إعادة تشكيل الكروماتين

📅 آخر تحديث: ٨ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٨ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إعادة تشكيل الكروماتين هي التعديل الديناميكي لبنية الكروماتين للسماح بوصول الحمض النووي الجينومي المكثف إلى بروتينات آلية النسخ التنظيمية ، وبالتالي التحكم في التعبير الجيني. تتم إعادة التشكيل هذه بشكل أساسي من خلال 1) تعديلات الهيستون التساهمية بواسطة إنزيمات محددة، على سبيل المثال، أسيتيل ترانسفيرازات الهيستون (HATs)، ودياسيتيلازات، وميثيل ترانسفيرازات، وكينازات، و2) مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP والتي إما تحرك أو تطرد أو تعيد هيكلة النيوكليوزومات . [1] بالإضافة إلى تنظيم التعبير الجيني بشكل نشط، فإن إعادة تشكيل الكروماتين الديناميكية تمنح دورًا تنظيميًا وراثيًا في العديد من العمليات البيولوجية الرئيسية، وتكرار الحمض النووي لخلايا البويضات وإصلاحها؛ موت الخلايا المبرمج؛ فصل الكروموسومات وكذلك التطور وتعدد القدرات. وجد أن الانحرافات في بروتينات إعادة تشكيل الكروماتين مرتبطة بأمراض بشرية، بما في ذلك السرطان. يعد استهداف مسارات إعادة تشكيل الكروماتين حاليًا بمثابة استراتيجية علاجية رئيسية في علاج العديد من أنواع السرطان.

ملخص

تنظيم الكروماتين: الوحدة الأساسية لتنظيم الكروماتين هي النوكليوسوم، الذي يتألف من 147 زوجًا قاعديًا من الحمض النووي ملفوفًا حول نواة من بروتينات الهيستون. يمكن أن يكون لمستوى التعبئة النووية عواقب عميقة على جميع العمليات التي يتوسطها الحمض النووي بما في ذلك تنظيم الجينات. بنية اليوكروماتين (الكروماتين السائب أو المفتوح) مسموح بها للنسخ بينما يكون الهيتروكروماتين (الكروماتين الضيق أو المغلق) أكثر إحكاما ومقاومة للعوامل التي تحتاج إلى الوصول إلى قالب الحمض النووي. يمكن التأثير على وضع النوكليوسوم وضغط الكروماتين من خلال مجموعة واسعة من العمليات بما في ذلك تعديل كل من الهستونات والحمض النووي ومجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP. [2]

يتم التحكم في التنظيم النسخي للجينوم في المقام الأول في مرحلة ما قبل البدء من خلال ربط بروتينات الآلية النسخية الأساسية (أي بوليميراز الحمض النووي الريبي وعوامل النسخ والمنشطات والمثبطات) بتسلسل المحفز الأساسي في منطقة الترميز في الحمض النووي. ومع ذلك، يتم تعبئة الحمض النووي بإحكام في النواة بمساعدة بروتينات التغليف، وخاصة بروتينات الهيستون لتشكيل وحدات متكررة من النيوكليوسومات التي تتجمع معًا لتكوين بنية كروماتين مكثفة. تحجب هذه البنية المكثفة العديد من مناطق تنظيم الحمض النووي، ولا تسمح لها بالتفاعل مع بروتينات الآلية النسخية وتنظيم التعبير الجيني. للتغلب على هذه المشكلة والسماح بالوصول الديناميكي إلى الحمض النووي المكثف، تعمل عملية تُعرف بإعادة تشكيل الكروماتين على تغيير بنية النوكليوسوم لفضح أو إخفاء مناطق الحمض النووي للتنظيم النسخي.

حسب التعريف، فإن إعادة تشكيل الكروماتين هي عملية بمساعدة الإنزيم لتسهيل وصول الحمض النووي النووي عن طريق إعادة تشكيل بنية وتكوين وموقع النوكليوسومات.

تصنيف

يتم التحكم في الوصول إلى الحمض النووي النووي من خلال فئتين رئيسيتين من المجمعات البروتينية:

  1. مجمعات تعديل الهيستون التساهمية.
  2. مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP.

مجمعات تعديل الهيستون التساهمية

تعمل معقدات البروتين المحددة، المعروفة باسم معقدات تعديل الهيستون، على تحفيز إضافة أو إزالة عناصر كيميائية مختلفة على الهيستونات. تشمل هذه التعديلات الأنزيمية الأسيتلة والمثيلة والفسفرة واليوبيكويتين وتحدث بشكل أساسي في ذيول الهيستون الطرفية الأمينية. تؤثر مثل هذه التعديلات على تقارب الارتباط بين الهيستونات والحمض النووي، وبالتالي إرخاء أو إحكام الحمض النووي المكثف الملفوف حول الهيستونات، على سبيل المثال، يتسبب مثيلة بقايا اللايسين المحددة في H3 وH4 في مزيد من تكثيف الحمض النووي حول الهيستونات، وبالتالي يمنع ارتباط عوامل النسخ بالحمض النووي مما يؤدي إلى قمع الجينات. على العكس من ذلك، يعمل أستلة الهيستون على إرخاء تكثيف الكروماتين ويعرض الحمض النووي لربط عامل النسخ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير الجيني. [3]

التعديلات المعروفة

تتضمن التعديلات المميزة للهستونات ما يلي: [4]

من المعروف أن بقايا الليسين والأرجينين متماثلة. الليسينات المتماثلة هي أفضل العلامات المفهومة لشفرة الهيستون، حيث يتطابق الليسين المتماثل المحدد جيدًا مع حالات التعبير الجيني. يرتبط مثيلة الليسين H3K4 و H3K36 بالتنشيط النسخي بينما يرتبط نزع الميثيل من H3K4 بإسكات المنطقة الجينومية. يرتبط مثيلة الليسين H3K9 و H3K27 بالقمع النسخي. [5] على وجه الخصوص، يرتبط H3K9me3 ارتباطًا وثيقًا بالكروماتين التكويني. [6]

  • الأسيتلة - بواسطة HAT (هيستون أسيتيل ترانسفيراز)؛ إزالة الأسيتيل - بواسطة HDAC (هيستون دياسيتيلاز)

يميل الأسيتلة إلى تحديد "انفتاح" الكروماتين حيث لا يمكن للهستونات المؤستلة أن تتجمع معًا بشكل جيد مثل الهستونات منزوعة الأسيتلة.

ومع ذلك، هناك العديد من تعديلات الهيستون، وقد أدت طرق مطيافية الكتلة الحساسة مؤخرًا إلى توسيع الكتالوج بشكل كبير. [7]

كود الهيستونفرضية

شفرة الهيستون هي فرضية مفادها أن نسخ المعلومات الجينية المشفرة في الحمض النووي يتم تنظيمه جزئيًا من خلال التعديلات الكيميائية على بروتينات الهيستون، في المقام الأول على نهاياتها غير المنظمة. جنبًا إلى جنب مع التعديلات المماثلة مثل مثيلة الحمض النووي، فهي جزء من الشفرة فوق الجينية .

تشير الأدلة التراكمية إلى أن مثل هذا الرمز يتم كتابته بواسطة إنزيمات محددة يمكنها (على سبيل المثال) ميثيل أو أسيتلة الحمض النووي ("الكتاب")، وإزالته بواسطة إنزيمات أخرى ذات نشاط نزع الميثيل أو نزع الأسيتيل ("الممحاة")، وأخيرًا يتم التعرف عليه بسهولة بواسطة البروتينات ("القراء") التي يتم تجنيدها لمثل هذه التعديلات الهستونية وترتبط عبر مجالات محددة، مثل نطاق البرومودومين، ونطاق الكرومودودومين. تعمل هذه الإجراءات الثلاثية المتمثلة في "الكتابة" و"القراءة" و"المحو" على إنشاء البيئة المحلية المواتية للتنظيم النسخي وإصلاح تلف الحمض النووي، وما إلى ذلك [8]

إن المفهوم الحاسم لفرضية شفرة الهيستون هو أن تعديلات الهيستون تعمل على تجنيد بروتينات أخرى من خلال التعرف المحدد على الهيستون المعدل عبر المجالات البروتينية المتخصصة لهذه الأغراض، وليس من خلال تثبيت أو زعزعة استقرار التفاعل بين الهيستون والحمض النووي الأساسي. ثم تعمل هذه البروتينات المجندة على تغيير بنية الكروماتين بشكل نشط أو تعزيز النسخ.

يرد أدناه ملخص أساسي للغاية لرمز الهيستون لحالة التعبير الجيني (يتم وصف تسمية الهيستون هنا ):

نوع
التعديل 		الهيستون
ح3ك4 ح3ك9 ح3ك14 ح3ك27 ح3ك79 اتش 4 كيه 20 ح2ب ك5
أحادي الميثلة التنشيط [9] التنشيط [10] التنشيط [10] التنشيط [10] [11] التنشيط [10] التنشيط [10]
ثنائي الميثيل القمع [5] القمع [5] التنشيط [11]
ثلاثي الميثيل التنشيط [12] القمع [10] القمع [10] التنشيط، [11]
القمع [10] 		القمع [5]
الأسيتلة التنشيط [12] التنشيط [12]

إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP

تنظم معقدات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP التعبير الجيني إما عن طريق تحريك أو إخراج أو إعادة هيكلة النيوكليوزومات. تحتوي هذه المعقدات البروتينية على مجال ATPase مشترك وتسمح الطاقة الناتجة عن تحلل ATP لمعقدات إعادة التشكيل هذه بإعادة وضع النيوكليوزومات (غالبًا ما يشار إليها باسم "انزلاق النيوكليوزوم") على طول الحمض النووي، وإخراج أو تجميع الهستونات على/خارج الحمض النووي أو تسهيل تبادل متغيرات الهستون، وبالتالي إنشاء مناطق خالية من النيوكليوزوم في الحمض النووي لتنشيط الجينات. [13] أيضًا، تتمتع العديد من المجددات بنشاط نقل الحمض النووي للقيام بمهام إعادة تشكيل محددة. [14]

تمتلك جميع معقدات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP وحدة فرعية من ATPase تنتمي إلى عائلة البروتينات SNF2. وفيما يتعلق بهوية الوحدة الفرعية، تم تصنيف مجموعتين رئيسيتين لهذه البروتينات. وهما مجموعة SWI2/SNF2 ومجموعة SWI المقلدة (ISWI). تحتوي الفئة الثالثة من المعقدات المعتمدة على ATP والتي تم وصفها مؤخرًا على ATPase شبيه بـ Snf2 وتُظهر أيضًا نشاطًا لإزالة الأسيتيل. [15]

مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعروفة

يعمل INO80 على تثبيت شوكات التكرار ويقاوم التوطين الخاطئ لـ H2A.Z

يوجد على الأقل أربع عائلات من عوامل إعادة تشكيل الكروماتين في حقيقيات النوى: SWI/SNF ، و ISWI ، و NuRD /Mi-2/ CHD ، وINO80، حيث تمت دراسة أول عاملين لإعادة التشكيل بشكل جيد للغاية حتى الآن، وخاصة في نموذج الخميرة. وعلى الرغم من أن جميع عوامل إعادة التشكيل تشترك في مجال ATPase مشترك، إلا أن وظائفها محددة بناءً على العديد من العمليات البيولوجية (إصلاح الحمض النووي، وموت الخلايا المبرمج، وما إلى ذلك). ويرجع هذا إلى حقيقة أن كل مجمع عامل إعادة تشكيل يحتوي على مجالات بروتينية فريدة ( هيليكاز ، ومجال برومود ، وما إلى ذلك) في منطقة ATPase التحفيزية الخاصة به، كما يحتوي أيضًا على وحدات فرعية مختلفة تم تجنيدها.

وظائف محددة

  • تشير العديد من التجارب التي أجريت في المختبر إلى أن أجهزة إعادة تشكيل ISWI تنظم النوكليوزوم في شكل حزمة مناسبة وتخلق مسافات متساوية بين النوكليوزومات، في حين أن أجهزة إعادة تشكيل SWI/SNF تسبب اضطراب النوكليوزومات.
  • لقد ثبت أن بروتينات عائلة ISWI تلعب دورًا مركزيًا في تجميع الكروماتين بعد تكرار الحمض النووي والحفاظ على هياكل الكروماتين ذات الدرجة الأعلى.
  • تشارك بروتينات إعادة تشكيل عائلة INO80 وSWI/SNF في إصلاح كسر السلسلة المزدوجة للحمض النووي (DSB) وإصلاح استئصال النوكليوتيدات (NER) وبالتالي تلعب دورًا حاسمًا في استجابة تلف الحمض النووي بوساطة TP53.
  • تتوسط مجمعات إعادة تشكيل NuRD/Mi-2/ CHD في المقام الأول القمع النسخي في النواة وهي مطلوبة للحفاظ على تعدد القدرات في الخلايا الجذعية الجنينية. [13]

دلالة

مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين في التنظيم الديناميكي للنسخ: في وجود الهستونات الأسيتيلية (بوساطة HAT) وغياب نشاط الميثيلاز (HMT)، يكون الكروماتين معبأ بشكل فضفاض. إعادة تموضع النوكليوزوم الإضافي بواسطة مجمع إعادة تشكيل الكروماتين، يفتح SWI/SNF منطقة الحمض النووي حيث ترتبط بروتينات آلية النسخ، مثل RNA Pol II وعوامل النسخ والمنشطات المشاركة لتشغيل نسخ الجينات. في غياب SWI/SNF، لا يمكن للنوكليوزومات التحرك أبعد من ذلك وتظل متماسكة بإحكام مع بعضها البعض. يؤدي إضافة الميثيل بواسطة HMT وإزالة الأسيتيل بواسطة بروتينات HDAC إلى تكثيف الحمض النووي حول الهستونات وبالتالي، يجعل الحمض النووي غير متاح للارتباط بـ RNA Pol II والمنشطات الأخرى، مما يؤدي إلى إسكات الجينات.

في العمليات البيولوجية الطبيعية

تلعب إعادة تشكيل الكروماتين دورًا محوريًا في تنظيم التعبير الجيني من خلال توفير آلية النسخ بالقدرة الديناميكية على الوصول إلى جينوم محكم التعبئة. علاوة على ذلك، فإن حركة النيوكليوسومات بواسطة أجهزة إعادة تشكيل الكروماتين ضرورية للعديد من العمليات البيولوجية المهمة، بما في ذلك تجميع الكروموسومات وفصلها، وتكرار الحمض النووي وإصلاحه، وتطور الجنين وتعدد القدرات، وتقدم دورة الخلية. يؤدي عدم تنظيم إعادة تشكيل الكروماتين إلى فقدان التنظيم النسخي عند نقاط التفتيش الحرجة المطلوبة للوظائف الخلوية السليمة، وبالتالي يتسبب في متلازمات مرضية مختلفة، بما في ذلك السرطان.

الاستجابة لتلف الحمض النووي

استرخاء الكروماتين هو أحد أقدم الاستجابات الخلوية لتلف الحمض النووي. [16] تم إجراء العديد من التجارب على حركية تجنيد البروتينات المشاركة في الاستجابة لتلف الحمض النووي. يبدو أن الاسترخاء يبدأ بواسطة PARP1 ، الذي يكتمل نصف تراكمه عند تلف الحمض النووي بعد 1.6 ثانية من حدوث تلف الحمض النووي. [17] يتبع ذلك بسرعة تراكم مُعيد تشكيل الكروماتين Alc1 ، والذي يحتوي على مجال ربط ADP-ribose ، مما يسمح له بالانجذاب بسرعة إلى ناتج PARP1. يحدث أقصى استقطاب لـ Alc1 في غضون 10 ثوانٍ من تلف الحمض النووي. [16] يحدث حوالي نصف أقصى استرخاء للكروماتين، ربما بسبب عمل Alc1، بعد 10 ثوانٍ. [16] يسمح عمل PARP1 في موقع كسر السلسلة المزدوجة بتجنيد إنزيمي إصلاح الحمض النووي MRE11 و NBS1 . يستغرق نصف أقصى تجنيد لهذين الإنزيمين لإصلاح الحمض النووي 13 ثانية لـ MRE11 و28 ثانية لـ NBS1. [17]

هناك عملية أخرى لاسترخاء الكروماتين، بعد تكوين كسر مزدوج لسلسلة الحمض النووي، وهي استخدام γH2AX، وهو الشكل المفسفر لبروتين H2AX . يشكل المتغير الهستوني H2AX حوالي 10% من هيستونات H2A في الكروماتين البشري. [18] تم الكشف عن γH2AX (المفسفر على السيرين 139 من H2AX) بعد 20 ثانية من تشعيع الخلايا (مع تكوين كسر مزدوج لسلسلة الحمض النووي)، وحدث نصف التراكم الأقصى لـ γH2AX في دقيقة واحدة. [18] يبلغ مدى الكروماتين مع γH2AX المفسفر حوالي مليوني زوج قاعدي في موقع كسر مزدوج لسلسلة الحمض النووي. [18]

لا يتسبب γH2AX، في حد ذاته، في تكثيف الكروماتين، ولكن في غضون ثوانٍ من التعرض للإشعاع، يرتبط البروتين "وسيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي 1" ( MDC1 ) بشكل خاص بـ γH2AX. [19] [20] ويصاحب ذلك تراكم متزامن لبروتين RNF8 وبروتين إصلاح الحمض النووي NBS1 الذي يرتبط بـ MDC1 بينما يرتبط MDC1 بـ γH2AX. [21] يتوسط RNF8 تكثيف الكروماتين على نطاق واسع، من خلال تفاعله اللاحق مع بروتين CHD4 ، [22] وهو أحد مكونات إعادة تشكيل النوكليوزوم ومجمع نزع الأسيتيل NuRD . يكون تراكم CHD4 في موقع كسر السلسلة المزدوجة سريعًا، مع حدوث تراكم نصف الحد الأقصى بعد 40 ثانية من التعرض للإشعاع. [23]

يتبع الاسترخاء السريع الأولي للكروماتين عند تلف الحمض النووي (مع البدء السريع في إصلاح الحمض النووي) إعادة تكثيف بطيئة، مع استعادة الكروماتين لحالة ضغط قريبة من مستواه قبل التلف في حوالي 20 دقيقة. [16]

سرطان

يوفر إعادة تشكيل الكروماتين ضبطًا دقيقًا لخطوات نمو الخلايا وانقسامها الحاسمة، مثل تقدم دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي وفصل الكروموسومات، وبالتالي يمارس وظيفة قمع الورم. من المحتمل أن تؤدي الطفرات في مثل هذه العوامل التي تعيد تشكيل الكروماتين والتعديلات غير المنظمة للهيستون التساهمية إلى الاكتفاء الذاتي في نمو الخلايا والهروب من إشارات الخلايا التنظيمية للنمو - وهما من السمات المميزة المهمة للسرطان . [ 24]

  • تم العثور على طفرات معطلة في SMARCB1 ، والمعروفة سابقًا باسم hSNF5/INI1 ومكون من مجمع إعادة تشكيل SWI/SNF البشري في عدد كبير من أورام الربيدوز ، والتي تؤثر بشكل شائع على الأطفال. [25] توجد طفرات مماثلة أيضًا في سرطانات الطفولة الأخرى، مثل سرطان الضفيرة المشيمية ، وورم الأرومة النخاعية وفي بعض حالات سرطان الدم الحاد. علاوة على ذلك، تدعم دراسات إخراج الجين من الفئران بقوة SMARCB1 كبروتين مثبط للورم. منذ الملاحظة الأصلية لطفرات SMARCB1 في الأورام الربيدوزية، تم العثور على العديد من الوحدات الفرعية لمجمع إعادة تشكيل الكروماتين SWI/SNF البشري متحولة في مجموعة واسعة من الأورام. [26]
  • إن بروتين ATPase BRG1 (أو SMARCA4 ) من نوع SWI/SNF هو بروتين ATPase الذي يعيد تشكيل الكروماتين والذي يتعرض للطفرة بشكل متكرر في السرطان. [27] وقد تم التعرف على الطفرات في هذا الجين لأول مرة في خطوط خلايا السرطان البشرية المشتقة من الرئة. [28] وفي السرطان، تظهر الطفرات في BRG1 تفضيلًا غير عادي للطفرات غير المتجانسة التي تستهدف مجال ATPase. [29] [27] وتزداد الطفرات في تسلسلات ATPase المحفوظة للغاية، [30] والتي تقع على أسطح وظيفية مهمة مثل جيب ATP أو سطح ربط الحمض النووي. [29] وتعمل هذه الطفرات بطريقة مهيمنة وراثيًا لتغيير وظيفة تنظيم الكروماتين في المعززات [29] والمحفزات. [30]
  • الطفرات المعطلة في BCL7A في سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذو الخلايا الكبيرة (DLBCL) [31] وفي الأورام الخبيثة الدموية الأخرى [32]
  • يعمل بروتين الاندماج PML - RARA في سرطان الدم النقوي الحاد على تجنيد أسيتات الهيستون. وهذا يؤدي إلى قمع الجينات المسؤولة عن تمايز الخلايا النقوية ، مما يؤدي إلى سرطان الدم. [33]
  • تعمل بروتينات Rb المثبطة للورم عن طريق تجنيد نظائر بشرية لإنزيمات SWI/SNF BRG1، وهستون دياسيتيلاز، وميثيل ترانسفيراز الحمض النووي. تم الإبلاغ عن حدوث طفرات في BRG1 في العديد من أنواع السرطان مما يتسبب في فقدان عمل Rb المثبط للورم. [34]
  • تشير التقارير الحديثة إلى فرط ميثيل الحمض النووي في منطقة المحفز لجينات قمع الورم الرئيسية في العديد من أنواع السرطان. وعلى الرغم من عدم الإبلاغ عن طفرات قليلة في ميثيل ترانسفيراز الهيستون حتى الآن، فقد تم الإبلاغ عن ارتباط فرط ميثيل الحمض النووي وميثلة الليسين-9 في الهيستون H3 في العديد من أنواع السرطان، وخاصة سرطان القولون والمستقيم وسرطان الثدي.
  • الطفرات في هيستون أسيتيل ترانسفيراز (HAT) p300 (النوع غير المتماثل والمبتور) هي الأكثر شيوعًا في سرطان القولون والمستقيم والبنكرياس والثدي والمعدة. فقدان الزيجوتية في منطقة الترميز p300 (الكروموسوم 22q13) موجود في عدد كبير من أورام الدماغ .
  • علاوة على ذلك، فإن HATs لها دور متنوع كعوامل نسخ إلى جانب نشاط أسيتيل الهيستون، على سبيل المثال، قد تعمل وحدة HAT الفرعية، hADA3، كبروتين محول يربط عوامل النسخ بمجمعات HAT الأخرى. في غياب hADA3، يتم تقليل النشاط النسخي لـ TP53 بشكل كبير، مما يشير إلى دور hADA3 في تنشيط وظيفة TP53 استجابة لتلف الحمض النووي .
  • على نحو مماثل، ثبت أن TRRAP ، المماثل البشري لبروتين Tra1 في الخميرة، يتفاعل بشكل مباشر مع بروتينات الأورام المعروفة c-Myc و E2F1 . [35]

جينوميات السرطان

إن التقدم السريع في علم جينوم السرطان وطرق تسلسل ChIP-chip و ChIP-Seq و Bisulfite عالية الإنتاجية توفر المزيد من التبصر في دور إعادة تشكيل الكروماتين في التنظيم النسخي ودوره في السرطان.

التدخل العلاجي

تمت دراسة عدم الاستقرار الجيني الناجم عن خلل في إعادة تشكيل الكروماتين في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان القولون والمستقيم وسرطان البنكرياس. يتسبب هذا عدم الاستقرار إلى حد كبير في إسكات واسع النطاق للجينات ذات التأثير الأساسي على جينات قمع الورم. وبالتالي، يتم الآن تجربة استراتيجيات للتغلب على الإسكات الجيني من خلال مزيج تآزري من مثبطات HDAC أو HDI وعوامل نزع الميثيل من الحمض النووي . تُستخدم HDIs في المقام الأول كعلاج مساعد في العديد من أنواع السرطان. [36] [37] يمكن لمثبطات HDAC أن تحفز التعبير عن p21 (WAF1)، وهو منظم لنشاط p53 في قمع الورم . تشارك مثبطات HDAC في المسار الذي يقمع به بروتين الشبكية (pRb) تكاثر الخلايا . [38] تم إثبات هرمون الاستروجين كعامل مسبب للانقسام الخلوي متورط في نشوء الورم وتقدم سرطان الثدي من خلال ارتباطه بمستقبل هرمون الاستروجين ألفا (ERα). تشير البيانات الحديثة إلى أن تعطيل الكروماتين بوساطة HDAC وميثلة الحمض النووي هو عنصر أساسي في إسكات ERα في خلايا سرطان الثدي البشري. [39]

المرشحون الحاليون الأوائل لأهداف الأدوية الجديدة هم هيستون ليسين ميثيل ترانسفيراز (KMT) وبروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز (PRMT). [44]

متلازمات الأمراض الأخرى

الشيخوخة

إن إعادة تشكيل بنية الكروماتين متورطة في عملية الشيخوخة الخلوية ، والتي ترتبط بشيخوخة الكائن الحي ولكنها تختلف عنها . تشير الشيخوخة الخلوية التكاثرية إلى توقف دائم لدورة الخلية حيث تستمر الخلايا بعد الانقسام الفتيلي في الوجود كخلايا نشطة أيضيًا ولكنها تفشل في التكاثر. [47] [48] يمكن أن تنشأ الشيخوخة بسبب التدهور المرتبط بالعمر ، وتآكل التيلومير ، والشيخوخة المبكرة ، والأورام الخبيثة السابقة ، وأشكال أخرى من الضرر أو المرض. تخضع الخلايا المسنة لتغييرات ظاهرية قمعية مميزة، ربما لمنع تكاثر الخلايا التالفة أو السرطانية، مع تنظيم الكروماتين المعدل ، والتقلبات في وفرة إعادة التشكيل، والتغيرات في التعديلات فوق الجينية. [49] [50] [47] تخضع الخلايا المسنة لتعديلات في منظر الكروماتين حيث يهاجر الهيتروكروماتين التكويني إلى مركز النواة ويحل محل اليوكروماتين والهيتروكروماتين الاختياري إلى مناطق على حافة النواة. يؤدي هذا إلى تعطيل تفاعلات الكروماتين - اللامين وعكس النمط الذي يُرى عادةً في الخلية النشطة انقساميًا. [51] [49] يتم تعطيل المجالات المرتبطة باللامين الفردية (LADs) والمجالات المرتبطة طوبولوجيًا (TADs) بسبب هذه الهجرة التي يمكن أن تؤثر على التفاعلات السيس عبر الجينوم. [52] بالإضافة إلى ذلك، يوجد نمط عام لفقدان الهيستون التقليدي ، وخاصة فيما يتعلق بهيستونات النوكليوزوم H3 و H4 والهيستون الرابط H1. [51] يتم تنظيم المتغيرات الهستونية ذات الإكسونين بشكل تصاعدي في الخلايا المسنة لإنتاج تجميع نوكليوزومي معدّل يساهم في سماح الكروماتين بالتغيرات المسنة. [52] على الرغم من أن نسخ بروتينات الهستون المتغيرة قد يكون مرتفعًا، إلا أن بروتينات الهستون التقليدية لا يتم التعبير عنها لأنها تُصنع فقط أثناء الطور S من دورة الخلية والخلايا المسنة تكون بعد الانقسام الفتيلي. [51] أثناء الشيخوخة، يمكن تصدير أجزاء من الكروموسومات من النواة للتحلل الليزوزومي مما يؤدي إلى فوضى تنظيمية أكبر وتعطيل تفاعلات الكروماتين. [50]

قد يكون وفرة إعادة تشكيل الكروماتين متورطة في الشيخوخة الخلوية حيث أن إسكات أو إخراج إعادة تشكيل تعتمد على ATP مثل NuRD و ACF1 و SWI / SNP يمكن أن يؤدي إلى تلف الحمض النووي والأنماط الظاهرية الشيخوخة في الخميرة و C. elegans والفئران ومزارع الخلايا البشرية. [53] [ 50] [54] يتم تقليل تنظيم ACF1 و NuRD في الخلايا المسنة مما يشير إلى أن إعادة تشكيل الكروماتين ضرورية للحفاظ على النمط الظاهري الانقسامي. [53] [54] يمكن إسكات الجينات المشاركة في إشارات الشيخوخة من خلال تأكيد الكروماتين ومجمعات قمع بوليكومب كما هو الحال في إسكات PRC1 / PCR2 لـ p16 . [55] [56] يؤدي استنفاد إعادة التشكيل المحددة إلى تنشيط الجينات التكاثرية من خلال الفشل في الحفاظ على الإسكات. [50] تعمل بعض عوامل إعادة التشكيل على مناطق معززة للجينات بدلاً من المواقع المحددة لمنع إعادة الدخول إلى دورة الخلية من خلال تكوين مناطق من الهيتروكروماتين الكثيف حول المناطق التنظيمية. [56]

تخضع الخلايا المسنة لتقلبات واسعة النطاق في التعديلات الجينية في مناطق الكروماتين المحددة مقارنة بالخلايا الانقسامية. تخضع الخلايا البشرية والفئران التي تخضع للشيخوخة التكاثرية لانخفاض عام في الميثيل؛ ومع ذلك، يمكن أن تختلف المواضع المحددة عن الاتجاه العام. [57] [52] [50] [55] قد تظهر مناطق الكروماتين المحددة، وخاصة تلك الموجودة حول المحفزات أو المعززات للمواضع التكاثرية، حالات ميثيل مرتفعة مع اختلال عام في تعديلات الهيستون القمعية والمنشطة. [49] قد تظهر الجينات التكاثرية زيادات في العلامة القمعية H3K27me3 بينما قد يتم إثراء الجينات المشاركة في إسكات أو منتجات الهيستون الشاذة بالتعديل المنشط H3K4me3 . [52] بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي تنظيم أسيتيل الهيستون، مثل أعضاء عائلة السيرتوين ، إلى تأخير الشيخوخة عن طريق إزالة مجموعات الأسيتيل التي تساهم في زيادة إمكانية الوصول إلى الكروماتين. [58] يؤدي الفقدان العام للمثيلة، جنبًا إلى جنب مع إضافة مجموعات الأسيتيل، إلى تكوين كروماتين أكثر سهولة في الوصول إليه مع ميل نحو الفوضى عند مقارنته بالخلايا النشطة انقساميًا. [50] يمنع الفقدان العام للهستونات إضافة تعديلات الهستونات ويساهم في حدوث تغييرات في الإثراء في بعض مناطق الكروماتين أثناء الشيخوخة. [51]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Teif VB, Rippe K (سبتمبر 2009). "التنبؤ بمواضع النوكليوزوم على الحمض النووي: الجمع بين تفضيلات التسلسل الجوهري وأنشطة إعادة التشكيل". Nucleic Acids Research . 37 (17): 5641–55. doi :10.1093/nar/gkp610. PMC  2761276. PMID  19625488 .
  2. ^ Boyer (2009). "التوقيع الكروماتيني للخلايا متعددة القدرات". Stembook . doi : 10.3824/stembook.1.45.1 . PMID  20614601.
  3. ^ Wang GG, Allis CD, Chi P (سبتمبر 2007). "إعادة تشكيل الكروماتين والسرطان، الجزء الأول: تعديلات الهيستون التساهمية". Trends in Molecular Medicine . 13 (9): 363–72. doi :10.1016/j.molmed.2007.07.003. PMID  17822958.
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (يناير 2000). "لغة تعديلات الهيستون التساهمية". مجلة نيتشر . 403 (6765): 41–5. رمز Bibcode :2000Natur.403...41S. doi :10.1038/47412. PMID  10638745. S2CID  4418993.
  5. ^ abcd Rosenfeld JA، Wang Z، Schones DE، Zhao K، DeSalle R، Zhang MQ (مارس 2009). "تحديد تعديلات الهيستون المخصبة في الأجزاء غير الجينية من الجينوم البشري". BMC Genomics . 10 : 143. doi : 10.1186/1471-2164-10-143 . PMC 2667539. PMID  19335899 . 
  6. ^ Hublitz P, Albert M, Peters A (28 أبريل 2009). "آليات القمع النسخي بواسطة ميثيل هيستون ليسين". المجلة الدولية لعلم الأحياء التنموي . 10 (1387): 335-354. doi : 10.1387/ijdb.082717ph . ISSN  1696-3547. PMID  19412890.
  7. ^ Tan M، Luo H، Lee S، Jin F، Yang JS، Montellier E، Buchou T، Cheng Z، Rousseaux S، Rajagopal N، Lu Z، Ye Z، Zhu Q، Wysocka J، Ye Y، Khochbin S، Ren ب ، تشاو واي (سبتمبر 2011). “التعرف على 67 علامة هيستون وكروتونيل هيستون ليسين كنوع جديد من تعديل هيستون”. خلية . 146 (6): 1016–28. دوى :10.1016/j.cell.2011.08.008. بمك 3176443 . بميد  21925322. 
  8. ^ Jenuwein T, Allis CD (أغسطس 2001). "ترجمة شفرة الهيستون". مجلة العلوم . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . doi :10.1126/science.1063127. PMID  11498575. S2CID  1883924. 
  9. ^ Benevolenskaya EV (أغسطس 2007). "إن إنزيمات إزالة ميثيل هيستون H3K4 ضرورية في التطور والتمايز". الكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الخلوية . 85 (4): 435-43. doi :10.1139/o07-057. PMID  17713579.
  10. ^ abcdefgh Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (مايو 2007). "التحليل عالي الدقة لمثيلات الهيستون في الجينوم البشري". Cell . 129 (4): 823–37. doi : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID  17512414. S2CID  6326093.
  11. ^ abc Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (أبريل 2008). "توظيف DOT1L/KMT4 ومثيلة H3K79 مقترنان بشكل واسع النطاق بنسخ الجينات في الخلايا الثديية". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 28 (8): 2825–39. doi :10.1128/MCB.02076-07. PMC 2293113. PMID  18285465 . 
  12. ^ abc Koch CM، Andrews RM، Flicek P، Dillon SC، Karaöz U، Clelland GK، Wilcox S، Beare DM، Fowler JC، Couttet P، James KD، Lefebvre GC، Bruce AW، Dovey OM، Ellis PD، Dhami P، Langford CF، Weng Z، Birney E، Carter NP، Vetrie D، Dunham I (يونيو 2007). "مشهد تعديلات الهيستون عبر 1% من الجينوم البشري في خمسة خطوط خلوية بشرية". Genome Research . 17 (6): 691–707. doi :10.1101/gr.5704207. PMC 1891331. PMID  17567990 . 
  13. ^ ab Wang GG, Allis CD, Chi P (سبتمبر 2007). "إعادة تشكيل الكروماتين والسرطان، الجزء الثاني: إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP". Trends in Molecular Medicine . 13 (9): 373–80. doi :10.1016/j.molmed.2007.07.004. PMC 4337864. PMID  17822959 . 
  14. ^ Saha A, Wittmeyer J, Cairns BR (يونيو 2006). "إعادة تشكيل الكروماتين: الثورة الصناعية للحمض النووي حول الهستونات". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 7 (6): 437–47. doi :10.1038/nrm1945. PMID  16723979. S2CID  6180120.
  15. ^ Vignali, M.; Hassan, AH; Neely, KE; Workman, JL (2000-03-15). "مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (6): 1899–1910. doi : 10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000 . ISSN  0270-7306. PMC 110808. PMID 10688638  . 
  16. ^ abcd Sellou H، Lebeaupin T، Chapuis C، Smith R، Hegele A، Singh HR، Kozlowski M، Bultmann S، Ladurner AG، Timinszky G، Huet S (2016). "يعمل جهاز إعادة تشكيل الكروماتين المعتمد على بولي (ADP-ribose) Alc1 على استرخاء الكروماتين المحلي عند تلف الحمض النووي". مول. بيول. خلية . 27 (24): 3791-3799. دوى :10.1091/mbc.E16-05-0269. بمك 5170603 . بميد  27733626. 
  17. ^ ab Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (2008). "حركية PARP1 المعتمدة على تجنيد بروتينات MRE11 وNBS1 إلى مواقع متعددة لتلف الحمض النووي". J. Biol. Chem . 283 (2): 1197–208. doi : 10.1074/jbc.M706734200 . PMID  18025084.
  18. ^ abc Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (1998). "تؤدي فواصل السلسلة المزدوجة في الحمض النووي إلى فسفوريلة هيستون H2AX على السيرين 139". J. Biol. Chem . 273 (10): 5858–68. doi : 10.1074/jbc.273.10.5858 . PMID  9488723.
  19. ^ ميلاند ن، بيكر-جينسن س، فاوستروب ه، ميلاندر ف، بارتيك ج، لوكاس ج، لوكاس ج (2007). "يوبيكويتيلات RNF8 للهستونات عند كسر خيطي الحمض النووي وتعزيز تجميع بروتينات الإصلاح". Cell . 131 (5): 887–900. doi : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . PMID  18001824. S2CID  14232192.
  20. ^ Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP (2005). "MDC1 يرتبط بشكل مباشر بالهيستون المفسفر H2AX لتنظيم الاستجابات الخلوية لانقطاعات السلسلة المزدوجة للحمض النووي". Cell . 123 (7): 1213–26. doi : 10.1016/j.cell.2005.09.038 . PMID  16377563.
  21. ^ Chapman JR, Jackson SP (2008). "التفاعلات المعتمدة على الفوسفو بين NBS1 وMDC1 تتوسط احتباس الكروماتين في مجمع MRN في مواقع تلف الحمض النووي". EMBO Rep . 9 (8): 795–801. doi :10.1038/embor.2008.103. PMC 2442910. PMID  18583988 . 
  22. ^ Luijsterburg MS، Acs K، Ackermann L، Wiegant WW، Bekker-Jensen S، Larsen DH، Khanna KK، van Attikum H، Mailand N، Dantuma NP (2012). "دور غير تحفيزي جديد لـ RNF8 ubiquitin ligase في الكشف عن بنية الكروماتين ذات الترتيب الأعلى". EMBO J. 31 ( 11): 2511–27. doi :10.1038/emboj.2012.104. PMC 3365417. PMID  22531782 . 
  23. ^ Smeenk G، Wiegant WW، Vrolijk H، Solari AP، Pastink A، van Attikum H (2010). "ينظم مجمع إعادة تشكيل الكروماتين NuRD إشارات وإصلاح تلف الحمض النووي". J. Cell Biol . 190 (5): 741–9. doi :10.1083/jcb.201001048. PMC 2935570. PMID  20805320 . 
  24. ^ Hanahan D, Weinberg RA (يناير 2000). "علامات السرطان". Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931. S2CID  1478778.
  25. ^ Versteege I, Sévenet N, Lange J, Rousseau-Merck MF, Ambros P, Handgretinger R, Aurias A, Delattre O (يوليو 1998). "تقليل الطفرات في hSNF5/INI1 في سرطان الأطفال العدواني". Nature . 394 (6689): 203–6. Bibcode :1998Natur.394..203V. doi :10.1038/28212. PMID  9671307. S2CID  6019090.
  26. ^ Shain AH, Pollack JR (2013). "طيف طفرات SWI/SNF، المنتشرة في سرطانات الإنسان". PLOS ONE . 8 (1): e55119. Bibcode :2013PLoSO...855119S. doi : 10.1371/journal.pone.0055119 . PMC 3552954. PMID  23355908 . 
  27. ^ ab Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR (أغسطس 2016). "الأدوار العديدة لمجمعات BAF (mSWI/SNF) وPBAF في السرطان". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 6 (8): a026930. doi :10.1101/cshperspect.a026930. PMC 4968166. PMID  27413115 . 
  28. ^ Medina PP، Romero OA، Kohno T، Montuenga LM، Pio R، Yokota J، Sanchez-Cespedes M (مايو 2008). “طفرات متكررة لتعطيل BRG1 / SMARCA4 في خطوط خلايا سرطان الرئة البشرية”. طفرة بشرية . 29 (5): 617-22. دوى : 10.1002/humu.20730 . بميد  18386774. S2CID  8596785.
  29. ^ abc Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR (يناير 2018). "الطفرات المهيمنة السلبية SMARCA4 تغير مشهد إمكانية الوصول للمعززات غير المقيدة للأنسجة". علم الأحياء البنيوي والجزيئي الطبيعي . 25 (1): 61-72. doi : 10.1038/s41594-017-0007-3. PMC 5909405. PMID  29323272. 
  30. ^ ab Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR (فبراير 2017). "طفرات Smarca4 ATPase تعطل الإخلاء المباشر لـ PRC1 من الكروماتين". Nature Genetics . 49 (2): 282–288. doi :10.1038/ng.3735. PMC 5373480. PMID  27941795 . 
  31. ^ بالينياس-جافيرا، كارلوس؛ رودريغيز، ماريا الأول. أندراديس، ألفارو؛ كوادروس، مارتا؛ ألفاريز بيريز، خوان كارلوس؛ ألفاريز برادو، أنخيل إف؛ دي يبين، فيرجينيا ج.؛ سانشيز هيرنانديز، سابينا؛ فرنانديز فيجو، إلفيرا؛ مونيوز، خافيير؛ مارتن، فرانسيسكو؛ راميرو، ألمودينا ر.؛ مارتينيز كليمنت، خوسيه أ؛ مدينا ، بيدرو ب. (أكتوبر 2020). "الطفرات المتكررة في المجال الأميني الطرفي لـ BCL7A تضعف دوره في تثبيط الورم في DLBCL". سرطان الدم . 34 (10): 2722-2735. doi :10.1038/s41375-020-0919-5. ISSN  1476-5551. PMID  32576963.
  32. ^ أندراديس ، ألفارو. بينادو، باولا؛ ألفاريز بيريز، خوان كارلوس؛ سانجوان هيدالجو، خوان؛ غارسيا، دانيال J .؛ أريناس، ألبرتو م؛ ماتيا غونزاليس، آنا م.؛ مدينة ، بيدرو ب. (2023-02-21). “مجمعات SWI / SNF في الأورام الدموية الخبيثة: الآثار البيولوجية والفرص العلاجية”. السرطان الجزيئي . 22 (1): 39. دوى : 10.1186/s12943-023-01736-8 . ردمك  1476-4598. بمك 9942420 . بميد  36810086. 
  33. ^ ليكوري ، اليساندرو. إيبانيز، مريم؛ سارجاس، كلوديا؛ سانز، ميغيل أنخيل؛ باراغان، إيفا؛ سيرفيرا ، خوسيه (2020-03-08). “سرطان الدم النقوي الحاد: كوكبة من الأحداث الجزيئية حول جين واحد من PML-RARA”. السرطان . 12 (3): 624. دوى : 10.3390 / سرطانات 12030624 . ISSN  2072-6694. بمك 7139833 . بميد  32182684. 
  34. ^ Wolffe AP (مايو 2001). "إعادة تشكيل الكروماتين: لماذا هو مهم في السرطان". Oncogene . 20 (24): 2988–90. doi :10.1038/sj.onc.1204322. PMID  11420713.
  35. ^ Tu, William B.; Helander, Sara; Pilstål, Robert; Hickman, K. Ashley; Lourenco, Corey; Jurisica, Igor; Raught, Brian; Wallner, Björn; Sunnerhagen, Maria; Penn, Linda Z. (مايو 2015). "Myc ومتفاعلاته تتخذ شكلها". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1849 (5): 469–483. doi :10.1016/j.bbagrm.2014.06.002. ISSN  0006-3002. PMID  24933113.
  36. ^ ماركس با، دوكمانوفيك م (ديسمبر 2005). "مثبطات أسيتيل هيستون: الاكتشاف والتطوير كعوامل مضادة للسرطان". رأي الخبراء بشأن الأدوية التجريبية . 14 (12): 1497–511. doi :10.1517/13543784.14.12.1497. PMID  16307490. S2CID  1235026.
  37. ^ Richon VM, O'Brien JP (2002). "Histone deacetylase inhibitors: a new class of possible therapeutic agents for cancer treatment" (PDF) . Clinical Cancer Research . 8 (3): 662–4. PMID  11895892.
  38. ^ Richon VM, Sandhoff TW, Rifkind RA, Marks PA (August 2000). "Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21WAF1 expression and gene-associated histone acetylation". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (18): 10014–9. Bibcode :2000PNAS...9710014R. doi : 10.1073/pnas.180316197 . PMC 27656. PMID  10954755 . 
  39. ^ Zhang Z، Yamashita H، Toyama T، Sugiura H، Ando Y، Mita K، Hamaguchi M، Hara Y، Kobayashi S، Iwase H (نوفمبر 2005). "الكمية للتعبير HDAC1 مرنا في سرطان الثدي الغازية *". أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 94 (1): 11-6. دوى :10.1007/s10549-005-6001-1. بميد  16172792. S2CID  27550683.
  40. ^ مونشي، أنوباما؛ تاناكا، توشيميتسو؛ هوبز، مارفيت إل؛ تاكر، سوزان إل؛ ريتشون، فيكتوريا إم؛ ماين، رايموند إي. (أغسطس 2006). "فورينوستات، مثبط أسيتيل الهيستون، يعزز استجابة الخلايا السرطانية البشرية للإشعاع المؤين من خلال إطالة بؤر جاما-H2AX". علاجات السرطان الجزيئية . 5 (8): 1967-1974. doi :10.1158/1535-7163.MCT-06-0022. ISSN  1535-7163. PMID  16928817. S2CID  26874948.
  41. ^ "كبسولات Zolinza® (vorinostat). معلومات كاملة عن الوصفة الطبية" (PDF) . إدارة الغذاء والدواء (FDA). مؤرشف من الأصل (PDF) في 20 يناير 2022. تم الاسترجاع في 9 فبراير 2023 .
  42. ^ VanderMolen, Karen M.; McCulloch, William; Pearce, Cedric J.; Oberlies, Nicholas H. (August 2011). "Romidepsin (Istodax, NSC 630176, FR901228, FK228, depsipeptide): a natural product recently approved for cutaneous T-cell Lymphoma". مجلة المضادات الحيوية . 64 (8): 525–531. doi :10.1038/ja.2011.35. ISSN  1881-1469. PMC 3163831. PMID 21587264  . 
  43. ^ "ISTODAX® (romidepsin) للحقن، للاستخدام الوريدي. معلومات كاملة عن الوصفة الطبية" (PDF) . إدارة الغذاء والدواء (FDA). مؤرشف من الأصل (PDF) في 25 يناير 2022. تم الاسترجاع في 9 فبراير 2023 .
  44. ^ Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG (أبريل 2010). "نحو تطوير مثبطات ثنائية الركيزة فعالة وانتقائية لميثيل ترانسفيرازات البروتين أرجينين". رسائل الكيمياء العضوية والطبية . 20 (7): 2103-5. doi :10.1016/j.bmcl.2010.02.069. PMID  20219369.
  45. ^ Wong, Lee H.; McGhie, James D.; Sim, Marcus; Anderson, Melissa A.; Ahn, Soyeon; Hannan, Ross D.; George, Amee J.; Morgan, Kylie A.; Mann, Jeffrey R.; Choo, KH Andy (مارس 2010). "يتفاعل ATRX مع H3.3 في الحفاظ على سلامة بنية التيلومير في الخلايا الجذعية الجنينية متعددة القدرات". Genome Research . 20 (3): 351–360. doi :10.1101/gr.101477.109. ISSN  1549-5469. PMC 2840985. PMID 20110566  . 
  46. ^ Clapier CR, Cairns BR (2009). "علم الأحياء لمجمعات إعادة تشكيل الكروماتين". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 78 : 273–304. doi :10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223. PMID  19355820.
  47. ^ ab Parry, Aled John; Narita, Masashi (2016). "Old cells, new tricks: chromatin structure in senescence". Mammalian Genome . 27 (7–8): 320–331. doi :10.1007/s00335-016-9628-9. ISSN  0938-8990. PMC 4935760. PMID 27021489  . 
  48. ^ Hayflick, L.; Moorhead, PS (1961-12-01). "الزراعة المتسلسلة لسلالات الخلايا ثنائية الصبغيات البشرية". Experimental Cell Research . 25 (3): 585–621. doi :10.1016/0014-4827(61)90192-6. ISSN  0014-4827. PMID  13905658.
  49. ^ abc Chandra, Tamir; Ewels, Philip Andrew; Schoenfelder, Stefan; Furlan-Magaril, Mayra; Wingett, Steven William; Kirschner, Kristina; Thuret, Jean-Yves; Andrews, Simon; Fraser, Peter; Reik, Wolf (2015-01-29). "إعادة التنظيم العالمي للمشهد النووي في الخلايا المسنة". Cell Reports . 10 (4): 471–483. doi :10.1016/j.celrep.2014.12.055. ISSN  2211-1247. PMC 4542308. PMID 25640177  . 
  50. ^ abcdef Sun, Luyang; Yu, Ruofan; Dang, Weiwei (2018-04-16). "التغيرات البنيوية للكروماتين أثناء الشيخوخة الخلوية والشيخوخة". الجينات . 9 (4): 211. doi : 10.3390/genes9040211 . ISSN  2073-4425. PMC 5924553. PMID 29659513  . 
  51. ^ اي بي سي دي كريسيوني ، ستيفن دبليو. تيو، يي فون؛ نيريتي، نيكولا (2016). “مشهد الكروماتين للشيخوخة الخلوية”. الاتجاهات في علم الوراثة . 32 (11): 751-761. دوى :10.1016/j.tig.2016.09.005. ISSN  0168-9525. بمك 5235059 . بميد  27692431. 
  52. ^ abcd Yang, Na; Sen, Payel (2018-11-03). "The senescent cell epigenome". Aging (Albany NY) . 10 (11): 3590–3609. doi :10.18632/aging.101617. ISSN  1945-4589. PMC 6286853. PMID 30391936  . 
  53. ^ ab Basta, Jeannine; Rauchman, Michael (2015). "مجمع إعادة تشكيل النوكليوزوم وإزالة الأسيتيل (NuRD) في التطور والمرض". Translational Research . 165 (1): 36–47. doi :10.1016/j.trsl.2014.05.003. ISSN  1931-5244. PMC 4793962. PMID 24880148  . 
  54. ^ أب لي، شيوبينغ؛ دينغ، دونغ؛ ياو، يونيو؛ تشو بن. شين تينغ. تشي، يون؛ ني، تينغ؛ وي ، جانج (2019/07/15). "عامل إعادة تشكيل الكروماتين BAZ1A ينظم الشيخوخة الخلوية في كل من الخلايا السرطانية والخلايا الطبيعية". علوم الحياة . 229 : 225-232. دوى :10.1016/j.lfs.2019.05.023. ردمك  1879-0631. بميد  31085244. S2CID  155090903.
  55. ^ أب لوبيز أوتين، كارلوس؛ بلاسكو، ماريا أ. بارتريدج، ليندا؛ سيرانو، مانويل؛ كرومر ، جويدو (2013/06/06). “سمات الشيخوخة”. خلية . 153 (6): 1194-1217. دوى :10.1016/j.cell.2013.05.039. ISSN  0092-8674. بمك 3836174 . بميد  23746838. 
  56. ^ ab Tasdemir, Nilgun; Banito, Ana; Roe, Jae-Seok; Alonso-Curbelo, Direna; Camiolo, Matthew; Tschaharganeh, Darjus F.; Huang, Chun-Hao; Aksoy, Ozlem; Bolden, Jessica E.; Chen, Chi-Chao; Fennell, Myles (2016). "BRD4 يربط إعادة تشكيل المعزز بمراقبة المناعة الشيخوخة". Cancer Discovery . 6 (6): 612–629. doi :10.1158/2159-8290.CD-16-0217. ISSN  2159-8290. PMC 4893996. PMID 27099234  . 
  57. ^ ويلسون، في إل؛ جونز، بي إيه (1983-06-03). "انخفاض مثيلة الحمض النووي في الشيخوخة ولكن ليس في الخلايا الخالدة". ساينس . 220 (4601): 1055-1057. رمز Bibcode :1983Sci...220.1055W. doi :10.1126/science.6844925. ISSN  0036-8075. PMID  6844925.
  58. ^ Kaeberlein, Matt; McVey, Mitch; Guarente, Leonard (1999-10-01). "يعزز مركب SIR2/3/4 وSIR2 وحدهما طول العمر في Saccharomyces cerevisiae من خلال آليتين مختلفتين". Genes & Development . 13 (19): 2570–2580. doi :10.1101/gad.13.19.2570. ISSN  0890-9369. PMC 317077. PMID  10521401 . 

قراءة إضافية

  • Chen T, Dent SY (فبراير 2014). "معدلات الكروماتين وإعادة تشكيله: منظمات التمايز الخلوي". Nature Reviews Genetics . 15 (2): 93–106. doi :10.1038/nrg3607. PMC  3999985. PMID  24366184 .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=إعادة_نمذجة_الكروماتين&oldid=1188099782"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate