توبوتيكان

اعتبارًا من عام 2016، كانت التجارب جارية لعلاج الورم الأرومي العصبي ، وورم جذع الدماغ الدبقي ، وساركوما إيوينغ ، ومتلازمة أنجلمان . بالإضافة إلى ذلك، يُستخدم التوبوتيكان تجريبيًا لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان الثدي ، وليمفوما اللاهودجكين ، وسرطان بطانة الرحم ، وورم الخلايا الدبقية قليلة التغصن . ^{[ 12 ]}

متلازمة أنجلمان اضطراب عصبي وراثي يتميز بتأخر نمائي حاد، ونوبات صرع، واضطرابات في النطق، وإعاقات جسدية. وهي مرض فوق جيني، وتركز العلاجات الأخرى على تخفيف الأعراض. ​​تنجم هذه المتلازمة عن حذف أو طفرة في الأليل الأمومي لإنزيم يوبيكويتين بروتين ليغاز E3A (UBE3A). ^{[ 13 ]} يُعبر عن UBE3A في معظم أنسجة الجسم، إلا أنه في الخلايا العصبية، لا يُعبر إلا عن النسخة الأمومية من الجين. يقع UBE3A على الكروموسوم 15 ، وتُطبع النسخة الأبوية من الجين وراثيًا، ويتم إسكاتها بواسطة نسخة RNA مضادة . مركز التحكم في النسخة الأمومية للجين مثيل، مما يثبط النسخ في الاتجاه المعاكس، بينما مركز التحكم في النسخة الأبوية غير مثيل. ^{[ 14 ]}

يتضمن العلاج إعادة تنشيط الأليل الأبوي، مما يسمح بنسخ الأليل الأبوي الطبيعي لـ UBE3A. يقوم UBE3A، في وظيفته الطبيعية، بإضافة سلاسل اليوبيكويتين إلى البروتينات لاستهداف البروتينات غير الضرورية أو التالفة لتفكيكها بواسطة البروتيازوم . ^{[ 15 ]}

تعمل 16 مثبطًا لإنزيم توبويزوميراز على تنشيط جين UBE3A الأبوي. إنزيمات التوبويزوميراز هي إنزيمات تنظم عملية فك التفاف الحمض النووي DNA. ^{[ 16 ]} من بين هذه المثبطات الستة عشر، وُجد أن التوبوتيكان يحفز أقوى زيادة في التعبير عن جين UBE3A. ^{[ 17 ]} ترتبط هذه الإنزيمات بالحمض النووي DNA وتقطع هيكله الفوسفاتي، مما يسمح بفك التفاف الحمض النووي. يعمل التوبوتيكان على تنشيط أليل UBE2A الأبوي عن طريق تقليل نسخ نسخة مضادة. كما يثبط التوبوتيكان إنزيم توبويزوميراز I، مما يعيد مستويات UBE3A إلى النطاق الطبيعي في الخلايا العصبية المستزرعة للفئران. ^{[ 13 ]}

استُخدمت فئران معدلة وراثيًا تحمل جين UBE3A موسومًا بصبغة فلورية لاختبار فعالية تنشيط النسخة الأبوية. ^{[ 14 ]} عند اختبارها على الفئران الحية ، أثر التوبوتيكان على الحصين والجسم المخطط والقشرة المخية ، لكنه لم يؤثر على المخيخ إلا عند إعطاء جرعة أعلى (21.6 ميكروغرام/ساعة لمدة خمسة أيام). أشارت الدراسة إلى أن مثبطات إنزيم توبويزوميراز لديها القدرة على إنتاج بروتين UBE3A يعمل بشكل طبيعي. تُعالج معظم أعراض متلازمة أنجلمان تقليديًا عن طريق علاج النطق والعلاج الطبيعي والعلاج الوظيفي . غالبًا ما تُوصف أدوية مضادة للاختلاج لأن النوبات من الأعراض الشائعة لمتلازمة أنجلمان. ^{[ 18 ]} تستهدف هذه العلاجات الأعراض فقط.

تم إعطاء هذا الدواء لمرضى السرطان، وقد تم تحمله بشكل جيد عند إعطائه لمرضى الأطفال والبالغين.