اضطراب تكرار ثلاثي النوكليوتيدات

في علم الوراثة ، تُعرف اضطرابات تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية ، وهي مجموعة فرعية من أمراض تمدد الميكروساتلايت (المعروفة أيضًا باسم اضطرابات تمدد التكرار)، بأنها مجموعة تضم أكثر من 30 اضطرابًا وراثيًا ناتجًا عن تمدد تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية ، وهو نوع من الطفرات التي تتزايد فيها أعداد نسخ تكرارات ثلاثة نيوكليوتيدات ( تكرارات النيوكليوتيدات الثلاثية ) حتى تتجاوز عتبة معينة، فتُسبب اضطرابات نمائية أو عصبية أو عضلية عصبية. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} بالإضافة إلى تمددات تكرارات النيوكليوتيدات الثلاثية هذه، فإن تمددات تكرار نيوكليوتيد رباعي واحد (CCTG)، ^{[ 5 ]} وخمسة نيوكليوتيدات خماسية (ATTCT، TGGAA، TTTTA، TTTCA، وAAGGG)، وثلاثة نيوكليوتيدات سداسية (GGCCTG، CCCTCT، وGGGGCC)، وتكرار نيوكليوتيد اثني عشري واحد (CCCCGCCCCGCG) تُسبب 13 مرضًا آخر. ^{[ 6 ]} اعتمادًا على موقعه، قد يتسبب تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية غير المستقر في حدوث عيوب في البروتين المشفر بواسطة جين ؛ أو يُغير تنظيم التعبير الجيني ؛ أو يُنتج حمضًا نوويًا ريبوزيًا سامًا ، أو يؤدي إلى إنتاج بروتين سام. ^{[ 2 ] [ 3 ]} بشكل عام، كلما زاد حجم التكرار، زادت سرعة ظهور المرض، وازدادت حدته. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

تُعد التكرارات الثلاثية النوكليوتيدات مجموعة فرعية من فئة أكبر من التكرارات الميكروساتلية غير المستقرة التي تحدث في جميع الجينومات .

كان متلازمة إكس الهشة أول مرض يُكتشف نتيجة تكرار ثلاثي النوكليوتيدات ، وقد حُدد موقعه لاحقًا على الذراع الطويلة للكروموسوم إكس . يحمل المرضى من 230 إلى 4000 تكرار لتسلسل CGG في الجين المُسبب لمتلازمة إكس الهشة، بينما يحمل الأفراد غير المصابين ما يصل إلى 50 تكرارًا، ويحمل حاملو المرض من 60 إلى 230 تكرارًا. يظهر عدم استقرار الكروموسومات الناتج عن هذا التوسع الثلاثي النوكليوتيدي سريريًا على شكل إعاقة ذهنية ، وملامح وجه مميزة، وتضخم الخصيتين لدى الذكور. أما مرض تكرار ثلاثي الحمض النووي الثاني، متلازمة إكس الهشة E ، فقد حُدد أيضًا على الكروموسوم إكس، ولكن وُجد أنه ناتج عن توسع تكرار CCG. ^{[ 7 ]} كان اكتشاف أن تكرارات ثلاثي النوكليوتيدات يمكن أن تتوسع أثناء الانتقال بين الأجيال ويمكن أن تُسبب المرض أول دليل على أن ليس كل الطفرات المُسببة للأمراض تنتقل بثبات من الآباء إلى الأبناء. ^{[ 2 ]}

تؤثر اضطرابات تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية واضطرابات تكرار الميكروساتلايت المرتبطة بها على حوالي شخص واحد من بين كل 3000 شخص حول العالم. ومع ذلك، يختلف معدل حدوث أي اضطراب تكراري معين اختلافًا كبيرًا باختلاف المجموعة العرقية والموقع الجغرافي. ^{[ 8 ]} تحتوي العديد من مناطق الجينوم (الإكسونات، والإنترونات، والمناطق بين الجينات) عادةً على تسلسلات نيوكليوتيدية ثلاثية، أو تسلسلات متكررة لنيوكليوتيد واحد معين، أو تسلسلات من 2 أو 4 أو 5 أو 6 نيوكليوتيدات. تحدث هذه التسلسلات المتكررة بمستوى منخفض يمكن اعتباره "طبيعيًا". ^{[ 9 ]} في بعض الأحيان، قد يمتلك الشخص عددًا من النسخ من التسلسل المتكرر المرتبط بجين ما يفوق العدد المعتاد، ولكنه لا يكفي لتغيير وظيفة ذلك الجين. يُشار إلى هؤلاء الأفراد باسم "حاملي الطفرة المسبقة". يبدو أن معدل انتشار الحاملين في جميع أنحاء العالم هو شخص واحد من بين كل 340 شخصًا. قد يؤدي بعض الحاملين، أثناء تكوين البويضات أو الحيوانات المنوية، إلى مستويات أعلى من تكرار التسلسل الذي يحملونه. قد يكون المستوى الأعلى عند مستوى "الطفرة" ويسبب أعراضًا في نسلهم.

وصف بوفين وشارليت-بيرجيراند ثلاث فئات من اضطرابات تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية واضطرابات التكرارات الميكروساتلية ذات الصلة (4 أو 5 أو 6 تكرارات). ^{[ 3 ]}

يتناول هؤلاء المؤلفون في نقاشهم الفئة الرئيسية الأولى وهي تكرارات التوسع الموجودة داخل منطقة المحفز الجيني أو بالقرب منها، ولكن في اتجاه التيار منها. تستطيع هذه التكرارات إحداث تغييرات جينية موضعية في الحمض النووي، مثل مثيلة السيتوزينات . يمكن لهذه التغييرات الجينية أن تثبط عملية النسخ، ^{[ 10 ]} مما يؤدي إلى انخفاض التعبير عن البروتين المشفر المرتبط بها. ^{[ 3 ] وقد وصف باربي وفينكبينر [ 11 ]} هذه التغييرات الجينية وآثارها بتفصيل أكبر. ويستشهد هذان المؤلفان بأدلة تشير إلى أن العمر الذي يبدأ فيه الفرد بملاحظة الأعراض، بالإضافة إلى شدة المرض، يتحدد بحجم التكرار والحالة الجينية داخله وحوله. غالباً ما تزداد المثيلة في جزر CpG القريبة من منطقة التكرار، مما يؤدي إلى حالة كروماتين مغلقة ، وبالتالي انخفاض تنظيم الجين . ^{[ 11 ]} وتُعرف هذه الفئة الأولى باسم "فقدان الوظيفة". ^{[ 3 ]}

تتضمن الفئة الرئيسية الثانية من اضطرابات تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية واضطرابات الميكروساتلايت ذات الصلة آلية اكتساب وظيفة الحمض النووي الريبوزي السام. في هذا النوع الثاني من الاضطرابات، تُنسخ تكرارات كبيرة في الحمض النووي إلى حمض نووي ريبوزي ممرض يشكل بؤرًا نووية من الحمض النووي الريبوزي. تجذب هذه البؤر بروتينات ربط الحمض النووي الريبوزي وتغير موقعها ووظيفتها. وهذا بدوره يتسبب في عيوب متعددة في معالجة الحمض النووي الريبوزي تؤدي إلى مظاهر سريرية متنوعة لهذه الأمراض. ^{[ 3 ]}

يُعزى النوع الثالث الرئيسي من اضطرابات تكرار ثلاثي النوكليوتيدات واضطرابات الميكروساتلايت ذات الصلة إلى ترجمة تسلسلات متكررة إلى بروتينات ممرضة تحتوي على سلسلة من الأحماض الأمينية المتكررة. وينتج عن ذلك، بشكل متفاوت، اكتساب وظيفة سامة، أو فقدان وظيفة، أو تأثير سلبي سائد، أو مزيج من هذه الآليات للبروتين الذي يحمل التكرار. وتحدث ترجمة هذه التكرارات المتوسعة في الغالب من خلال آليتين. أولاً، قد تبدأ الترجمة عند كودون البدء المعتاد AUG أو كودون مشابه (CUG، GUG، UUG، أو ACG). وينتج عن ذلك التعبير عن بروتين ممرض مُشفّر بواسطة إطار ترميز معين. ثانياً، تستخدم آلية تُسمى "الترجمة غير المرتبطة بـ AUG المرتبطة بالتكرار (RAN)" بدء الترجمة مباشرةً داخل التكرار المتوسع. وينتج عن ذلك التعبير عن ثلاثة بروتينات مختلفة مُشفّرة بواسطة أطر القراءة الثلاثة الممكنة. وعادةً ما يكون أحد هذه البروتينات الثلاثة أكثر سمية من البروتينين الآخرين. ومن الأمثلة النموذجية على هذه التكرارات من نوع RAN تلك التي تحتوي على تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CAG. غالباً ما تُترجم هذه البروتينات إلى بروتينات تحتوي على متعدد الغلوتامين، والتي تُشكّل تجمعات سامة للخلايا العصبية. ومن أمثلة الاضطرابات الناجمة عن هذه الآلية: داء هنتنغتون، وداء هنتنغتون الشبيه 2، وضمور العضلات الشوكي البصلي، وضمور النواة المسننة الحمراء الشاحبة، ورنح المخيخ الشوكي 1-3، 6-8، و17. ^{[ 3 ]}

الفئة الرئيسية الأولى، وهي فقدان الوظيفة الناتج عن عوامل فوق جينية، قد تحتوي على تكرارات تقع إما في المحفز، أو في المناطق غير المنسوخة 5' الواقعة قبل المحفزات، أو في الإنترونات. أما الفئة الثانية، وهي الحمض النووي الريبي السام، فتحتوي على تكرارات تقع في الإنترونات أو في منطقة غير مترجمة 3' من الشفرة بعد كودون التوقف. بينما تحتوي الفئة الثالثة، التي تنتج في الغالب بروتينات سامة تحتوي على متعددات الألانين أو متعددات الجلوتامين، على تكرارات ثلاثية النوكليوتيدات تقع في إكسونات الجينات المتأثرة. ^{[ 3 ]}

تنتج بعض مشاكل متلازمات تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية عن حدوث تغييرات في المنطقة المشفرة للجين، بينما ينتج البعض الآخر عن خلل في تنظيم الجين . ^{[ 2 ]} في أكثر من نصف هذه الاضطرابات، يكون النيوكليوتيد الثلاثي المتكرر، أو الكودون ، هو CAG. في المنطقة المشفرة، يشفر CAG الغلوتامين (Q)، لذا فإن تكرار CAG يؤدي إلى تضخم سلسلة متعددة الغلوتامين . ^{[ 12 ]} تُعرف هذه الأمراض عادةً بأمراض متعددة الغلوتامين (أو متعددة الغلوتامين) . أما الكودونات المتكررة في الاضطرابات المتبقية فلا تشفر الغلوتامين، ويمكن تصنيفها على أنها اضطرابات تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية غير متعددة الغلوتامين أو غير المشفرة .

اعتبارًا من عام 2017عُرف أن عشرة اضطرابات عصبية وعضلية عصبية ناجمة عن زيادة عدد تكرارات CAG. ^{[ 12 ]} على الرغم من أن هذه الأمراض تشترك في نفس الكودون المتكرر (CAG) وبعض الأعراض، إلا أن هذه التكرارات توجد في جينات مختلفة وغير مرتبطة. باستثناء تكرار CAG المتوسع في منطقة 5' غير المترجمة (5' UTR) لجين PPP2R2B في مرض SCA12، تُترجم تكرارات CAG المتوسعة إلى تسلسل متصل من بقايا الغلوتامين، مُشكلةً سلسلة بولي كيو (polyQ)، ويؤدي تراكم بروتينات بولي كيو إلى إتلاف وظائف خلوية أساسية مثل نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم . من الأعراض الشائعة لأمراض بولي كيو التدهور التدريجي للخلايا العصبية ، والذي يصيب عادةً الأشخاص في مراحل متأخرة من العمر. ومع ذلك، فإن البروتينات المختلفة التي تحتوي على بولي كيو تُلحق الضرر بمجموعات فرعية مختلفة من الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى أعراض مختلفة. ^{[ 21 ]}

لا تشترك الأمراض غير المرتبطة بتكرار ثلاثي النوكليوتيدات المتعددة (polyQ) ، أو اضطرابات تكرار ثلاثي النوكليوتيدات غير المشفرة، في أي أعراض محددة، وهي تختلف عن أمراض تكرار ثلاثي النوكليوتيدات المتعددة. في بعض هذه الأمراض، مثل متلازمة إكس الهشة، ينجم المرض عن نقص في الوظيفة الطبيعية للبروتين الذي يشفره الجين المصاب. وفي أمراض أخرى، مثل ضمور العضلات التوتري من النوع الأول، ينجم المرض عن تغير في التعبير عن البروتين أو وظيفته، نتيجة لتغيرات في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الناتج عن التعبير عن الجين المصاب. ^{[ 2 ]} وفي أمراض أخرى، ينجم المرض عن تجمعات سامة من الحمض النووي الريبوزي (RNA) في نواة الخلايا. ^{[ 22 ]}

تُظهر اضطرابات تكرار ثلاثي النوكليوتيدات عمومًا ظاهرة التوقع الوراثي : إذ تزداد حدتها مع كل جيل لاحق يرثها. يُعزى ذلك على الأرجح إلى إضافة تكرارات CAG في الجين المصاب أثناء انتقاله من الآباء إلى الأبناء. على سبيل المثال، يحدث مرض هنتنغتون عند وجود أكثر من 35 تكرارًا لـ CAG على الجين المسؤول عن ترميز بروتين HTT . يُعتبر أحد الوالدين الذي لديه 35 تكرارًا طبيعيًا ولا تظهر عليه أي أعراض للمرض. ^{[ 23 ]} مع ذلك، يكون نسل هذا الوالد أكثر عرضة للإصابة بمرض هنتنغتون مقارنةً بعامة السكان، إذ يكفي إضافة كودون CAG واحد فقط لإنتاج mHTT (بروتين HTT الطافر)، وهو البروتين المسؤول عن المرض.

نادرًا ما يحدث مرض هنتنغتون تلقائيًا؛ فهو غالبًا ما يكون نتيجة وراثة الجين المعيب من أحد الوالدين المصابين. مع ذلك، تُسجّل حالات متفرقة من هنتنغتون لدى أفراد ليس لديهم تاريخ عائلي للمرض. ومن بين هذه الحالات المتفرقة، يرتفع معدل الأفراد الذين لديهم أحد الوالدين يحمل عددًا كبيرًا من تكرارات CAG في جين HTT ، وخاصةً أولئك الذين تقترب تكراراتهم من العدد (36) اللازم لظهور المرض. قد يُضيف كل جيل لاحق في عائلة مصابة بهنتنغتون تكرارات CAG إضافية، وكلما زاد عدد التكرارات، زادت شدة المرض وظهرت أعراضه في سن مبكرة. ^{[ 23 ]} ونتيجةً لذلك، تُظهر العائلات التي ورثت هنتنغتون لأجيال عديدة ظهور المرض في سن مبكرة وتطورًا أسرع له. ^{[ 23 ]}

يحدث تمدد الثلاثيات نتيجة الانزلاق أثناء تضاعف الحمض النووي أو أثناء عملية إصلاح الحمض النووي . ^{[ 25 ]} ولأن التكرارات المتتالية لها تسلسل متطابق، يمكن أن يحدث اقتران القواعد بين سلسلتي الحمض النووي في نقاط متعددة على طول التسلسل. قد يؤدي هذا إلى تكوين بنى حلقية أثناء تضاعف الحمض النووي أو عملية إصلاحه. ^{[ 26 ]} وقد يؤدي ذلك إلى نسخ متكرر للتسلسل المتكرر، مما يزيد من عدد التكرارات. وقد اقتُرحت آليات إضافية تتضمن وسائط هجينة من الحمض النووي الريبي والحمض النووي. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

• C9orf72
• ترجمة RAN

• توسيع النيوكليوتيد الثلاثي + التكرار + التوسع في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW على DRPLA
• المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية، مؤرشف بتاريخ 15 ديسمبر 2016 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).
• مرجع علم الوراثة المنزلي