11-ديوكسيكورتيزول

يُعرف 11-ديوكسي كورتيزول ، المعروف أيضًا باسم كورتودوكسون ( INN )، وكورتيكسولون ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]،} بالإضافة إلى 17α،21-ثنائي هيدروكسي بروجستيرون أو 17α،21-ثنائي هيدروكسي بريغنان-4-إين-3،20-ديون [ ^{5 ] ،} بأنه هرمون ستيرويدي جلوكوكورتيكويدي داخلي المنشأ ، ووسيط أيضي للكورتيزول . وقد وصفه تاديوس رايخستين لأول مرة عام 1938 باسم المادة S ^{[ 6 ]} ، ولذلك يُشار إليه أيضًا باسم مادة رايخستين S ^{[ 5 ]} أو المركب S ^{[ 7 ] [ 8 ]} .

يعمل 11-ديوكسي كورتيزول كجلوكوكورتيكويد ، على الرغم من أنه أقل فعالية من الكورتيزول . ^{[ 10 ]}

يتم تصنيع 11-ديوكسي كورتيزول من 17α-هيدروكسي بروجستيرون بواسطة 21-هيدروكسيلاز ويتم تحويله إلى كورتيزول بواسطة 11β-هيدروكسيلاز .

يتمتع 11-ديوكسي كورتيزول في الثدييات بنشاط بيولوجي محدود ، ويعمل بشكل أساسي كوسيط أيضي ضمن مسار الجلوكوكورتيكويد ، المؤدي إلى الكورتيزول . ^{[ 11 ]} مع ذلك، في سمك الجريث البحري ، وهو نوع مبكر من الأسماك عديمة الفك نشأ منذ أكثر من 500 مليون سنة، يُعد 11-ديوكسي كورتيزول الهرمون الجلوكوكورتيكويدي الأساسي والنهائي ذو الخصائص المعدنية القشرية؛ كما يشارك 11-ديوكسي كورتيزول، من خلال الارتباط بمستقبلات الكورتيكوستيرويد المحددة، في تنظيم الضغط الأسموزي المعوي في سمك الجريث البحري أثناء التحول ، حيث يكتسب خلال هذه المرحلة قدرة على تحمل مياه البحر قبل الهجرة إلى المصب. ^{[ 12 ]} لا يمتلك سمك الجريث البحري إنزيم 11β-هيدروكسيلاز ( CYP11B1 ) المسؤول عن تحويل 11-ديوكسي كورتيزول إلى كورتيزول و11 -ديوكسي كورتيكوستيرون إلى كورتيكوستيرون ، كما هو الحال في الثدييات. يشير غياب هذا الإنزيم في الجلكي البحري إلى وجود مسار إشارات معقد وعالي التخصص للكورتيكوستيرويدات، والذي ظهر قبل 500 مليون سنة على الأقل مع ظهور الفقاريات المبكرة. ويوحي غياب الكورتيزول والكورتيكوستيرون في الجلكي البحري بأن إنزيم 11β-هيدروكسيلاز ربما لم يكن موجودًا خلال المراحل المبكرة من تطور الفقاريات. ^{[ 13 ]} كما يوحي غياب الكورتيزول والكورتيكوستيرون في الجلكي البحري بأن إنزيم 11β-هيدروكسيلاز ربما لم يكن موجودًا في المراحل المبكرة من تطور الفقاريات. ^{[ 14 ]}

يمتلك 11-ديوكسي كورتيزول في الثدييات نشاطًا محدودًا كجلوكوكورتيكويد، ولكنه يُعدّ السلف المباشر للكورتيزول، وهو الجلوكوكورتيكويد الرئيسي في الثدييات. ^{[ 15 ]} ونتيجةً لذلك، يُقاس مستوى 11-ديوكسي كورتيزول لتشخيص خلل تصنيع الكورتيزول، ولتحديد نقص الإنزيم الذي يُسبب خللًا في مسار تصنيع الكورتيزول، وللتمييز بين اضطرابات الغدة الكظرية. ^{[ 16 ]}

في حالة نقص إنزيم 11β-هيدروكسيلاز ، ترتفع مستويات 11-ديوكسي كورتيزول و11 -ديوكسي كورتيكوستيرون ، ويؤدي فرط 11-ديوكسي كورتيكوستيرون إلى ارتفاع ضغط الدم الناتج عن نقص الهرمونات المعدنية ^{[ 17 ]} (على عكس نقص إنزيم 21-هيدروكسيلاز ، حيث يعاني المرضى من انخفاض ضغط الدم بسبب نقص الهرمونات المعدنية ). يمكن أن تؤثر المستويات المنخفضة من الكورتيزول على ضغط الدم عن طريق تقليل احتباس الصوديوم وزيادة حجم الدم. يحدث هذا التأثير لأن الكورتيزول ينظم توازن الماء والكهارل في الجسم. عندما تكون مستويات الكورتيزول منخفضة، يقل امتصاص الصوديوم بواسطة الكلى، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الصوديوم في البول. وهذا بدوره يقلل من حجم الدم ويخفض ضغط الدم. من ناحية أخرى، يمكن أن تؤثر المستويات المرتفعة من الكورتيزول أيضًا على ضغط الدم عن طريق زيادة احتباس الصوديوم وزيادة حجم الدم. يترافق ارتفاع ضغط الدم الناتج عن الكورتيزول مع احتباس كبير للصوديوم، مما يؤدي إلى زيادة حجم السائل خارج الخلوي والصوديوم القابل للتبادل. يؤدي هذا التوسع إلى زيادة حجم الدم، وبالتالي ارتفاع ضغط الدم. وتشمل الآليات الكامنة وراء هذه التأثيرات عوامل مختلفة، مثل تثبيط نظام أكسيد النيتريك، وتغيرات في استجابة الأوعية الدموية لمُحفزات رفع ضغط الدم كالأدرينالين، وزيادة النتاج القلبي أو حجم الضربة القلبية نتيجة لتوسع حجم البلازما، واحتمالية حدوث خلل في تنظيم مستقبلات الجلوكوكورتيكويد أو نشاط إنزيم 11β-هيدروكسيلاز . قد تكون هذه الآليات ذات صلة بارتفاع ضغط الدم الناجم عن الكورتيزول، وبحالات مثل متلازمة كوشينغ (زيادة إنتاج الكورتيزول)، وفرط المعادن القشرية الظاهر (المرتبط بعيوب في إنزيمات 11β-هيدروكسيلاز )، وإدمان عرق السوس ( حيث يؤثر حمض الغليسيريتينيك على مستقبلات حمض الغليسيريتينيك )، ^{[ 18 ]} والفشل الكلوي المزمن (زيادة عمر النصف للكورتيزول نتيجة انخفاض نشاط 11β-هيدروكسيلاز )، وحتى ارتفاع ضغط الدم الأساسي حيث قد توجد تشوهات في نشاط 11β-هيدروكسيلاز أو اختلافات في مستقبلات الغلوكوكورتيكويد. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} يؤدي انخفاض مستويات الكورتيزول إلى انخفاض توتر الأوعية الدمويةيُساعد الكورتيزول في الحفاظ على توتر الأوعية الدموية الطبيعي عن طريق تعزيز انقباضها. قد يؤدي انخفاض مستويات الكورتيزول إلى انخفاض انقباض الأوعية الدموية، مما ينتج عنه ارتخاء الأوعية الدموية وانخفاض ضغط الدم. كما يؤدي انخفاض مستويات الكورتيزول إلى اختلال توازن السوائل، حيث يؤثر الكورتيزول على توازن السوائل من خلال التأثير على إعادة امتصاص الصوديوم والماء في الكلى. عند انخفاض مستويات الكورتيزول، قد يقل امتصاص الصوديوم، مما يؤدي إلى زيادة إفرازه في البول وانخفاض حجم الدم وضغط الدم. بالإضافة إلى ذلك، يُسبب انخفاض مستويات الكورتيزول خللاً في نظام الرينين-أنجيوتنسين، حيث يتفاعل الكورتيزول مع هذا النظام الذي يُنظم ضغط الدم من خلال انقباض الأوعية الدموية وتوازن السوائل. يُمكن أن يُؤدي انخفاض مستويات الكورتيزول إلى تعطيل هذا النظام، مما يُؤدي إلى تغير في إنتاج الأنجيوتنسين، وانخفاض إفراز الألدوستيرون، وبالتالي انخفاض ضغط الدم. في المقابل، تؤدي المستويات المرتفعة من الكورتيزول إلى زيادة توتر الأوعية الدموية، وزيادة احتباس الصوديوم، وزيادة نشاط الجهاز العصبي الودي. يؤدي إطلاق مستويات عالية من الجلوكوكورتيكويدات، مثل الكورتيزول، نتيجةً للإجهاد، إلى تنشيط الجهاز العصبي الودي. يتحكم هذا الجهاز في معدل ضربات القلب، والنتاج القلبي، وتوتر الأوعية الدموية، مما يُسبب انقباضها، وبالتالي زيادة مقاومة الشرايين الطرفية، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم. ^{[ 22 ]} في حالة نقص إنزيم 11β-هيدروكسيلاز ، يمكن أيضًا تحويل 11-ديوكسي كورتيزول إلى أندروستنديون عبر مسار قد يُفسر ارتفاع مستويات الأندروستنديون في هذه الحالة. ^{[ 23 ]}

في حالة نقص إنزيم 21-هيدروكسيلاز ، تكون مستويات 11-ديوكسي كورتيزول منخفضة. ^{[ 24 ]}

في عام ١٩٣٤، بدأ عالم الكيمياء الحيوية تاديوس رايخستين ، الذي كان يعمل في سويسرا ، أبحاثًا على مستخلصات من الغدد الكظرية للحيوانات بهدف عزل المركبات النشطة فيزيولوجيًا . ^{[ ٢٥ ]} وكان ينشر نتائج أبحاثه تباعًا. وبحلول عام ١٩٤٤، كان قد عزل وحدد التركيب الكيميائي لـ ٢٩ مادة نقية. ^{[ ٢٦ ]} وكان يطلق على المواد المكتشفة حديثًا أسماءً تتكون من كلمة "مادة" وحرف من الأبجدية اللاتينية. وفي عام ١٩٣٨، نشر مقالًا عن "المادة ر" و"المادة س" يصف فيه تركيبهما الكيميائي وخصائصهما. ^{[ ٦ ]} ومنذ حوالي عام ١٩٥٥، أصبحت المادة س تُعرف باسم ١١-ديوكسي كورتيزول. ^{[ ٢٧ ]}

في عام 1949، أعلن الكيميائي الأمريكي بيرسي لافون جوليان ، أثناء بحثه عن طرق لإنتاج الكورتيزون ، عن تخليق المركب S، من البريغنينولون الرخيص والمتوفر بسهولة (المُصنّع من ستيرول زيت فول الصويا ستيغماستيرول ). ^{[ 28 ] [ 29 ]}

في 5 أبريل 1952، نشر عالم الكيمياء الحيوية دوري بيترسون وعالم الأحياء الدقيقة هربرت موراي في شركة أبجون ، أول تقرير عن عملية تخمير رائدة لأكسدة الستيرويدات (مثل البروجسترون ) في خطوة واحدة بواسطة أنواع العفن الشائعة من رتبة Mucorales . ^{[ 30 ]} ينتج عن أكسدة المركب S في الموقع 11α هيدروكورتيزون 11α، والذي يمكن أكسدته كيميائيًا إلى كورتيزون ، أو تحويله عبر خطوات كيميائية أخرى إلى هيدروكورتيزون 11β ( كورتيزول ).

• 11-ديوكسيكورتيكوستيرون
• بروبيونات كورتيكسولون 17α