ميوتونين-بروتين كيناز

الموسوعة الحرة
دي إم بي كيه
الهياكل المتاحة
قاعدة بيانات البروتينالبحث عن نظائر: PDBe RCSB
المعرفات
أسماء مستعارةDMPK ، DM، DM1، DM1PK، DMK، MDPK، MT-PK، Dm15، بروتين كيناز ضمور العضلات، بروتين كيناز DM1
معرفات خارجيةOMIM : 605377؛ MGI : 94906؛ HomoloGene : 3247؛ GeneCards : DMPK؛ OMA : DMPK - نظائر
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

1760

13400

فرقة موسيقية

ENSG00000104936

ENSMUSG00000030409

يونيبروت

س09013

رقم P54265

تسلسل مرجعي (mRNA)

NM_001190490
NM_001190491
NM_032418
NM_001374651
NM_001379257

RefSeq (بروتين)

NP_001177419
NP_001177420
NP_115794
NP_001361580
NP_001366186

الموقع (UCSC)العدد 19: 45.77 – 45.78 ميجا بايتالعدد 7: 18.82 – 18.83 ميجا بايت
البحث في PubMed[3][4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس

كيناز بروتين الميوتونين (MT-PK) المعروف أيضًا باسم كيناز بروتين الضمور العضلي (MDPK) أو كيناز بروتين الضمور العضلي (DMPK) هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين DMPK . [5] [6] [7]

منتج جين DMPK هو بروتين كيناز Ser/Thr متماثل مع كينازات MRCK p21 المنشطة وعائلة Rho kinase. [8] تشير البيانات التي تم الحصول عليها باستخدام الأجسام المضادة التي تكشف عن أشكال متماثلة معينة من DMPK إلى أن الشكل المتماثل الأكثر وفرة من DMPK هو بروتين 80 كيلو دالتون يتم التعبير عنه حصريًا تقريبًا في العضلات الملساء والهيكلية والقلبية. [9] يوجد هذا الكيناز كشكل مرتبط بالغشاء وكشكل قابل للذوبان في عينات البطين الأيسر البشري. تحدد النهايات الكربوكسيلية المختلفة لـ DMPK التي تنشأ من الوصل البديل موقعها في الشبكة الإندوبلازمية أو الميتوكوندريا أو السيتوزول في خلايا COS-1 المحولة. [10] من بين الركائز لـ DMPK المقترحة من خلال الدراسات المختبرية الفوسفوليمان ومستقبل ديهيدروبيريدين ووحدة استهداف فوسفاتاز الميوسين. ومع ذلك، لا يزال من غير الممكن إثبات وجود دليل حي على فسفرة هذه الركائز بواسطة DMPK، كما أن الارتباط بين هذه الركائز والمظاهر السريرية لضمور العضلات الشديد (DM) غير واضح. [11] [12]

وظيفة

إن كيناز الميوتونين-بروتين هو كيناز سيرين-ثريونين وثيق الصلة بالكينازات الأخرى التي تتفاعل مع أعضاء عائلة رو من GTPases الصغيرة . تشمل ركائز هذا الإنزيم الميوجينين ، الوحدة الفرعية بيتا لقنوات الكالسيوم من النوع L ، والفوسفوليمان . [7] على الرغم من أن الوظيفة المحددة لهذا البروتين غير معروفة، إلا أنه يبدو أنه يلعب دورًا مهمًا في خلايا العضلات والقلب والدماغ. قد يشارك هذا البروتين في التواصل داخل الخلايا. ويبدو أيضًا أنه ينظم إنتاج ووظيفة الهياكل المهمة داخل خلايا العضلات من خلال التفاعل مع البروتينات الأخرى. على سبيل المثال، ثبت أن بروتين كيناز ضمور العضلات يوقف (يثبط) جزءًا من بروتين عضلي يسمى فوسفاتاز الميوسين. فوسفاتاز الميوسين هو إنزيم يلعب دورًا في شد العضلات (انقباضها) واسترخائها. [13]

بناء

بروتين كيناز ديستروفيا ميوتونيكا (DMPK) هو كيناز سيرين/ثريونين يتكون من مجال كيناز ومجال لولبي ملتف يشارك في عملية التعدد. كشف التركيب البلوري لمجال كيناز DMPK المرتبط بمثبط بيسيندوليل ماليميد الثامن (BIM-8) عن إنزيم ثنائي الترابط مرتبط بمجال ثنائي الترابط محفوظ. اقترحت تقارب الترابط أن مجال الكيناز وحده غير كافٍ للترابط في الجسم الحي وأن المجالات اللولبية الملتفة مطلوبة لتكوين ثنائي الترابط المستقر. مجال الكيناز في تكوين نشط، مع حلزون كربوني مرتب بالكامل وموضع بشكل صحيح، وبقايا محفزة في تكوين قادر على التحفيز. يرتبط الدافع الكاره للماء المحفوظ عند الامتداد الطرفي الكربوني لمجال الكيناز بالفص الطرفي الأميني لمجال الكيناز، على الرغم من عدم فسفرته. [14]

الأهمية السريرية

تحتوي المنطقة غير المترجمة 3' من هذا الجين على 5-37 نسخة من تكرار ثلاثي نوكليوتيد CTG. يؤدي توسع هذا النمط غير المستقر إلى 50-5000 نسخة إلى حدوث ضمور عضلي من النوع الأول، والذي يزداد شدته مع زيادة عدد نسخ عناصر التكرار. يرتبط توسع التكرار بتكثيف بنية الكروماتين المحلية التي تعطل التعبير عن الجينات في هذه المنطقة. مع تكرار تكرار DMPK، تؤدي حلقة دبوس الشعر التي تتشكل إلى توسع التكرار (أ) أو الانقباضات (ب). [7]

توجد تكرارات CTG في المنطقة غير المترجمة 3' من جين DMPK. ومن خلال تكوين حلقات دبوس الشعر، يتم انكماش التكرارات أو توسيعها.

ضمور العضلات التوتري (DM) 1 هو اضطراب عصبي عضلي جسمي سائد يصيب حوالي 1 من كل 8000 فرد. يُظهِر الأفراد المصابون مجموعة واسعة من الأعراض بما في ذلك توتر العضلات وضعف العضلات الهيكلية والهزال واضطرابات التوصيل القلبي وإعتام عدسة العين. وعلى الرغم من استنساخ الموضع، فقد ثبت أن النمط المرضي المعقد لمرض السكري يصعب تفسيره، ولا يزال الدور الدقيق لـ DMPK في التسبب في مرض السكري غير واضح. [15]

التفاعلات

لقد ثبت أن بروتين كيناز الضمور العضلي يتفاعل مع HSPB2 [16] [17] و RAC1 . [18]

أنظمة

وقد أدت العلاقة الوثيقة بين DMPK وRho-kinases إلى التكهنات حول ما إذا كان نشاط DMPK يمكن تنظيمه في الجسم الحي بواسطة بروتينات G الصغيرة، وخاصة من عائلة Rho. وعلى الرغم من أن DMPK يفتقر إلى مواقع ارتباط واضحة لـ G المعروف، فإن أوليغومرات DMPK-1 تظهر نشاطًا تحفيزيًا أساسيًا منخفضًا بسبب وجود المجال المثبط ذاتيًا الطرف الطرفي C (AI). يقوم البروتياز (P) داخل الغشاء بشق DMPK-1، وإزالة المجالات المثبطة ذاتيًا الطرف الطرفي C ومجالات ارتباط الغشاء وإطلاق DMPK-2 النشط أساسًا في السيتوبلازم. من شأن حدث المعالجة هذا أن ينتج تنشيطًا طويل الأمد للكيناز. قد يتم التوسط في التنشيط قصير الأمد لـ DMPK-1 و-2 من خلال التفاعل المؤقت مع GTPase صغير (G).

تم اقتراح نموذج عام يوضح عملية تكوين DMPK ومعالجته وتنظيمه. في هذا النموذج، قد يحدث تنشيط مؤقت لنشاط الكيناز استجابةً للرسل الثانوية للبروتين ج، في حين يمكن أن يتم التوسط في تنشيط DMPK على المدى الطويل بواسطة بروتياز مرتبط بالغشاء يشق DMPK-1 لإطلاق DMPK-2 في السيتوبلازم في شكل نشط بشكل مستمر. وقد ثبت أن التنشيط المستمر لكينازات السيرين/ثريونين يلعب دورًا في تحديد مصير الخلية وكذلك إنتاج الذاكرة في الجهاز العصبي. في هذا الصدد، قد يكون DMPK مشابهًا لـ PKA وPKC، وهما كينازان يمكن تنشيطهما بشكل مؤقت استجابةً للرسل الثانوية أو تنشيطهما بشكل مستمر عن طريق الإزالة البروتينية لمجال مثبط ذاتيًا. وبالتالي، يشير هذا النموذج إلى أن شكلي DMPK الداخليين قد يمتلكان أنشطة ومواضع ومنظمات وركائز مختلفة ويؤديان وظائف فسيولوجية مميزة. [15] [19]

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl 89: ENSG00000104936 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000030409 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ Mahadevan M, Tsilfidis C, Sabourin L, Shutler G, Amemiya C, Jansen G, Neville C, Narang M, Barceló J, O'Hoy K (مارس 1992). "طفرة ضمور العضلات: تكرار CTG غير مستقر في المنطقة غير المترجمة 3' من الجين". Science . 255 (5049): 1253–5. Bibcode :1992Sci...255.1253M. doi :10.1126/science.1546325. PMID  1546325.
  6. ^ Fu YH, Pizzuti A, Fenwick RG, King J, Rajnarayan S, Dunne PW, Dubel J, Nazir GA, Ashizawa T, de Jong P (مارس 1992). "تكرار ثلاثي غير مستقر في جين مرتبط بضمور العضلات التوتري". Science . 255 (5049): 1256–8. Bibcode :1992Sci...255.1256F. doi :10.1126/science.1546326. PMID  1546326.
  7. ^ abc "جين إنتريز: DMPK dystrophia myotonica-protein kinase".
  8. ^ أمانو م، تشيهارا ك، ناكامورا ن، كانيكو ت، ماتسورا ي، كايبوتشي ك (نوفمبر 1999). "الطرف COOH لإنزيم Rho-kinase ينظم نشاط إنزيم Rho-kinase بشكل سلبي". مجلة الكيمياء الحيوية . 274 (45): 32418–24. doi : 10.1074/jbc.274.45.32418 . PMID  10542285.
  9. ^ Lam LT, Pham YC, Nguyen TM, Morris GE (سبتمبر 2000). "توصيف مجموعة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة يظهر أن بروتين كيناز ضمور العضلات الميوتوني، DMPK، يتم التعبير عنه بشكل حصري تقريبًا في العضلات والقلب". علم الوراثة الجزيئي البشري . 9 (14): 2167–73. doi : 10.1093/hmg/9.14.2167 . PMID  10958655.
  10. ^ Wansink DG، van Herpen RE، Coerwinkel-Driessen MM، Groenen PJ، Hemmings BA، Wieringa B (أغسطس 2003). "الربط البديل يتحكم في بنية بروتين كيناز ضمور العضلات العضلي، والنشاط الأنزيمي، والتوطين تحت الخلوي". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (16): 5489-501. doi :10.1128/mcb.23.16.5489-5501.2003. PMC 166319. PMID  12897125. 
  11. ^ Timchenko L, Nastainczyk W, Schneider T, Patel B, Hofmann F, Caskey CT (June 1995). "Full-length myotonin protein kinase (72 kDa) displays serine kinase activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (12): 5366–70. Bibcode :1995PNAS...92.5366T. doi : 10.1073 /pnas.92.12.5366 . PMC 41695. PMID  7777513. 
  12. ^ Kaliman P, Catalucci D, Lam JT, Kondo R, Gutiérrez JC, Reddy S, Palacín M, Zorzano A, Chien KR, Ruiz-Lozano P (مارس 2005). "بروتين كيناز الضمور العضلي يفسفر الفوسفوليبان وينظم امتصاص الكالسيوم في الشبكة الساركوبلازمية لعضلة القلب". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (9): 8016–21. doi : 10.1074/jbc.M412845200 . PMID  15598648.
  13. ^ "جين DMPK". المعاهد الوطنية للصحة.
  14. ^ Elkins JM, Amos A, Niesen FH, Pike AC, Fedorov O, Knapp S (أبريل 2009). "بنية بروتين كيناز ضمور العضلات العضلية". مجلة علوم البروتين . 18 (4): 782–91. doi :10.1002/pro.82. PMC 2762590. PMID  19309729 . 
  15. ^ ab Bush EW, Helmke SM, Birnbaum RA, Perryman MB (يوليو 2000). "مجالات بروتين كيناز الضمور العضلي تتوسط التوطين، والتجمع، والنشاط التحفيزي الجديد، والتثبيط الذاتي". الكيمياء الحيوية . 39 (29): 8480-90. doi :10.1021/bi992142f. PMID  10913253.
  16. ^ سوزوكي أ، سوجياما ي، هاياشي ي، نيو-ي ن، يوشيدا م، نوناكا ي، إيشيورا س، أراهاتا ك، أونو س (مارس 1998). "MKBP، عضو جديد في عائلة بروتين الصدمة الحرارية الصغيرة، يرتبط وينشط بروتين كيناز ضمور العضلات". مجلة علم الأحياء الخلوية . 140 (5): 1113-24. doi :10.1083/jcb.140.5.1113. PMC 2132705. PMID  9490724 . 
  17. ^ Sugiyama Y, Suzuki A, Kishikawa M, Akutsu R, Hirose T, Waye MM, Tsui SK, Yoshida S, Ohno S (يناير 2000). "تتطور العضلات بشكل محدد من مجمع بروتين الصدمة الحرارية الصغير المكون من MKBP/HSPB2 وHSPB3 أثناء التمايز العضلي". مجلة الكيمياء الحيوية . 275 (2): 1095-104. doi : 10.1074/jbc.275.2.1095 . PMID  10625651.
  18. ^ Shimizu M, Wang W, Walch ET, Dunne PW, Epstein HF (يونيو 2000). "Rac-1 and Raf-1 kinases, components of distinct signaling routes, activate myotonic dystrophy protein kinase". رسائل FEBS . 475 (3): 273–7. doi :10.1016/S0014-5793(00)01692-6. PMID  10869570. S2CID  46238883.
  19. ^ Edlund T, Jessell TM (يناير 1999). "التطور من الإشارات الخارجية إلى الإشارات الداخلية في تحديد مصير الخلية: وجهة نظر من الجهاز العصبي". Cell . 96 (2): 211–24. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80561-9 . PMID  9988216. S2CID  15113604.

قراءة إضافية

  • Groenen P, Wieringa B (نوفمبر 1998). "التعقيد المتزايد في ضمور العضلات المتوترة". BioEssays . 20 (11): 901–12. doi :10.1002/(SICI)1521-1878(199811)20:11<901::AID-BIES5>3.0.CO;2-0. ​​PMID  9872056. S2CID  24160357.
  • Jansen G، Mahadevan M، Amemiya C، Wormskamp N، Segers B، Hendriks W، O'Hoy K، Baird S، Sabourin L، Lennon G (يوليو 1992). "توصيف منطقة ضمور العضلات العضلية يتنبأ بتعدد أشكال البروتين المتماثلة mRNAs". Nature Genetics . 1 (4): 261–6. doi :10.1038/ng0792-261. PMID  1302022. S2CID  26072532.
  • Tsilfidis C، MacKenzie AE، Mettler G، Barceló J، Korneluk RG (يونيو 1992). "الارتباط بين طول تكرار ثلاثي نوكليوتيد CTG وتكرار خلل التوتر العضلي الخلقي الشديد". Nature Genetics . 1 (3): 192–5. doi :10.1038/ng0692-192. PMID  1303233. S2CID  24399657.
  • Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, Buckler AJ, Church D, Aburatani H, Hunter K, Stanton VP, Thirion JP, Hudson T (فبراير 1992). "الأساس الجزيئي لضمور العضلات التوتري: توسع تكرار ثلاثي النوكليوتيدات (CTG) في الطرف 3' من نسخة مشفرة لعضو من عائلة بروتين كيناز". Cell . 68 (4): 799–808. doi :10.1016/0092-8674(92)90154-5. PMID  1310900. S2CID  19296009.
  • هارلي إتش جي، والش كيه في، روندل إس، بروك جيه دي، سارفارازي إم، كوش إم سي، فلويد جيه إل، هاربر بي إس، شو دي جي (مايو 1991). "تحديد موضع ضمور العضلات الميوتونية في الجينوم 19q13.2-19q13.3 وعلاقته باثني عشر موضعًا متعدد الأشكال في الجينوم 19q". علم الوراثة البشرية . 87 (1): 73-80. doi :10.1007/BF01213096. PMID  2037285. S2CID  31229908.
  • جيناريلي م، لوكاريلي م، زيلانو ج، بيزوتي أ، نوفيلي ج، دالابيكولا ب (نوفمبر 1995). "التعبير المختلف عن جين بروتين كيناز الميوتونين في مناطق منفصلة من الدماغ البشري". اتصالات البحوث الكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية . 216 (2): 489-94. doi :10.1006/bbrc.1995.2649. PMID  7488138.
  • Shaw DJ, McCurrach M, Rundle SA, Harley HG, Crow SR, Sohn R, Thirion JP, Hamshere MG, Buckler AJ, Harper PS (ديسمبر 1993). "التنظيم الجينومي والوحدات النسخية في موضع ضمور العضلات". Genomics . 18 (3): 673–9. doi :10.1016/S0888-7543(05)80372-6. PMID  7905855.
  • Sasagawa N, Sorimachi H, Maruyama K, Arahata K, Ishiura S, Suzuki K (أغسطس 1994). "التعبير عن نسخة جديدة من cDNA لبروتين كيناز الميوتونين البشري (MtPK) والتي تشفر بروتينًا بمجال يشبه الثيموبويتين في خلايا COS". رسائل FEBS . 351 (1): 22–6. doi : 10.1016/0014-5793(94)00808-6 . PMID  8076686. S2CID  30863317.
  • van der Ven PF، Jansen G، van Kuppevelt TH، Perryman MB، Lupa M، Dunne PW، ter Laak HJ، Jap PH، Veerkamp JH، Epstein HF (نوفمبر 1993). "كيناز الحثل العضلي هو أحد مكونات الوصلات العصبية العضلية". علم الوراثة الجزيئية البشرية . 2 (11): 1889–94. دوى :10.1093/hmg/2.11.1889. بميد  8281152.
  • Carango P, Noble JE, Marks HG, Funanage VL (نوفمبر 1993). "غياب mRNA لبروتين كيناز الضمور العضلي التوتري (DMPK) نتيجة لتوسع التكرار الثلاثي في ​​الضمور العضلي التوتري". Genomics . 18 (2): 340–8. doi :10.1006/geno.1993.1474. PMID  8288237.
  • Jansen G، Bartolomei M، Kalscheuer V، Merkx G، Wormskamp N، Mariman E، Smeets D، Ropers HH، Wieringa B (أغسطس 1993). "لا يوجد بصمة متضمنة في التعبير عن mRNAs لـ DM-kinase في أنسجة الفئران والبشر". علم الوراثة الجزيئي البشري . 2 (8): 1221-7. doi :10.1093/hmg/2.8.1221. PMID  8401505.
  • Fu YH, Friedman DL, Richards S, Pearlman JA, Gibbs RA, Pizzuti A, Ashizawa T, Perryman MB, Scarlato G, Fenwick RG (أبريل 1993). "انخفاض التعبير عن ميوتونين-بروتين كيناز رسول الحمض النووي الريبي والبروتين في شكل بالغ من ضمور العضلات التوتري". العلوم . 260 (5105): 235-8. Bibcode :1993Sci...260..235F. doi :10.1126/science.8469976. PMID  8469976.
  • Mahadevan MS، Amemiya C، Jansen G، Sabourin L، Baird S، Neville CE، Wormskamp N، Segers B، Batzer M، Lamerdin J (مارس 1993). "بنية وتسلسل الجينوم لجين ضمور العضلات (DM kinase)". علم الوراثة الجزيئي البشري . 2 (3): 299-304. doi :10.1093/hmg/2.3.299. PMID  8499920.
  • Boucher CA, King SK, Carey N, Krahe R, Winchester CL, Rahman S, Creavin T, Meghji P, Bailey ME, Chartier FL (أكتوبر 1995). "جين ترميز المجال المنزلي الجديد مرتبط بجزيرة CpG كبيرة تقطعها تكرارات ضمور العضلات غير المستقرة (CTG)n". علم الوراثة الجزيئي البشري . 4 (10): 1919-25. doi :10.1093/hmg/4.10.1919. PMID  8595416.
  • روبرتس ر، تيمشينكو ن أ، ميلر جيه دبليو، ريدي س، كاسكي سي تي، سوانسون إم إس، تيمشينكو إل تي (نوفمبر 1997). "الفسفرة المتغيرة والتوزيع داخل الخلايا لبروتين رابط للحمض النووي الريبي ثلاثي التكرار (CUG)n في المرضى المصابين بضمور عضلي شديد وفي فئران خضعت لتعديل جين كيناز بروتين الميوتونين". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (24): 13221-6. رمز Bibcode : 1997PNAS...9413221R. doi : 10.1073 /pnas.94.24.13221 . PMC  24290. PMID  9371827.
  • سوزوكي أ، سوجياما ي، هاياشي ي، نيو-ي ن، يوشيدا م، نوناكا ي، إيشيورا س، أراهاتا ك، أونو س (مارس 1998). "MKBP، عضو جديد في عائلة بروتين الصدمة الحرارية الصغيرة، يرتبط وينشط بروتين كيناز ضمور العضلات". مجلة علم الأحياء الخلوية . 140 (5): 1113-24. doi :10.1083/jcb.140.5.1113. PMC  2132705. PMID  9490724 .
  • Pham YC, Man N, Lam LT, Morris GE (نوفمبر 1998). "تحديد موقع بروتين كيناز ضمور العضلات العضلي في أنسجة الإنسان والأرانب باستخدام مجموعة جديدة من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة". علم الوراثة الجزيئي البشري . 7 (12): 1957-1965. doi : 10.1093/hmg/7.12.1957 . PMID  9811941.
  • مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول ضمور العضلات من النوع الأول
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ميوتونين-بروتين_كيناز&oldid=1216377593"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate