عائلة ألدهيد ديهيدروجينيز 1، العضو A2 ، والمعروفة أيضًا باسم ALDH1A2 أو ريتينالدهيد ديهيدروجينيز 2 (RALDH2)، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين ALDH1A2 . [5] [6]
ينتمي هذا البروتين إلى عائلة بروتينات ألدهيد ديهيدروجينيز. منتج هذا الجين هو إنزيم يحفز تخليق حمض الريتينويك (RA) من الريتينالدهيد . حمض الريتينويك، المشتق النشط من فيتامين أ ( الريتينول )، هو جزيء إشارة هرمون باراكريني يعمل في الأنسجة النامية والبالغة. [7] تشير الدراسات التي أجريت على جين فأر مماثل إلى أن هذا الإنزيم والسيتوكروم CYP26A1، يؤسسان في نفس الوقت مستويات حمض الريتينويك الجنينية المحلية التي تسهل نمو الأعضاء الخلفية وتمنع السنسنة المشقوقة. تم تحديد ثلاثة متغيرات منقولة تشفر أشكالًا متماثلة مميزة لهذا الجين. [6]
الأهمية السريرية
المشاركة في T-ALL
يمكن أن يحدث السرطان نتيجة لعوامل داخلية بما في ذلك التغيرات الجينية أو عوامل بيئية/مكتسبة. العديد من أشكال السرطان لديها زيادة في التعبير عن ألدهيد ديهيدروجينيز (ALDH)، وتحديدًا أحد جينات عائلة ALDH، ALDH1A2 [8] والذي تم التعبير عنه بشكل غير طبيعي في أكثر من نصف حالات سرطان الدم الليمفاوي الحاد في الخلايا التائية (T-ALL). لا تزال طبيعته الجزيئية ومساهمته في الفسيولوجيا المرضية لسرطان الدم الليمفاوي الحاد في الخلايا التائية غير مفهومة جيدًا إلى حد كبير. سرطان الدم الليمفاوي الحاد في الخلايا التائية هو سرطان دم حاد ينشأ من أسلاف الخلايا التائية غير الناضجة وهو شكل عدواني من السرطان يصيب الأطفال في المقام الأول ولكن يمكن العثور عليه أيضًا في البالغين. يحتوي سرطان الدم الليمفاوي الحاد في الخلايا التائية على جينات متعددة تشفر عوامل النسخ بما في ذلك TAL1 وTLX1 وجينات HOXA وTAL2 وLYL1 وLMO1 وLMO2 وNKX3 على الرغم من أن ALDH1A2 هو أحد الأهداف المعترف بها لـ TAL1. [9] والذي يعمل عن طريق الارتباط بالعنصر التنظيمي الداخلي للجين مما يؤدي إلى تحريض الشكل المتماثل الخاص بسرطان الدم الليمفاوي الحاد التائي مع النشاط الأنزيمي. يشكل سرطان الدم الليمفاوي الحاد التائي الإيجابي لـ TAL-1 ما يقرب من 40-60٪ من جميع الحالات الأولية. وفقًا لبيانات الباحثين، أظهر استنفاد ALDH1A2 انخفاضًا في قابلية الخلايا للبقاء في سلالات الخلايا التائية وتسبب في موت الخلايا المبرمج. يلعب ALDH1A2 دورًا في تحلل الجلوكوز وTCA حيث يؤثر على العديد من الإنزيمات الأيضية لتعزيز إنتاج ATP على الرغم من أن استنفاد ALDH1A2 كشف عن زيادة مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية. ومع ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن نتائج ALDH1A2 يشير إلى أنه يمكن أن يزيد من ظهور الورم واختراقه. بشكل عام، لوحظ وفقًا لبيانات ونتائج الباحثين أن ALDH1A2 يمكن أن يعزز عملية التمثيل الغذائي لخلايا سرطان الدم الليمفاوي الحاد التائي بسبب التنشيط المباشر بواسطة TAL-1 ويعزز بقاء خلايا اللوكيميا ويحمي من الإجهاد داخل الخلايا عن طريق تقليل مستوى أنواع الأكسجين التفاعلية. [10]
مثبط محتمل لسرطان البروستاتا
نظرًا لمشاركة ADLDH1A2 في تحويل الشبكية إلى RA، فقد حرص الباحثون على فهم دوره في أمراض مختلفة. يتميز RA بخصائص داعمة للتمايز بما في ذلك تعزيز موت الخلايا المبرمج، والتفاضل، وإيقاف نمو الخلايا. لوحظ أنه يمكن التعبير عن ALDH1A2 في ظهارة البروستاتا الطبيعية ولكن ليس من سرطان البروستاتا. عند تسلسل البيسلفيت، وجد أن منطقة مُحفز ALDH1A2 كانت مفرطة الميثيل في أورام البروستاتا الأولية مقارنة بعينات البروستاتا الطبيعية بعد زراعة خلايا DU145 التي تعبر عن مستقبلات الريتينويد في وجود إما ATRA أو 5-aza-DC. يمكن أن يحفز 5-Aza-DC التعبير عن ALDH1A2. [11] اقترحت النتائج أن ALDH1A2 هو مثبط ورم مرشح في سرطان البروستاتا وهذا قدم دليلاً إضافيًا على وجود الريتينويدات في علاج أو الوقاية من سرطان البروستاتا.
أمراض القلب الخلقية
كما أن ALDH1A1 هي خطوة أساسية في تطور القلب بسبب مشاركتها في مسار إشارات RA. ينظم RA سلوكيات خلوية مختلفة أثناء التطور المبكر والتوازن الداخلي للبالغين. على وجه الخصوص، يتأثر قلب الفقاريات بالاختلافات في إشارات RA والتي يمكن أن تنتج تشوهات في القلب والأوعية الدموية. [12] من المهم ملاحظة أن RA لا يمكن تصنيعه من جديد نظرًا لكونه كاروتينويد وبالتالي يجب الحصول عليه من سلائف مشتقة من الحيوانات مثل الريتينول أو إسترات الريتينيل. أحد الطرق الأيضية المستخدمة لإنتاج RA في البشر هو تصنيع الريتينول بعد أكسدته إلى ريتينالدهيد ثم إلى RA من خلال إنزيمات مختلفة بما في ذلك كحول ديهيدروجينيز وألدهيد ديهيدروجينيز. الخطوة الثانية هي التحويل غير القابل للعكس من ريتينالدهيد إلى RA والذي يتم تحويله بواسطة ALDH1A2. [13] أجرى باحثون دراسة حول فحص المرضى المصابين بأمراض القلب الخلقية بحثًا عن التباين الجيني في موضع ALDH1A2 من خلال التسلسل ثنائي الاتجاه. كان يُعتقد في البداية أن أمراض القلب الخلقية مرض متعدد العوامل ومتعدد الجينات؛ ومع ذلك، فإن الأدبيات الحديثة حول الأشكال العائلية لأمراض القلب الخلقية مثل اعتلال عضلة القلب الضخامي، وعيوب الحاجز الأذيني، وعيوب الحاجز البطيني، ورباعية فالو يتم تفسيرها من خلال نقص الجينات بما في ذلك البروتينات الساركومية، وبروتينات المصفوفة خارج الخلية، وعوامل النسخ، والقنوات الأيونية. [14] من خلال أساليب هذه الدراسة والبحث، وجد أن التباين الجيني ALDH1A2 موجود في مرضى رباعية فالو مما يعني أنه يمكن أن يلعب دورًا محتملاً في الحالات البشرية لأمراض القلب الخلقية؛ ومع ذلك، لا يوجد رابط واضح حول ما إذا كان التباين في موضع ALDH1A2 يشكل تعديلًا مهمًا لخطر الإصابة بأمراض القلب الخلقية.
ورم أرومي دبقي
في عائلة الجينات ALDH1، يعد ALDH1A2 أحد أكثر الإنزيمات شيوعًا والممثلة في الأنسجة البشرية إلى جانب ALDH1A1 و ALDH1A3؛ ومع ذلك، فإن كل منهما له توزيعات أنسجة مختلفة ولكنه لا يزال يحفز تخليق RA. كما تم استخدام RA كعامل علاجي في علاج الورم الأرومي الدبقي (GBM) على الرغم من القيود. [15] الورم الأرومي الدبقي هو ورم دماغي عدواني وخبيث وبسبب تباينه، يصعب علاجه. في دراسة أخرى نُشرت في عام 2021، تم إجراء التعبير عن ALDH1A2 في بيئة GBM. أظهرت نتائج الدراسة أن الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم الأرومي الدبقي M2 (GBM) تعبر بشكل كبير عن ALDH1A2 عند مقارنتها ببروتينات عائلة ALDH الأخرى وأن التعبير الأعلى زاد مع تكرار الورم على مستويات الجينات والبروتين. لا يزال تأثير ALDH1A2 وتأثير RA على خلايا ورم GBM يتطلبان المزيد من الفهم والمعرفة، على الرغم من أن الباحثين تمكنوا من جمع أن ALDH1A2 قد يعزز النمط الظاهري التقدمي لـ GBM.
العلاج المحتمل لمرض هشاشة العظام
بالإضافة إلى ذلك، ALDH1A2، وهو إنزيم رئيسي لتخليق حمض الريتينويك الكامل الترانس (atRA) المرتبط بهشاشة العظام الشديدة في اليد. [16] هشاشة العظام (OA) هو مرض تنكسي في المفاصل يمكن أن يكون له أعراض تشمل الضعف وتيبس المفاصل ونطاق محدود يمكن أن يؤثر بشكل كبير على العديد من الأفراد مع تقدمهم في السن على الرغم من عدم استخدام علاجات تعديل المرض التقليدية للعلاج. يركز علاج هشاشة العظام في المقام الأول على تقليل إجهاد المفاصل من خلال التمارين الرياضية ومسكنات الألم واستخدام الأجهزة المساعدة مثل العصي. استكشفت تشو وزملاؤها في دراسة بحثية كيف يمكن استخدام المتغيرات في جين ALDH1A2 الذي يصنع atRA مع أولئك الذين يعانون من هشاشة العظام الشديدة في اليد. تمت مشاهدة العلاقة بين mRNA ALDH1A2 والجينات الالتهابية التي كشفت عن علاقة متبادلة. يعتقد الكثيرون أن العامل الأساسي المسبب لهشاشة العظام هو الالتهاب الميكانيكي الذي تصفه دراسة البحث بأنه "إصابة في الغضروف المفصلي تصبح منظمة بشكل تصاعدي بواسطة جينات التهابية مماثلة". [16] استخدمت الدراسة عامل حجب استقلاب حمض الريتينويك (RAMBA) يسمى تالاروزول والذي يعمل عن طريق تقليل الالتهاب وإصابة الغضروف بواسطة مستقبلات جاما المنشطة لمتكاثر البيروكسيسوم وأظهرت النتائج أن رامبا قد تكون خيارًا علاجيًا محتملاً لعلاج هشاشة العظام كدواء معدِّل للمرض عن طريق قمع الالتهاب الميكانيكي في الغضروف المفصلي.
مراجع
^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000128918 – Ensembl ، مايو 2017
^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000013584 – Ensembl ، مايو 2017
^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
^ Ono Y, Fukuhara N, Yoshie O (ديسمبر 1998). "TAL1 and LIM-only protein synergistically induce retinaldehyde dehydrogenase 2 in T-cell acute lymphoblastic leukemia by working as cofactors for GATA3". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 18 (12): 6939–6950. doi :10.1128/MCB.18.12.6939. PMC 109277. PMID 9819382 .
^ ab "جين Entrez: عائلة ALDH1A2 aldehyde dehydrogenase 1، العضو A2".
^ دويستر جي (سبتمبر 2008). "تخليق حمض الريتينويك والإشارات أثناء تكوين الأعضاء المبكر". Cell . 134 (6): 921–931. doi :10.1016/j.cell.2008.09.002. PMC 2632951. PMID 18805086 .
^ Zhang C, Amanda S, Wang C, King Tan T, Zulfaqar Ali M, Zhong Leong W, et al. (يونيو 2021). "الدور المتطلب للألدهيد ديهيدروجينيز في التسبب في سرطان الدم الليمفاوي الحاد في الخلايا التائية". Haematologica . 106 (6): 1545–1558. doi :10.3324/haematol.2019.245639. PMC 8168519. PMID 32414855 .
^ Liu Y, Easton J, Shao Y, Maciaszek J, Wang Z, Wilkinson MR, et al. (أغسطس 2017). "المشهد الجينومي لسرطان الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال والشباب من سلالة T". Nature Genetics . 49 (8): 1211–1218. doi :10.1038/ng.3909. PMC 5535770. PMID 28671688 .
^ Kishton RJ, Barnes CE, Nichols AG, Cohen S, Gerriets VA, Siska PJ, et al. (أبريل 2016). "AMPK ضروري لموازنة تحلل الجلوكوز واستقلاب الميتوكوندريا للتحكم في إجهاد خلايا سرطان الدم الليمفاوي الحاد التائي والبقاء على قيد الحياة". استقلاب الخلية . 23 (4): 649-662. doi :10.1016/j.cmet.2016.03.008. PMC 4832577. PMID 27076078 .
^ كيم هـ، لابوانت ج، كايجوسوز ج، أونج د. إي، لي س، فان د. رين م، وآخرون (سبتمبر 2005). "جين تخليق حمض الريتينويك ALDH1a2 مرشح لقمع الورم في سرطان البروستاتا". أبحاث السرطان . 65 (18): 8118-8124. doi :10.1158/0008-5472.CAN-04-4562. PMID 16166285.
^ بافان م، رويز في إف، سيلفا فا، سوبريرا تي جيه، كرافو آر إم، فاسكونسيلوس إم، وآخرون. (نوفمبر 2009). “ALDH1A2 (RALDH2) الاختلاف الجيني في أمراض القلب الخلقية البشرية”. علم الوراثة الطبية BMC . 10 : 113. دوى : 10.1186/1471-2350-10-113 . بمك 2779186 . بميد 19886994.
^ Moss JB, Xavier-Neto J, Shapiro MD, Nayeem SM, McCaffery P, Dräger UC, Rosenthal N (يوليو 1998). "الأنماط الديناميكية لتخليق حمض الريتينويك والاستجابة له في قلب الثدييات النامية". علم الأحياء التنموي . 199 (1): 55–71. doi : 10.1006/dbio.1998.8911 . PMID 9676192.
^ Sanders S, Herpai DM, Rodriguez A, Huang Y, Chou J, Hsu FC, et al. (سبتمبر 2021). "الوجود والدور المحتمل لـ ALDH1A2 في بيئة الورم الأرومي الدبقي". Cells . 10 (9): 2485. doi : 10.3390/cells10092485 . PMC 8468822. PMID 34572134 .
^ ab Zhu L, Kamalathevan P, Koneva LA, Zarebska JM, Chanalaris A, Ismail H, et al. (ديسمبر 2022). "تكشف المتغيرات في ALDH1A2 عن دور مضاد للالتهابات لحمض الريتينويك وفئة جديدة من الأدوية المعدلة للمرض في هشاشة العظام". Science Translational Medicine . 14 (676): eabm4054. doi :10.1126/scitranslmed.abm4054. hdl : 10044/1/101589 . PMID 36542696. S2CID 237518470.
روابط خارجية
صفحة تفاصيل موقع جينوم ALDH1A2 البشري و جين ALDH1A2 في متصفح جينوم UCSC .
قراءة إضافية
وانج إكس، بينزس بي، نابولي جيه إل (يوليو 1996). "استنساخ الحمض النووي التكميلي المشفر لإنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز والتعبير عنه في الإشريكية القولونية. التعرف على الشبكية باعتبارها ركيزة". مجلة الكيمياء الحيوية . 271 (27): 16288-16293. doi : 10.1074/jbc.271.27.16288 . PMID 8663198.
Zhao D, McCaffery P, Ivins KJ, Neve RL, Hogan P, Chin WW, Dräger UC (أغسطس 1996). "التحديد الجزيئي لإنزيم رئيسي لتخليق حمض الريتينويك، وهو نازعة هيدروجين محددة للريتينالدهيد". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 240 (1): 15-22. doi :10.1111/j.1432-1033.1996.0015h.x. PMID 8797830.
Niederreither K, Subbarayan V, Dollé P, Chambon P (أبريل 1999). "تخليق حمض الريتينويك الجنيني ضروري للتطور المبكر بعد الزرع لدى الفئران". Nature Genetics . 21 (4): 444–448. doi :10.1038/7788. PMID 10192400. S2CID 35572750.
Niederreither K, Abu-Abed S, Schuhbaur B, Petkovich M, Chambon P, Dollé P (مايو 2002). "الدليل الجيني على أن المشتقات المؤكسدة لحمض الريتينويك لا تشارك في إشارات الريتينويد أثناء نمو الفئران". Nature Genetics . 31 (1): 84–88. doi :10.1038/ng876. PMID 11953746. S2CID 13607364.
أندرسون إن إل، بولانسكي إم، بيبر آر، جاتلين تي، تيرومالاي آر إس، كونرادس تي بي، وآخرون (أبريل 2004). "البروتينات البلازمية البشرية: قائمة غير مكررة تم تطويرها من خلال الجمع بين أربعة مصادر منفصلة". البروتيوميات الجزيئية والخلوية . 3 (4): 311-326. doi : 10.1074/mcp.M300127-MCP200 . PMID 14718574.
Deak KL, Dickerson ME, Linney E, Enterline DS, George TM, Melvin EC, et al. (نوفمبر 2005). "يشير تحليل ALDH1A2 وCYP26A1 وCYP26B1 وCRABP1 وCRABP2 في عيوب الأنبوب العصبي البشري إلى وجود ارتباط محتمل مع الأليلات في ALDH1A2". أبحاث عيوب الولادة. الجزء أ، التشوهات السريرية والجزيئية . 73 (11): 868-875. doi : 10.1002/bdra.20183 . PMID 16237707.
Ribes V, Wang Z, Dollé P, Niederreither K (يناير 2006). "ينظم تخليق حمض الريتينويك بوساطة ريتينالدهيد ديهيدروجينيز 2 (RALDH2) التطور المبكر للدماغ الأمامي للجنين لدى الفئران من خلال التحكم في إشارات FGF وsonic hedgehog". التطوير . 133 (2): 351–361. doi : 10.1242/dev.02204 . PMID 16368932.
ف
ت
هـ
معرض قاعدة بيانات البروتين
1bi9 : نوع نازعة هيدروجين الشبكية الثاني مع ارتباط NAD
