بروتين فك الاقتران

تم اكتشاف أول بروتين فاصل للحرارة، وهو UCP1، في الأنسجة الدهنية البنية لدى الحيوانات التي تدخل في سبات شتوي والقوارض الصغيرة، حيث يوفر هذا البروتين الحرارة اللازمة لهذه الحيوانات دون ارتعاش. ^{[ 3 ] [ 4 ]} تُعد هذه الأنسجة الدهنية البنية ضرورية للحفاظ على درجة حرارة جسم القوارض الصغيرة، وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على فئران مُعدلة وراثيًا (UCP1- knockout ) أن هذه الأنسجة لا تعمل بشكل صحيح في غياب بروتينات فاصلة للحرارة فعالة. ^{[ 3 ] [ 4 ]} في الواقع، كشفت هذه الدراسات أن تأقلم هذه الفئران المُعدلة وراثيًا مع البرد غير ممكن، مما يشير إلى أن UCP1 هو محرك أساسي لإنتاج الحرارة في هذه الأنسجة الدهنية البنية. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

في أماكن أخرى من الجسم، من المعروف أن أنشطة البروتينات غير المقترنة تؤثر على درجة الحرارة في البيئات الدقيقة. ^{[ 12 ] [ 13 ]} ويُعتقد أن هذا يؤثر على نشاط البروتينات الأخرى في هذه المناطق، على الرغم من أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد العواقب الحقيقية لتدرجات درجة الحرارة الناتجة عن عدم الاقتران داخل الخلايا. ^{[ 12 ]}

The structure of human uncoupling protein 1 UCP1 has been solved by cryogenic-electron microscopy.^[14] The structure has the typical fold of a member of the SLC25 family.^[5][6] UCP1 is locked in a cytoplasmic-open state by guanosine triphosphate in a pH-dependent manner.^[14]

The effect of UCP2 and UCP3 on ATP concentrations varies depending on cell type.^[12] For example, pancreatic beta cells experience a decrease in ATP concentration with increased activity of UCP2.^[12] This is associated with cell degeneration, decreased insulin secretion, and type II diabetes.^[12][15] Conversely, UCP2 in hippocampus cells and UCP3 in muscle cells stimulate production of mitochondria.^[12][16] The larger number of mitochondria increases the combined concentration of ADP and ATP, actually resulting in a net increase in ATP concentration when these uncoupling proteins become coupled (i.e. the mechanism to allow proton leaking is inhibited).^[12][16]

لم تُعرف جميع وظائف بروتيني UCP2 وUCP3. ^{[ 17 ]} ومع ذلك، تشير الدراسات إلى أن هذين البروتينين يشاركان في حلقة تغذية راجعة سلبية تحدّ من تركيز أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). ^{[ 18 ]} ويتفق العلماء حاليًا على أن UCP2 وUCP3 ينقلان البروتونات فقط في وجود أنواع مُنشِّطة . ^{[ 19 ]} ومن بين هذه المُنشِّطات الأحماض الدهنية، وROS، وبعض نواتج ROS الثانوية التفاعلية أيضًا. ^{[ 18 ] [ 19 ]} لذلك، تؤدي المستويات المرتفعة من ROS بشكل مباشر وغير مباشر إلى زيادة نشاط UCP2 وUCP3. ^{[ 18 ]} وهذا بدوره يزيد من تسرب البروتونات من الميتوكوندريا، مما يُقلل من قوة دافع البروتونات عبر أغشية الميتوكوندريا، ويُنشِّط سلسلة نقل الإلكترون. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} ويؤدي الحد من قوة دافع البروتونات من خلال هذه العملية إلى حلقة تغذية راجعة سلبية تحدّ من إنتاج ROS. ^{[ ١٨ ]} على وجه الخصوص، يُقلل بروتين UCP2 من جهد غشاء الميتوكوندريا، مما يُقلل من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. وبالتالي، قد تزيد الخلايا السرطانية من إنتاج بروتين UCP2 في الميتوكوندريا. ^{[ ٢٠ ]} تدعم هذه النظرية دراسات مستقلة تُظهر زيادة في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في كل من الفئران المُعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى بروتين UCP2 وبروتين UCP3. ^{[ ١٩ ]}

تُعد هذه العملية مهمة لصحة الإنسان، حيث يُعتقد أن التركيزات العالية من أنواع الأكسجين التفاعلية تساهم في تطور الأمراض التنكسية. ^{[ 19 ]}

من خلال الكشف عن الحمض النووي الريبوزي الرسول المرتبط ، تبيّن أن بروتينات UCP2 وUCP4 وUCP5 تتواجد في الخلايا العصبية في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي البشري. ^{[ 22 ]} وتلعب هذه البروتينات أدوارًا رئيسية في وظائف الخلايا العصبية. ^{[ 12 ]} وبينما لا تزال العديد من نتائج الدراسات مثيرة للجدل، إلا أن بعضها الآخر يحظى بقبول واسع. ^{[ 12 ]}

على سبيل المثال، تُغير بروتينات الفصل (UCPs) تركيز الكالسيوم الحر في العصبون. ^{[ 12 ]} تُعد الميتوكوندريا موقعًا رئيسيًا لتخزين الكالسيوم في العصبونات، وتزداد سعة التخزين مع زيادة فرق الجهد عبر أغشية الميتوكوندريا. ^{[ 12 ] [ 23 ]} لذلك، عندما تُقلل بروتينات الفصل فرق الجهد عبر هذه الأغشية، تُطلق أيونات الكالسيوم إلى البيئة المحيطة في العصبون. ^{[ 12 ]} نظرًا للتركيزات العالية للميتوكوندريا بالقرب من نهايات المحاور العصبية ، فإن هذا يشير إلى أن بروتينات الفصل تلعب دورًا في تنظيم تركيز الكالسيوم في هذه المنطقة. ^{[ 12 ]} وبالنظر إلى الدور الكبير الذي تلعبه أيونات الكالسيوم في النقل العصبي، يتوقع العلماء أن تؤثر بروتينات الفصل هذه بشكل مباشر على النقل العصبي. ^{[ 12 ]}

كما ذُكر سابقًا، تشهد الخلايا العصبية في الحصين زيادة في تركيز الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في وجود هذه البروتينات غير المقترنة. ^{[ 12 ] [ 16 ]} وهذا ما يدفع العلماء إلى افتراض أن هذه البروتينات تُحسّن اللدونة المشبكية ونقل الإشارات العصبية. ^{[ 12 ]}