زيتيكيتوكسين إيه بي

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ زيتيكيتوكسين AB ( ZTX AB ) سمًا عصبيًا قلويًا من نوع غوانيدين، يوجد في جلد الضفدع الذهبي البنمي (Atelopus zeteki) . وقد تم الإبلاغ عنه لأول مرة عام 1969 من قِبل موشر وزملاؤه، الذين أطلقوا عليه في البداية اسم أتيلوبيدتوكسين، ثم أعادوا تسميته إلى زيتيكيتوكسين للدلالة على وجوده الفريد في هذا النوع من الضفادع.

لم تكشف الدراسات اللاحقة عن بنية المكون السام الرئيسي زيتيكيتوكسين AB ( الجرعة المميتة 50% عن طريق الحقن داخل الصفاق في الفئران: 11 ميكروغرام/كيلوغرام) أو المكون الثانوي زيتيكيتوكسين C (الجرعة المميتة 50% عن طريق الحقن داخل الصفاق في الفئران: 80 ميكروغرام/كيلوغرام). [ 2 ] ولعقود من الزمن، اعتُبر هذا السم من أقوى السموم العصبية المعروفة.

أشارت الأبحاث المبكرة إلى أن سم زيتيكيتوكسين AB قد يتكون من مركبين متقاربين، ومن هنا جاءت تسميته "AB". في عام 2004، حدد يوتسو-ياماشيتا وزملاؤه بنيته الكيميائية، وكشفوا أنه نظير لسم ساكسيتوكسين ، وأكدوا وجوده كمركب واحد. [ 3 ]

مصدر طبيعي

استُخلص سم زيتيكيتوكسين AB لأول مرة عام 1969 من جلد الضفدع الذهبي البنمي ( Atelopus zeteki )، إلى جانب نظيره الأقل وفرة زيتيكيتوكسين C. ولا يزال هذا النوع المصدر الطبيعي الوحيد المعروف لزيتيكيتوكسين AB. ومثل سم ساكسيتوكسين، لا يُنتج زيتيكيتوكسين AB بواسطة ضفدع Atelopus zeteki نفسه، بل يُكتسب من بكتيريا خارجية مرتبطة بنظامه الغذائي. ومع ذلك، يُصنف ضفدع Atelopus zeteki ضمن الأنواع المهددة بالانقراض بشدة ، ولا تُنتج الأفراد التي تُربى في الأسر هذا السم. وحتى الآن، لم تُطور أي طريقة لإنتاج زيتيكيتوكسين AB صناعيًا أو بأي طريقة بديلة. ولم يتبق في العالم سوى 0.3 ملغ تقريبًا من هذه العينة النادرة، وقد استُخدمت هذه المادة لتحديد التركيب الكيميائي لزيتيكيتوكسين AB عام 2004. [ 3 ]

السمية وآلية العمل

يُعد زيتيكيتوكسين AB مُثبِّطًا قويًا لقنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد الكهربائي ، وهو سم عصبي تبلغ جرعته المميتة الوسطية (LD50) في الفئران 11 ميكروغرام/كيلوغرام. [ 2 ] يتمثل نشاطه البيولوجي الرئيسي في حجب قنوات الصوديوم عالية الألفة ، مما يؤدي إلى تثبيط التوصيل العصبي العضلي ووظيفة القلب .

نظراً لقلة العينات المتاحة للاختبار، لا تزال الآلية التفصيلية لزيتيكيتوكسين AB غير واضحة حتى الآن. يُفترض أن زيتيكيتوكسين AB يمتلك آلية كيميائية حيوية مشابهة لنظائر ساكسيتوكسين الأخرى: تعمل مجموعات الغوانيدينيوم الموجبة الشحنة (1،2،3- و7،8،9- غوانيدينيوم ) في نظائر ساكسيتوكسين كمرساة أساسية من خلال إدخالها في الدهليز الخارجي لقناة الصوديوم ذات البوابات الفولتية (NaV ) وتكوين تفاعلات كهروستاتيكية واسعة النطاق مع البقايا الحمضية المحفوظة على حلزونات P2 ، بينما يوفر جزء الجيم-ديول عند C12 روابط هيدروجينية إضافية حاسمة تزيد من استقرار السم في دهليز مرشح الانتقائية، مما يُمكّن من حجب مسام توصيل Na⁺ بتقارب بيكومولي. [ 4 ] لكن زيتيكيتوكسين AB أكثر فعالية بشكل ملحوظ، مما يجعله أحد أقوى حاصرات قنوات الصوديوم التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن من المنتجات الطبيعية. [ 3 ]

في فحوصات الفيزيولوجيا الكهربائية باستخدام بويضات الضفدع الأفريقي (Xenopus) التي تُعبّر عن قنوات الصوديوم (NaV) الخاصة بالثدييات، أظهر سم زيتيكيتوكسين AB قيم IC50 تبلغ 280 ± 3 بيكومولار لقناة القلب البشري (hH1A)، و6.1 ± 0.4 بيكومولار لقناة الدماغ IIa في الفئران (rBr2A)، و65 ± 10 بيكومولار لقناة العضلات الهيكلية في الفئران (μ). وبالمقارنة مع سم ساكسيتوكسين في ظل ظروف مماثلة، فإن سم زيتيكيتوكسين AB أكثر فعالية بحوالي 580 ضعفًا على قناة القلب، وحوالي 160 ضعفًا على قناة الدماغ، وحوالي 63 ضعفًا على قناة العضلات الهيكلية، مما يؤكد خصائصه كواحد من أقوى مثبطات قنوات الصوديوم الطبيعية المعروفة. [ 3 ]

تحديد الهيكل والاشتباه

تم توصيف زيتيكيتوكسين AB من قبل يوتسو-ياماشيتا وزملاؤه في عام 2004 باعتباره قلويد غوانيدين فريدًا من نوعه يرتبط بنيويًا بساكسيتوكسين . يتميز تركيبه المقترح بحلقة كبيرة غير مسبوقة ذات 9 أعضاء متصلة بجسر N- أسيل إيزوكسازوليدين، ومجموعة سلفونات ، وجزء N- هيدروكسي كاربامات. [ 3 ]

مقارنة الإزاحات الكيميائية للكربونيل 13 C NMR بين النماذج الاصطناعية وزيتيكيتوكسين AB.

أثار الكشف عن بنيته الفريدة اهتمام مجتمع التركيب الكيميائي على الفور، مما حفز السعي الحثيث نحو تصنيعه الكامل. ابتداءً من عام 2009، قام كل من توشيو نيشيكاوا، وكازو ناغاساوا، وريان إي. لوبر، بشكل مستقل، بدراسة تركيب نماذج N- أسيل إيزوكسازوليدين. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] مع ذلك، وجدوا أن الإزاحات الكيميائية للكربونات الكربونيلية في هذه النماذج الاصطناعية، والتي تظهر عند حوالي 170 جزءًا في المليون (مشابهة لتلك الموجودة في الأميدات النموذجية ) ، كانت أعلى بكثير من تلك الملاحظة في زيتيكيتوكسين AB (156.5 جزءًا في المليون)، مما أثار تساؤلات مهمة حول التحديد البنيوي الأولي، [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] ولكن لا يزال من الممكن تفسير ذلك من خلال الانفصال الكبير للإلكترونات غير الرابطة لنيتروجين الأيزوكسازوليدين عن الكربونيل بسبب نظام الحلقة الجسرية التساعية المتوترة أو ظاهرة الحجب المعقدة التي تفرضها البنية ثلاثية الأبعاد الصلبة لـ ZTX والتي تؤثر بشكل كبير على هذا الكربونيل. [ 7 ] [ 8 ]

التحديات الهيكلية المباشرة

تؤدي قيود الزاوية ثنائية السطوح في النظام الحلقي الكبير الجسري لزيتيكيتوكسين AB إلى عدم استقرار تكوين ثنائي الجيم (حسابات DFT).

في عام ٢٠١٩، نجح لوبر وزملاؤه لأول مرة في تخليق نظير فريد من نوعه من اللاكتون الحلقي الكبير ذي التسعة أعضاء والمتصل بجسر، والمشتق من سم الساكسيتوكسين، وذلك عبر عملية وظيفية عبر الحلقة. [ ٩ ] وقد دعمت هذه النتيجة إمكانية تخليق زيتيكيتوكسين AB من خلال إغلاق الحلقة المتصلة بجسر بشكل مباشر. [ ٩ ] مع ذلك، في عام ٢٠٢٥، لم يتمكنوا من تطبيق هذه الاستراتيجية بنجاح على تخليق زيتيكيتوكسين AB نفسه. [ ١٠ ] لاحقًا، استخدموا إضافة مايكل داخل الجزيء لبناء نظير من اللاكتون الحلقي الكبير ذي العشرة أعضاء والمتصل بجسر ، والذي يحتوي على بنية فرعية من السيكلوبنتان تحاكي جزء N-أسيل إيزوكسازوليدين في زيتيكيتوكسين AB. ولدهشتهم، أظهر هذا النموذج التخليقي ميلًا قويًا لنزع الماء من ثنائي الجيم . على النقيض من ذلك، يُعدّ شكل الجيم-ديول مستقرًا في نظائر الساكسيتوكسين ، ويلعب دورًا حاسمًا في نشاطها البيولوجي. [ 10 ] دفعت هذه الملاحظة غير المألوفة إلى إجراء مزيد من الدراسات حول ميل نظائر الساكسيتوكسين الحلقية الكبيرة المتصلة بالجسر إلى الجفاف. لم يستقر أي من النماذج الحلقية الكبيرة المتصلة بالجسر الاصطناعية في شكل الجيم-ديول ؛ بل وُجدت في شكل الكيتون . [ 4 ] [ 10 ] أشارت حسابات نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) الإضافية إلى أن التكوين المتراكب الناتج عن القيود ثنائية السطوح التي يفرضها النظام الحلقي الكبير المتصل بالجسر يُزعزع بشكل كبير تكوين الجيم-ديول . لم يكن من الممكن تعويض هذا الزعزع للاستقرار عن طريق التفاعلات الكهروستاتيكية بين الجيم-ديول وجزء كاتيون الغوانيدينيوم ، حتى في حالة زيتيكيتوكسين AB نفسه، في حين يُفضل الجيم-ديول تكوينًا متناوبًا في نظائر الساكسيتوكسين الطبيعية النشطة بيولوجيًا. [ 10 ] نظرًا لأن زيتيكيتوكسين AB مثبطٌ أقوى لقنوات الصوديوم من ساكسيتوكسين، فإن وجوده في صورة الكيتون بدلًا من صورة الجيم-ديول سيُخالف بشكلٍ خطير العلاقة المعروفة بين التركيب والنشاط . يُقدّم هذا العمل أول دليل حسابي مباشر يُشكّك في بنية زيتيكيتوكسين AB. [ 3 ] [ 10 ]

دراسات تركيبية كاملة

لم يتم حتى الآن إنجاز التخليق الكامل لزيتيكيتوكسين AB. ولا تزال معظم الجهود مُركزة على تخليق البنية الفرعية N- أسيل إيزوكسازوليدين. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

في عام 2019، أفاد لوبر وزملاؤه بتخليق نظير فريد من نوعه من اللاكتون الحلقي الكبير ذي التسعة أعضاء والمتصل بجسر، والمشتق من سم الساكسيتوكسين، وذلك من خلال استراتيجية وظيفية عبر الحلقة. وقد قدمت هذه الدراسة النموذجية تلميحات مثيرة للاهتمام حول إمكانية بناء زيتيكيتوكسين AB عبر إغلاق الحلقة الجسرية المباشر. [ 9 ] وفي عام 2023، وصف ناغاساوا وزملاؤه جهودهم الرامية إلى بناء بنية الحلقة متوسطة الحجم لزيتيكيتوكسين AB عبر تفاعل إغلاق الحلقة المتبادل (RCM). وقد ابتكروا استراتيجية للوصول إلى نظام حلقي كبير ذي اثني عشر عضوًا متصلًا بجسر من خلال تفاعل تبادل الأوليفينات ، متبوعًا بإغلاق الحلقة داخل الجزيء لتجميع جزء N- أسيل إيزوكسازوليدين. لسوء الحظ، فشل تفاعل RCM في إنتاج ناتج إغلاق الحلقة المطلوب ذي الاثني عشر عضوًا، وأعطى بدلاً من ذلك ناتجًا حلقيًا كبيرًا ذا ثمانية عشر عضوًا بنسبة 9% عند زيادة طول السلسلة. تُبرز هذه النتيجة الإجهاد الحلقي الكبير المتأصل في الهيكل المقترح لزيتيكيتوكسين AB. [ 11 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ تشامبرز، مايكل. "ChemIDplus - 0062996387 - زيتيكيتوكسين AB - مرادفات قابلة للبحث، صيغ، روابط موارد، ومعلومات كيميائية أخرى" . chem.nlm.nih.gov .
  2. شيندلمان ، جيفري؛ موشر ، هاري س.؛ فورمان، فريدريك أ. (ديسمبر 1969). "سم أتيلوبيد من ضفدع بنما، أتيلوبوس زيتيكي" . توكسيكون . 7 (4): 315-319 . Bibcode : 1969Txcn....7..315S . doi : 10.1016/0041-0101(69)90031-2 . PMID 5368468 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 يوتسو-ياماشيتا، م.؛ كيم، ي.هـ.؛ دادلي، س.ك.؛ تشودري، ج.؛ بفانل، أ.؛ أوشيما، ي.؛ دالي، ج.و. (22 مارس 2004). "بنية زيتيكيتوكسين AB، وهو نظير ساكسيتوكسين من الضفدع الذهبي البنمي Atelopus zeteki : مُثبِّط قوي لقنوات الصوديوم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 101 (13): 4346-4351 . Bibcode : 2004PNAS..101.4346Y . doi : 10.1073/pnas.0400368101 . PMC 384749. PMID 15070720 .  
  4. 1 2 شين، هوايزونغ؛ لي، تشانغتشيانغ. جيانغ، يان؛ بان، شياو جينغ؛ وو، جيان بينغ؛ كريستوفوري ارمسترونج، بن؛ سميث، جنيفر J .؛ تشين ، ياني كي. لي، جيان لين؛ تشو، تشيانغ؛ كينغ، جلين ف. يان ، نينغ (2018/10/19). "الأساس الهيكلي لتعديل قنوات الصوديوم ذات الجهد الكهربي بواسطة السموم الحيوانية" . علوم . 362 (6412) eaau2596. دوى : 10.1126/science.aau2596 . ISSN 0036-8075 . بميد 30049784 .  
  5. 1 2 3 نيشيكاوا، توشيو؛ أورابي، دايسوكي (2009). "تخليق مشتقات N-أسيل إيزوكسازوليدين، المرتبطة ببنية جزئية موجودة في زيتيكيتوكسين AB، وهو سم الضفدع الذهبي" . مركبات حلقية غير متجانسة . 79 (1): 379. doi : 10.3987/COM-08-S(D)44 . ISSN 0385-5414 . 
  6. 1 2 3 نيشيكاوا، تورو؛ وانغ تشاو. أكيموتو، تاكافومي؛ كوشينو، هيرويوكي؛ ناغاساوا، كازو (ديسمبر 2014). "توليف نموذج متقدم من Zetekitoxin AB مع التركيز على بنية N-Acylisoxazolidine Amide المقابلة لـ C13 – C17" . المجلة الآسيوية للكيمياء العضوية . 3 (12): 1308-1311 . دوى : 10.1002/ajoc.201402206 . ISSN 2193-5807 . 
  7. 1 2 3 4 بالادوجو، سرينيفاس ر.؛ لوبر، رايان إي. (نوفمبر 2015). "تحضير وحدة بناء 1،2-إيزوكسازوليدين لتخليق زيتيكيتوكسين AB" . رسائل رباعي السطوح . 56 (46): 6332-6334 . doi : 10.1016/j.tetlet.2015.09.070 . PMC 4649947. PMID 26594065 .  
  8. أداتشي ، كانا ؛ إيشيزوكا، هاياتي؛ أوداغي، مينامي؛ ناغاساوا، كازو (26-12-2019). "الأساليب التركيبية لزيتيكيتوكسين AB، وهو مثبط قوي لقنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية" . الأدوية البحرية . 18 ( 1 ): 24. doi : 10.3390/md18010024 . ISSN 1660-3397 . PMC 7024329. PMID 31888062 .   
  9. 1 2 3 بالادوجو، سرينيفاس ر.؛ جيمس، تشينتيل ك.؛ لوبر، رايان إي. (25-09-2019). "استراتيجية ألكلة مباشرة لذرة الكربون 11 على نواة الساكسيتوكسين: تخليق حمض (+)-11-ساكسيتوكسين إيثانويك" . رسائل عضوية . 21 (19): 7999-8002 . doi : 10.1021/acs.orglett.9b02986 . ISSN 1523-7060 . PMC 8567775. PMID 31553620 .   
  10. 1 2 3 4 5 لي، وينيوان؛ بالادوجو، سرينيفاس ر.؛ لايلز، جوردان ب.؛ كارتيكيان، مانجو؛ تشيس، كيفن؛ راغورامان، شرينيفاسان؛ سيجمان، ماثيو س.؛ لوبر، رايان إي. (27-05-2025). "الحلقات الكبيرة لساكسيتوكسين: رؤى حول بنية زيتيكيتوكسين AB" . ChemBioChem . 26 ( 10) e202500170. doi : 10.1002/cbic.202500170 . ISSN 1439-4227 . PMC 12118334. PMID 40183236 .   
  11. ^ إيشيزوكا، هاياتي؛ نوريكي، آياتو؛ اداتشي، كنا؛ تاكاياناجي، يوكا؛ أوداجي، مينامي؛ يوتسو-ياماشيتا، ماري؛ ناغاساوا ، كازو (2023/07/21). "مقاربات لبناء الهيكل الدائري متوسط ​​الحجم في Zetekitoxin AB عن طريق استبدال إغلاق الحلقة" . مجلة الكيمياء العضوية . 88 (14): 10223-10231 . دوى : 10.1021/acs.joc.3c00580 . ISSN 0022-3263 . بميد 37378952 .