلام . مؤرشف من الأصل في 6 أغسطس 2018. تم الاطلاع عليه في 25 يوليو 2015 .
  83. ↑ "شؤون سرية: طيور الزرزور في تيار الانزلاق (الموسم 5، الحلقة 12، تاريخ العرض الأصلي 13 نوفمبر 2014)" . شبكة يو إس إيه . شبكات يو إس إيه. 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يوليو 2015 .
  84. ↑ "مذكرات الصيدلي، المجلد 5، الفصل 25" . سكوير إنيكس . مؤرشف من الأصل في 16 يونيو 2023. تم الاطلاع عليه في 13 يوليو 2022 .
  85. ↑ "مذكرات الصيدلي، المجلد 7، الفصل 33" . سكوير إنيكس . مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2023. تم الاطلاع عليه في 19 نوفمبر 2022 .
  86. ↑ سيلفرمان ر (21 يناير 2024). "يوميات الصيدلي - الحلقة 15" . شبكة أخبار الأنمي . مؤرشف من الأصل في 21 يناير 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 فبراير 2024 .
  87. ↑ سيلفرمان ر (25 فبراير 2024). "يوميات الصيدلي - الحلقة 20" . شبكة أخبار الأنمي . مؤرشف من الأصل في 25 فبراير 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 فبراير 2024 .
  88. 1 2 ديفيس دبليو (1985).الأفعى وقوس قزح (الطبعة الأولى من تاتشستون ). نيويورك: سايمون وشوستر. رقم ISBN 978-0-671-50247-8.
  89. ↑ هيرستون، زد. إن. (2009). ريد، آي.، ولويس، إتش. (محرران). أخبر حصاني: الفودو والحياة في هايتي وجامايكا (الطبعة الأولى من سلسلة هاربر بيرينال للكتب الكلاسيكية الحديثة ). نيويورك: هاربر بيرينال. ص 336. ISBN   978-0-06-169513-1.

للمزيد من القراءة