توبويزوميراز من النوع الأول

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

في علم الأحياء الجزيئي، تُعرف إنزيمات التوبويزوميراز من النوع الأول بأنها إنزيمات تقطع أحد شريطي الحمض النووي المزدوج، ثم تُرخي الشريط، ثم تعيد ربطه. وتنقسم هذه الإنزيمات إلى نوعين مختلفين من حيث التركيب والآلية: النوع IA والنوع IB.

  • تقوم إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA بتغيير عدد الروابط في سلسلة الحمض النووي الدائري بوحدات تساوي 1 بالضبط.
  • تقوم إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IB بتغيير رقم الربط بمضاعفات العدد 1 (n).

تاريخياً، يُشار إلى إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA باسم توبويزوميراز بدائيات النوى I، بينما يُشار إلى إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IB باسم توبويزوميراز حقيقيات النوى. إلا أن هذا التمييز لم يعد سارياً، إذ توجد إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA والنوع IB في جميع نطاقات الحياة.

من الناحية الوظيفية، تؤدي هذه الفئات الفرعية وظائف متخصصة للغاية. فإن إنزيم توبويزوميراز الأول بدائيات النوى (topo IA) لا يستطيع سوى فك التفاف الحمض النووي ذي الالتفاف الفائق السالب، بينما يستطيع إنزيم توبويزوميراز الأول حقيقيات النوى (topo IB) إدخال التفافات فائقة موجبة، وفصل الحمض النووي للكروموسومات الوليدة بعد تضاعف الحمض النووي، وفك التفاف الحمض النووي.

وظيفة

لهذه الإنزيمات وظائف متعددة: إزالة الالتفافات الفائقة للحمض النووي أثناء النسخ وتضاعف الحمض النووي ؛ وكسر السلاسل أثناء إعادة التركيب ؛ وتكثيف الكروموسومات ؛ وفك تشابك الحمض النووي المتشابك أثناء الانقسام المتساوي . [ 1 ] [ 2 ]

بناء

يفترض هذا النطاق طي بيتا (2)-ألفا-بيتا-ألفا-بيتا (2)، مع تقاطع يساري بين الخيوط بيتا 2 وبيتا 3. يحتوي على أربعة خيوط بيتا متقاطعة محاطة بأربعة حلزونات ألفا مرتبة في طي روسمان [ 3 ].

الآليات

إنزيمات التوبويزوميراز من النوع الأول هي إنزيمات لا تعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (باستثناء إنزيم الجيراز العكسي )، ويمكن تقسيمها وفقًا لبنيتها وآليات تفاعلها إلى النوع IA (التوبويزوميراز I، والتوبويزوميراز III، والجيراز العكسي في البكتيريا والعتائق) والنوع IB (التوبويزوميراز I والتوبويزوميراز V في حقيقيات النوى). هذه الإنزيمات مسؤولة بشكل أساسي عن إرخاء الحمض النووي ذي الالتفاف الفائق الموجب و/أو السالب، باستثناء الجيراز العكسي الذي يمكنه إدخال التفافات فائقة موجبة في الحمض النووي.

تنظم إنزيمات توبويزوميراز الحمض النووي عدد الروابط الطوبولوجية بين سلسلتي الحمض النووي (أي تغير عدد اللفات الحلزونية الفائقة) عن طريق تحفيز حدوث فواصل مؤقتة في سلسلة واحدة أو سلسلتين، ثم عبور السلسلتين من خلال بعضهما البعض، ثم إعادة إغلاق الفواصل. [ 4 ]

الصفوف الدراسية

تنقسم إنزيمات توبويزوميراز الحمض النووي إلى فئتين: إنزيمات النوع الأول ( EC ؛ توبويزوميراز I وIII وV) التي تكسر الحمض النووي أحادي السلسلة، وإنزيمات النوع الثاني ( EC ؛ توبويزوميراز II وIV وVI) التي تكسر الحمض النووي ثنائي السلسلة. [ 5 ]

توبويزوميراز من النوع IA

بنية إنزيم توبو III المرتبط بالحمض النووي أحادي السلسلة (معرف قاعدة بيانات البروتينات 1I7D). لاحظ أن الحمض النووي يشبه الحمض النووي من النوع B.

مقدمة

تُحدث إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA، التي يُعتقد تاريخيًا أنها موجودة في بدائيات النوى، قطعًا واحدًا في الحمض النووي وتمرر خيطًا ثانيًا أو خيطًا مزدوجًا عبر هذا القطع. تشترك آلية تمرير الخيط هذه في العديد من الخصائص مع إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IIA. فكلاهما يُكوّن وسيطًا من الفوسفوتيروسين في الطرف 5'، ويتطلبان أيونًا معدنيًا ثنائي التكافؤ لأداء وظيفتهما. على عكس إنزيمات التوبويزوميراز من النوع II ، لا تستخدم إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA الطاقة لأداء وظيفتها (باستثناء الجيراز العكسي، انظر أدناه).

بناء

تحتوي إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA على عدة نطاقات، تُرقّم عادةً من 1 إلى 4. يحتوي النطاق الأول على نطاق توبريم (طية روسمان المعروفة بتنسيق أيونات المغنيسيوم)، ويتكون كل من النطاقين الرابع والثالث من نطاق حلزوني-انعطافي-حلزوني (HTH)؛ ويقع التيروسين المحفز على نطاق HTH في النطاق الثالث. أما النطاق الثاني فهو جسر مرن بين النطاقين الثالث والرابع. يشبه تركيب إنزيم التوبويزوميراز من النوع IA القفل، حيث تقع النطاقات الأول والثالث والرابع في أسفل التركيب. [ 6 ] يُظهر تركيب إنزيم توبويزوميراز III (انظر أدناه) المرتبط بالحمض النووي أحادي السلسلة [ 7 ] (معرف قاعدة بيانات البروتينات = 1I7D) كيفية تنسيق نطاقي HTH وتوبريم حول الحمض النووي.

متغيرات توبويزوميراز من النوع IA

توجد عدة أنواع من إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA، تختلف في الزوائد المتصلة باللب الرئيسي (والتي تُعرف أحيانًا باسم "الطية التوبوية"). تشمل هذه الفئة الفرعية توبويزوميراز I، وتوبوميراز III (الذي يحتوي على وحدات ربط إضافية للزنك)، والجيراز العكسي. يُعد الجيراز العكسي مثيرًا للاهتمام بشكل خاص لاحتوائه على نطاق ATPase، الذي يُشبه نطاق الهيليكاز في عامل النسخ Rho (تم تحديد بنية الجيراز العكسي بواسطة رودريغيز وستوك، EMBO J 2002). يستخدم هذا الإنزيم تحلل ATP لإحداث التواءات فائقة موجبة ولف الحمض النووي بشكل مفرط، وهي ميزة جذابة في الكائنات المحبة للحرارة الشديدة، حيث يُعرف وجود الجيراز العكسي. وقد أجرى رودريغيز وستوك المزيد من الأبحاث لتحديد "آلية ربط" تُشارك في نقل عملية تحلل ATP لإحداث الالتواءات الفائقة الموجبة.

يُعدّ متغير توبو III مثيرًا للاهتمام أيضًا لاحتوائه على مواقع ارتباط بالزنك يُعتقد أنها ترتبط بالحمض النووي أحادي السلسلة. وقد تم تحديد ارتباط توبو III بإنزيم الهيليكاز BLM (اختصارًا لمتلازمة بلوم) أثناء عملية إعادة التركيب.

الآلية

تعمل إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA عبر آلية مرور السلسلة، باستخدام بوابة واحدة (على عكس إنزيمات التوبويزوميراز من النوع II). أولًا، يرتبط الحمض النووي أحادي السلسلة بالمجالين III وI. يقوم التيروسين المحفز بقطع هيكل الحمض النووي، مُكَوِّنًا وسيطًا مؤقتًا من الفوسفوتيروسين 5'. ثم يُفصل القطع، باستخدام المجال II كمفصل، ويمر خيط مزدوج أو سلسلة ثانية من الحمض النووي. ينغلق المجالان III وI، ويعاد ربط الحمض النووي.

توبويزوميراز من النوع IB

بقايا الموقع النشط المهمة لإنزيم توبويزوميراز IB. الحمض النووي ملون بلون التوت.
الموقع النشط لإنزيم توبويزوميراز IB. لون الحمض النووي أحمر توتي مع هيكل أساسي أزرق فاتح. (معرف قاعدة بيانات البروتين = 1A36)

مقدمة

على عكس إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA، يحل إنزيم التوبويزوميراز من النوع 1B مشكلة التفاف الحمض النووي المفرط أو الناقص (المعروف أيضًا باسم الالتفاف الفائق الموجب أو السالب) من خلال آلية دوران مقيدة. وقد ساهمت البنى البلورية والكيمياء الحيوية وتجارب الجزيئات المفردة في وضع آلية عامة. يقوم الإنزيم أولًا بالالتفاف حول الحمض النووي ، مكونًا وسيطًا واحدًا من الفوسفوتيروسين عند الطرف 3'. ثم يصبح الطرف 5' حرًا في الدوران، ملتفًا حول السلسلة الأخرى، لإرخاء الحمض النووي حتى يعيد إنزيم التوبويزوميراز ربط السلاسل المقطوعة.

بناء

تم تحديد بنية إنزيم توبو IB المرتبط بالحمض النووي (معرف قاعدة بيانات البروتينات = 1A36). يتكون توبو IB من نطاق طرفي أميني، وفص غطاء، وفص محفز، ونطاق طرفي كربوكسيلي. يلتف فص الغطاء والفص المحفز حول الحمض النووي.

الآلية

لا تُعدّ عملية الاسترخاء عملية نشطة، ولا تُستهلك الطاقة (على شكل ATP ) خلال خطوات القطع أو الربط؛ وذلك لأن التفاعل بين بقايا التيروسين في الموقع النشط للإنزيم مع العمود الفقري للحمض النووي الفوسفودايستري يستبدل ببساطة رابطة فوسفومونوإستر واحدة بأخرى. كما أن إنزيم التوبويزوميراز لا يستخدم ATP أثناء فك التفاف الحمض النووي؛ بل إن عزم الدوران الموجود في الحمض النووي هو الذي يدفع عملية فك الالتفاف، وتتم هذه العملية في المتوسط ​​بانخفاض الطاقة. وقد أكدت تجارب حديثة على جزيء واحد ما اقترحته تجارب استرخاء البلازميدات الكبيرة سابقًا، وهو أن فك التفاف الحمض النووي مدفوع بعزم الدوران ويستمر حتى إعادة الربط. ولا توجد بيانات تشير إلى أن إنزيم Topo IB "يتحكم" في الدوران من حيث وجود آلية لديه تُحفز إعادة الربط بعد إزالة عدد محدد من اللفات الفائقة. على العكس من ذلك، تشير تجارب الجزيء الواحد إلى أن إعادة الربط هي عملية عشوائية ولها احتمال حدوثها في كل مرة يقترب فيها الطرف 5'-OH الدوار من موقع ارتباط الطرف 3' المرتبط بالإنزيم.

تم التعرف على إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IB في الأصل في حقيقيات النوى والفيروسات. يتميز إنزيم التوبويزوميراز الفيروسي من النوع الأول بقدرته الفريدة على الارتباط بالحمض النووي بطريقة محددة التسلسل.

راجع المقال TOP1 لمزيد من التفاصيل حول هذا النوع من التوبويزوميراز 1B الذي تمت دراسته جيدًا.

توبويزوميراز من النوع IC

تم تحديد نوع ثالث من إنزيمات توبويزوميراز I، وهو توبو V، في الأركيا Methanopyrus kandleri . يُعد توبو V العضو المؤسس، والعضو الوحيد حتى الآن، من إنزيمات توبويزوميراز من النوع IC، على الرغم من أن بعض الباحثين يشيرون إلى احتمالية أصوله الفيروسية. [ 8 ] تم تحديد التركيب البلوري لتوبو V. [ 9 ] تعمل إنزيمات توبويزوميراز من النوع IC من خلال آلية دورانية مُتحكم بها، على غرار إنزيمات توبويزوميراز من النوع IB [ 10 ] (معرف قاعدة بيانات البروتينات = 2CSB و 2CSD )، ولكن طيها فريد من نوعه.

المواد الوسيطة

تشكل جميع إنزيمات التوبويزوميراز وسيطًا من الفوسفوتيروسين بين التيروسين التحفيزي للإنزيم والفوسفوريل القابل للكسر في العمود الفقري للحمض النووي.

  • تشكل إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IA رابطة تساهمية بين التيروزين التحفيزي والفوسفوريل 5'.
  • تشكل إنزيمات النوع IB وسيطًا تساهميًا من نوع 3'-فوسفوتيروسين.
  • تشكل إنزيمات التوبويزوميراز من النوع IC وسيطًا تساهميًا من الفوسفوتيروسين 3'.

هذا المركب الوسيط متساوي الطاقة، أي أن تفاعل الانشطار الأمامي وتفاعل إعادة الربط العكسي متساويان في الطاقة. ولذلك، لا حاجة إلى مصدر طاقة خارجي لإجراء هذا التفاعل.

التثبيط

بما أن إنزيمات التوبويزوميراز تُحدث فواصل في الحمض النووي، فإنها تُعد أهدافًا لمثبطات الجزيئات الصغيرة التي تُثبط عمل الإنزيم. يُثبط إنزيم التوبويزوميراز من النوع الأول بواسطة إيرينوتيكان ، وتوبوتيكان ، وهيكسيل ريزورسينول ، وكامبتوثيسين .

يشكل إنزيم توبويزوميراز البشري من النوع IB وسيطًا تساهميًا مع 3'-فوسفوتيروسين، وهو معقد انقسام توبويزوميراز 1 (Top1cc). يعمل المستقلب النشط للإيرينوتيكان، SN-38 ، عن طريق احتجاز (تكوين معقد ثلاثي مع) مجموعة فرعية من Top1cc، وهي تلك التي تحتوي على غوانين +1 في تسلسل الحمض النووي. [ 11 ] تتراص جزيئة واحدة من SN-38 المشتقة من الإيرينوتيكان مقابل أزواج القواعد المحيطة بموقع الانقسام الناتج عن التوبويزوميراز، مما يؤدي إلى تثبيط (تعطيل) إنزيم توبويزوميراز 1. [ 11 ]

عند إصابة بكتيريا الإشريكية القولونية ( Escherichia coli ) بفيروس العاثية T4 ، يحدد جينوم العاثية منتجًا جينيًا (gp55.2) يثبط إنزيم توبويزوميراز I البكتيري. [ 12 ] يرتبط gp55.2 بالحمض النووي ويمنع على وجه التحديد استرخاء الحمض النووي ذي الالتفاف الفائق السالب بواسطة إنزيم توبويزوميراز I. ويبدو أن هذا التثبيط هو تكيف لتعديل نشاط إنزيم توبويزوميراز I المضيف بشكل دقيق أثناء العدوى لضمان الحصول على أفضل إنتاجية من العاثية.

الفتك الاصطناعي

يحدث الموت الخلوي المتزامن عندما يؤدي اجتماع عدة عيوب في التعبير عن جينين أو أكثر إلى موت الخلية، بينما لا يؤدي عيب في جين واحد فقط من هذه الجينات إلى ذلك. ويمكن أن تنشأ هذه العيوب من خلال الطفرات، أو التغيرات فوق الجينية، أو تثبيط التعبير الجيني.

يؤدي تثبيط إنزيم توبويزوميراز 1 إلى موت الخلايا بشكل متزامن مع نقص التعبير عن بعض جينات إصلاح الحمض النووي. تشمل جينات إصلاح الحمض النووي الناقصة لدى المرضى من البشر WRN [ 13 ] و MRE11 [ 14 ] . وفي الدراسات ما قبل السريرية المتعلقة بالسرطان، تشمل جينات إصلاح الحمض النووي الناقصة ATM [ 15 ] و NDRG1 [ 16 ] [ 17 ] .

الأجسام المضادة الذاتية

تُسمى الأجسام المضادة الذاتية التي تستهدف إنزيم توبويزوميراز من النوع الأول بالأجسام المضادة لـ Scl-70 ، وذلك لارتباطها بتصلب الجلد التآكلي ، وللجزء المناعي القابل للاستخلاص بوزن 70 كيلو دالتون والذي يمكن الحصول عليه من مستضد توبويزوميراز المستهدف الأكبر حجمًا (100-105 كيلو دالتون) (المسمى مستضد SCL-70) للأجسام المضادة. [ 18 ]

مراجع

  1. ↑ وانغ جيه سي (يونيو 2002) . "الأدوار الخلوية لإنزيمات توبويزوميراز الحمض النووي: منظور جزيئي". نات. ريف. مول. سيل بيول . 3 (6): 430-440 . doi : 10.1038/nrm831 . PMID 12042765. S2CID 205496065 .  
  2. ↑ شامبو جيه جيه (2001). "إنزيمات توبويزوميراز الحمض النووي: التركيب والوظيفة والآلية". المجلة السنوية للكيمياء الحيوية 70 : 369-413 . doi : 10.1146 /annurev.biochem.70.1.369 . PMID 11395412 . 
  3. ↑ شارما أ؛ هاناي ر؛ موندراغون أ (أغسطس 1994). "البنية البلورية للجزء الأميني الطرفي من إنزيم توبويزوميراز الحمض النووي الأول لفيروس الوقس بدقة 1.6 أنغستروم" . ستراكشر . 2 (8): 767-77 . doi : 10.1016/s0969-2126(94)00077-8 . PMID 7994576 . 
  4. ↑ روكا ج (أبريل 1995). "آليات عمل إنزيمات توبويزوميراز الحمض النووي". تريندز بيوكيم. ساينس . 20 (4): 156-160 . doi : 10.1016/s0968-0004(00)88993-8 . PMID 7770916 . 
  5. ↑ جاديل د، فيلي ج، بولر س، فورتير ب (مارس 2003). "علم الوراثة التطورية لإنزيمات توبويزوميراز الحمض النووي من النوع الثاني". مقالات بيولوجية . 25 (3): 232-242 . doi : 10.1002/bies.10245 . PMID 12596227. S2CID 4642743 .  
  6. ↑ ليما، سي دي؛ وانغ، جي سي؛ موندراغون، أ (1994). "البنية ثلاثية الأبعاد للجزء الطرفي N بوزن 67 كيلو دالتون من إنزيم توبويزوميراز الحمض النووي الأول في بكتيريا الإشريكية القولونية". مجلة نيتشر . 367 (6459): 138-146 . رمز Bibcode : 1994Natur.367..138L . doi : 10.1038/367138a0 . PMID 8114910. S2CID 4314431 .  
  7. ↑ شانجيلا، أ؛ ديجيت، ر. ج؛ موندراغون، أ (2001). "البنية البلورية لمركب من نوع توبويزوميراز الحمض النووي من النوع IA مع جزيء حمض نووي أحادي السلسلة". نيتشر . 411 ( 6841): 1077-1081 . Bibcode : 2001Natur.411.1077C . doi : 10.1038/35082615 . PMID 11429611. S2CID 4426078 .  
  8. ↑ فورتير، ب. (يونيو 2006). "إنزيم توبويزوميراز الحمض النووي الخامس: طية جديدة ذات أصل غامض". مجلة تريندز في التكنولوجيا الحيوية . 24 (6): 245-247 . doi : 10.1016/j.tibtech.2006.04.006 . PMID 16650908 . 
  9. ↑ تانجا ب، باتيل أ، سليساريف أ، موندراغون أ (يناير 2006). "بنية الجزء الطرفي الأميني من توبويزوميراز V تكشف عن عائلة جديدة من التوبويزوميرازات" . مجلة EMBO . 25 (2): 398-408 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600922 . PMC 1383508. PMID 16395333 .  
  10. ↑ تانجا، ب؛ شنور، ب؛ سليساريف، أ؛ ماركو، ج. ف؛ موندراغون، أ (2007). " إنزيم توبويزوميراز الخامس يُرخي الحمض النووي فائق الالتفاف بآلية دوران مقيدة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 104 (37): 14670-14675 . Bibcode : 2007PNAS..10414670T . doi : 10.1073/pnas.0701989104 . PMC 1976220. PMID 17804808 .  
  11. 1 2 بومير واي (2013). "استهداف إنزيمات التوبويزوميراز بالأدوية : دروس وتحديات" . مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 8 (1): 82-95 . doi : 10.1021/cb300648v . PMC 3549721. PMID 23259582 .  
  12. ↑ ماتنبرغر واي، سيلفا إف، بيلين دي (2015). "55.2، وهو جين ORFan من العاثية T4، يشفر مثبطًا لتوبويزوميراز I في الإشريكية القولونية ويزيد من كفاءة العاثية" . PLOS ONE . 10 (4) e0124309. Bibcode : 2015PLoSO..1024309M . doi : 10.1371/journal.pone.0124309 . PMC 4396842. PMID 25875362 .  
  13. ↑ أغريلو ر، تشينغ و.هـ، سيتيين ف، روبيرو س، إسبادا ج، فراغا م.ف، هيرانز م، باز م.ف، سانشيز-سيسبيس م، أرتيغا م.ج، غيريرو د، كاستيلز أ، فون كوب س، بور ف.أ، إستيلر م (2006). " التعطيل اللاجيني لجين متلازمة ويرنر للشيخوخة المبكرة في سرطان الإنسان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (23): 8822-8827 . Bibcode : 2006PNAS..103.8822A . doi : 10.1073/pnas.0600645103 . PMC 1466544. PMID 16723399 .  
  14. ↑ بافيلتز تي، رينفرو إل، فوستر إن آر، كاراكول إيه، ويلش بي، لاو في في، غرادي دبليو بي، نيدزويكي دي، سالتز إل بي، بيرتاغنولي إم إم، غولدبيرغ آر إم، رابينوفيتش بي إس، إيموند إم، مونات آر جيه، مايزلز إن (2014). "يرتبط نقص MRE11 بتحسن البقاء على قيد الحياة الخالي من المرض على المدى الطويل والبقاء على قيد الحياة بشكل عام في مجموعة فرعية من مرضى سرطان القولون في المرحلة الثالثة في تجربة CALGB 89803 العشوائية" . PLOS ONE . 9 (10) e108483. Bibcode : 2014PLoSO...9j8483P . doi : 10.1371/journal.pone.0108483 . PMC 4195600. PMID 25310185 .  
  15. ↑ سوبهاش في في، تان إس إتش، يو إم إس، يان إف إل، بيثالا بي سي، ليم إن، كريشنان في، يونغ دبليو بي (2016). "تعبير جين ATM يتنبأ بحساسية سرطان المعدة لعقاري فيليباريب وإيرينوتيكان من خلال التوسط في تنظيم دورة الخلية والاستماتة الخلوية بشكل مستقل عن البروتين P53" . العلاج الجزيئي للسرطان . 15 (12): 3087-96 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-15-1002 . PMID 27638859 . 
  16. ↑ ويسينغ، إم دي، ميندونكا، جيه، كيم، إي، كيم، إي، شيم، جيه إس، كايلبر، إن إس، كانت، إتش، هامرز، إتش، كوميس، تي، فان ديست، بي جيه، ليو، جيه أو، كاتشاب، إس كيه (2013). " تحديد بروميد السيتريمونيوم والإيرينوتيكان كمركبين ذوي فتك اصطناعي ضد خلايا سرطان البروستاتا التي تعاني من نقص NDRG1" . بيولوجيا السرطان والعلاج. 14 ( 5): 401-10 . doi : 10.4161/cbt.23759 . PMC 3672184. PMID 23377825 .  
  17. ↑ دومينيك جي، باومان جيه، لي إكس، ميلر آر إيه، غارسيا جي جي (2016). "ينظم mTOR التعبير عن إنزيمات استجابة تلف الحمض النووي في فئران سنيل القزمة طويلة العمر، وفئران GHRKO، وفئران PAPPA-KO" . خلية الشيخوخة . 16 (1): 52-60 . doi : 10.1111/acel.12525 . PMC 5242303. PMID 27618784 .  
  18. ↑ اسم المنتج: مستضد SCL-70 ، مؤرشف بتاريخ 19-03-2006 في أرشيف الإنترنت على موقع ImmunoVision.com، تم استرجاعه في أبريل 2011