إنزيم ثيميديلات سينثاز

إنزيم ثيميديلات سينثاز (TS) ( EC 2.1.1.45 ) ^{[ 5 ]} هو إنزيم يحفز تحويل أحادي فوسفات ديوكسي يوريدين (dUMP) إلى أحادي فوسفات ديوكسي ثيميدين (dTMP). الثيميدين هو أحد النيوكليوتيدات في الحمض النووي DNA. عند تثبيط إنزيم TS، يحدث خلل في توازن ديوكسي نيوكليوتيدات ، وترتفع مستويات dUMP ، مما يؤدي إلى تلف الحمض النووي DNA. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يتم تحفيز التفاعل التالي بواسطة إنزيم ثيميديلات سينثاز:

5,10-ميثيلين تتراهيدروفولات + dUMP${\displaystyle \rightleftharpoons }$ثنائي هيدروفولات + دي تي إم بي

عن طريق المثيلة الاختزالية ، يتم استخدام أحادي فوسفات ديوكسي يوريدين (dUMP) و N5,N10-ميثيلين رباعي هيدروفولات معًا لتكوين dTMP، مما ينتج عنه ثنائي هيدروفولات كمنتج ثانوي.

يُوفر هذا المسار الوحيد لإنتاج dTMP، وهو الإنزيم الوحيد في استقلاب حمض الفوليك الذي يتأكسد فيه 5،10-ميثيلين تتراهيدروفولات أثناء نقل ذرة كربون واحدة. ^{[ 8 ]} يُعد هذا الإنزيم ضروريًا لتنظيم الإمداد المتوازن لسلائف الحمض النووي الأربعة في عملية تضاعف الحمض النووي الطبيعية: إذ تُسبب العيوب في نشاط الإنزيم، التي تؤثر على عملية التنظيم، تشوهات بيولوجية وجينية متنوعة، مثل الموت الناتج عن نقص الثيمين. ^{[ 9 ]} يُعد هذا الإنزيم هدفًا مهمًا لبعض الأدوية الكيميائية. إن إنزيم ثيميديلات سينثاز هو إنزيم يتراوح وزنه الجزيئي بين 30 و35  كيلو دالتون في معظم الكائنات الحية، باستثناء الأوليات والنباتات حيث يوجد كإنزيم ثنائي الوظيفة يتضمن نطاقًا لاختزال ثنائي هيدروفولات. ^{[ 8 ]} يشارك بقايا السيستين في الآلية التحفيزية (إذ يرتبط تساهميًا بالوسيط 5،6-ثنائي هيدرو-dUMP). إن التسلسل المحيط بالموقع النشط لهذا الإنزيم محفوظ من العاثيات إلى الفقاريات.

يُحفز عامل النسخ LSF/ TFCP2 إنتاج إنزيم ثيميديلات سينثاز ، ويُعدّ LSF جينًا ورميًا في سرطان الخلايا الكبدية . يلعب كل من LSF وإنزيم ثيميديلات سينثاز دورًا هامًا في تكاثر سرطان الكبد وتطوره ومقاومته للأدوية. ^{[ 10 ]}

يلعب إنزيم ثيميديلات سينثاز (TS) دورًا حاسمًا في المراحل المبكرة من تخليق الحمض النووي (DNA) . ^{[ 11 ]} يحدث تلف أو حذف الحمض النووي يوميًا نتيجة لعوامل داخلية وخارجية. تشمل هذه العوامل البيئية أضرار الأشعة فوق البنفسجية ودخان السجائر الذي يحتوي على مجموعة متنوعة من المواد المسرطنة. ^{[ 12 ]} لذلك، يُعد تخليق وإدخال الحمض النووي السليم أمرًا حيويًا لوظائف الجسم الطبيعية وتجنب النشاط السرطاني. بالإضافة إلى ذلك، يُعد تثبيط تخليق النيوكليوتيدات المهمة اللازمة لنمو الخلايا أمرًا بالغ الأهمية. لهذا السبب، أصبح إنزيم TS هدفًا مهمًا لعلاج السرطان عن طريق العلاج الكيميائي . وتُعد حساسية إنزيم TS لمثبطاته عنصرًا أساسيًا في نجاحه كعلاج لسرطانات القولون والمستقيم، والبنكرياس، والمبيض، والمعدة، والثدي. ^{[ 11 ]}

أصبح استخدام مثبطات إنزيم ثيميديلات سينثاز (TS) محورًا رئيسيًا في استهداف هذا الإنزيم دوائيًا. يُعدّ 5-فلورويوراسيل (5-FU) وشكله الأيضي 5-فلوروديوكسي يوريدين أحادي الفوسفات (5-FdUMP) أكثر المثبطات استخدامًا، حيث يعمل كمضاد استقلابي يُثبّط إنزيم TS بشكلٍ لا رجعة فيه عن طريق الارتباط التنافسي. ^{[ 13 ]} مع ذلك، ونظرًا لانخفاض مستوى 5-FU لدى العديد من المرضى، فقد تبيّن أن استخدامه مع ليوكوفورين (LV) يُحقق نجاحًا أكبر في تثبيط آليات تطور الورم وزيادة نشاط الجهاز المناعي. ^{[ 14 ]}

أظهرت التجارب أن انخفاض مستويات التعبير عن إنزيم ثيميديلات سينثاز (TS) يؤدي إلى استجابة أفضل للعلاج بـ 5-فلورويوراسيل (5-FU) وزيادة معدلات نجاح العلاج وبقاء مرضى سرطان القولون والكبد. ^{[ 11 ]} مع ذلك، أشارت تجارب أخرى إلى أن مستويات TS قد ترتبط بمرحلة المرض، وتكاثر الخلايا ، وتمايز الورم لدى مرضى سرطان الرئة الغدي ، لكن انخفاض مستوياته لا يُعد بالضرورة مؤشرًا على ارتفاع معدل نجاح العلاج. قد تُساعد مستويات التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لإنزيم TS في التنبؤ بالقدرة الخبيثة لبعض الخلايا السرطانية، مما يُحسّن من أهداف علاج السرطان ويرفع معدلات بقاء مرضى السرطان [هاشيموتو].

تُسهم علاقة إنزيم TS بدورة الخلية في استخدامه في علاج السرطان. إذ تؤثر العديد من الكينازات وعوامل النسخ المعتمدة على دورة الخلية على مستويات TS خلال دورة الخلية، مما يزيد من نشاطه خلال طور S ، بينما ينخفض ​​نشاطه عندما تتوقف الخلايا عن التكاثر. ^{[ 11 ]} وبطريقة تنظيمية ذاتية، لا يتحكم TS في ترجمته فحسب، بل يتحكم أيضًا في ترجمات بروتينات أخرى مثل p53، الذي يُعدّ، من خلال الطفرات، سببًا رئيسيًا لنمو العديد من الأورام. ومن خلال ترجمته، يُظهر TS تعبيرًا متفاوتًا في الخلايا السرطانية والأورام، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبكر. ^{[ 13 ]}

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. ^{[ § 1 ]}

[[ملف:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

تعديل نشاط فلورويوراسيل (5-FU)

1. ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .

في الآلية المقترحة، يشكل المركب TS رابطة تساهمية مع الركيزة dUMP من خلال إضافة 1،4 تتضمن نيوكليوفيل السيستين. تتبرع الركيزة رباعي هيدروفولات بمجموعة ميثيل إلى ذرة الكربون ألفا، بينما تختزل مجموعة الميثيل الجديدة على dUMP لتكوين dTMP. ^{[ 15 ]}

ثبت أن الإيمين المتكون من خلال التفاعل مع رباعي هيدروفيوران (THF) وثنائي يوريدين أحادي الفوسفات (dUMP) هو وسيط في التفاعل مع dUMP، وذلك من خلال طفرات في بنية الحالة الانتقالية (TS) التي تعيق إتمام الآلية. تسمح الحالة الانتقالية V316Am، وهي طفرة ناتجة عن حذف الفالين الطرفي الكربوكسيلي من كلا الوحدتين الفرعيتين، بتحفيز إزالة الهالوجين من بروموديوكسي يوريدين أحادي الفوسفات (BrdUMP) قبل الآلية المذكورة أعلاه، وتكوين الرابطة التساهمية مع THF وdUMP. تعجز الحالة الانتقالية الطافرة عن إحداث التغيير التكويني الطرفي الكربوكسيلي اللازم لكسر الروابط التساهمية لتكوين ثنائي يوريدين أحادي الفوسفات (dTMP)، مما يثبت صحة الآلية المقترحة. تم استنتاج البنية من خلال علم البلورات بالأشعة السينية للحالة الانتقالية V316Am لتوضيح بنية الحالة الانتقالية المتجانسة الكاملة (الشكل 1). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت تفاعلات محتملة بين الأرجينين 175 والأرجينين 174 بين الوحدات الثنائية. يُعتقد أن هذه الأرجينينات تُثبّت بنية UMP داخل المواقع النشطة عن طريق تكوين روابط هيدروجينية مع مجموعة الفوسفات (الشكل 2). [ستراود وفينر-مور] يُعدّ 5-فلورويوراسيل (5-FU) مُثبّطًا لإنزيم TS. عند دخوله الخلية، يتحوّل 5-فلورويوراسيل (5-FU) إلى مجموعة متنوعة من المستقلبات النشطة داخل الخلايا. أحد هذه المستقلبات هو FdUMP، الذي يختلف عن dUMP بوجود ذرة فلور بدلًا من ذرة هيدروجين على ذرة الكربون ألفا. يستطيع FdUMP تثبيط إنزيم TS عن طريق الارتباط بموقع ارتباط النيوكليوتيدات في dUMP. يُثبّط هذا الارتباط التنافسي الوظيفة الطبيعية لتخليق dTMP من dUMP [لونغلي]. وبالتالي، لا يستطيع dUMP الخضوع لتفاعل الحذف وإكمال عملية نقل مجموعة الميثيل من THF.

الشكل 1. يوضح هذا الشكل ثنائي الوحدات المتماثل TS. كما تلاحظ، لا تتصل الهياكل البرتقالية والزرقاء ولا تتشابك، ولكن توجد تفاعلات بين السلاسل الجانبية بين الوحدات الثنائية. في البروتين البرتقالي، يمكنك رؤية سلسلتين جانبيتين طويلتين تدخلان البروتين الأزرق (الموجود داخل الدائرة الصفراء). أما الأجزاء البيجية الأخرى فهي سلاسل جانبية تتفاعل داخل الموقع النشط. أسفل الدائرة الصفراء مباشرةً، يمكنك رؤية النمط نفسه للسلاسل الجانبية والتكوين.

الشكل 2. يوضح هذا الشكل تفاعلات الروابط الهيدروجينية المحتملة بين الأرجينين وجزيء UMP في الموقع النشط لإنزيم ثيميديلات سينثاز. ويمكن ملاحظة ذلك من خلال الخطوط الخافتة بين الأطراف الزرقاء والحمراء. تُستخدم هذه الأرجينينات لتثبيت جزيء UMP في موضعه لضمان حدوث التفاعل بشكل صحيح. أما الأرجينينان الموجودان في الزاوية العلوية اليمنى، والمتجاوران على الهيكل الأساسي، فهما في الواقع من البروتين الآخر لهذا الإنزيم الثنائي. يُعد هذا التفاعل أحد القوى الجزيئية العديدة التي تربط هذين البنيتين الثلاثيتين معًا. يُظهر الشريط الأصفر في المنطقة العلوية الوسطى رابطة كبريتية تتشكل بين سلسلة جانبية من السيستين وجزيء UMP. تُثبّت هذه الرابطة التساهمية جزيء UMP داخل الموقع النشط حتى يتفاعل لإنتاج TMP.

• نظائر البيريميدين
• مثبط إنزيم ثيميديلات سينثاز
• إنزيم ثيميدين كيناز
• إنزيم ثيميدين كيناز في الكيمياء السريرية
• كيناز الثيميديلات

• إنزيم ثيميديلات سينثيتاز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• يوفر PDBe-KB نظرة عامة على جميع معلومات البنية المتوفرة في بنك بيانات البروتين (PDB) لإنزيم ثيميديلات سينثاز البشري.