ALDH2

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم نازع هيدروجين الألدهيد الميتوكوندري هو إنزيم يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين ALDH2 الموجود على الكروموسوم 12. [ 5 ] [ 6 ] ينتمي ALDH2 إلى عائلة إنزيمات نازع هيدروجين الألدهيد . يُعد نازع هيدروجين الألدهيد الإنزيم الثاني في المسار التأكسدي الرئيسي لاستقلاب الكحول . يتميز ALDH2 بانخفاض قيمة ثابت مايكلِس -مِنْتِن (K <sub>m</sub>) للأستالديهايد ، ويتمركز في مصفوفة الميتوكوندريا . أما الإنزيم المتماثل الكبدي الآخر، ALDH1 ، فيتمركز في السيتوسول . [ 7 ]

يمتلك معظم البيض كلا الإنزيمين الرئيسيين، بينما يمتلك حوالي 36% من سكان شرق آسيا الإنزيم السيتوبلازمي فقط دون وجود إنزيم ميتوكوندري وظيفي. وقد يُعزى ارتفاع معدل التسمم الكحولي الحاد بشكل ملحوظ بين سكان شرق آسيا مقارنةً بالبيض إلى غياب الشكل النشط تحفيزيًا من إنزيم ALDH2. كما أن زيادة التعرض للأسيتالدهيد لدى الأفراد الذين يمتلكون الشكل غير النشط تحفيزيًا قد يزيد من قابليتهم للإصابة بأنواع عديدة من السرطان . [ 8 ]

جين

يبلغ طول جين ALDH2 حوالي 44 كيلو قاعدة، ويحتوي على 13 إكسونًا على الأقل تُشفّر 517 حمضًا أمينيًا . باستثناء ببتيد الإشارة الطرفي NH2 ، الغائب في الإنزيم الناضج، يتطابق تسلسل الأحماض الأمينية المستنتج من الإكسونات مع البنية الأولية المُبلغ عنها لإنزيم ALDH2 في كبد الإنسان. تحتوي العديد من الإنترونات على تسلسلات متكررة من نوع Alu . يقع تسلسل شبيه بـ TATA (TTATAAAA) وتسلسل شبيه بـ CAAT (GTCATCAT) على بُعد 473 و515 قاعدة ، على التوالي، قبل كودون بدء الترجمة . [ 9 ] 

بنية الإنزيم

إنزيم ALDH2 هو إنزيم رباعي الوحدات يتكون من ثلاثة نطاقات: نطاقان لربط ثنائي النوكليوتيد ونطاق ثلاثي الصفائح بيتا. ينقسم الموقع النشط لإنزيم ALDH2 إلى نصفين بواسطة حلقة النيكوتيناميد في نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD + ). يوجد بجوار الجانب A ( Pro -R) من حلقة النيكوتيناميد مجموعة من ثلاثة سيستين (Cys301، Cys302، وCys303)، بينما يوجد بجوار الجانب B (Pro-S) ثريونين 244، وجلوتاميك 268، وجلوتاميك 476، وجزيء ماء منظم مرتبط بثريونين 244 وجلوتاميك 476. [ 10 ] على الرغم من وجود طية روسمان واضحة ، فإن منطقة ربط الإنزيم المساعد في إنزيم ALDH2 ترتبط بـ NAD + بطريقة لا تُرى في إنزيمات ربط NAD + الأخرى. تشير مواقع الأحماض الأمينية القريبة من حلقة النيكوتيناميد في NAD + إلى آلية كيميائية يعمل فيها Glu268 كقاعدة عامة عبر جزيء ماء مرتبط. يقع نيتروجين الأميد الجانبي لـ Asn 169 ونيتروجين الببتيد لـ Cys302 في موقع يسمح بتثبيت الأنيون الأكسجيني الموجود في الحالة الانتقالية رباعية السطوح قبل نقل الهيدريد . ويبدو أن الأهمية الوظيفية للحمض الأميني Glu487 تعود إلى تفاعلاته غير المباشرة مع موقع ارتباط الركيزة عبر Arg 264 وArg 475. [ 11 ]

وظيفة

ينتمي إنزيم نازع هيدروجين الألدهيد الميتوكوندري إلى عائلة إنزيمات نازع هيدروجين الألدهيد التي تحفز التحول الكيميائي من الأسيتالدهيد إلى حمض الأسيتيك . يُعد نازع هيدروجين الألدهيد الإنزيم الثاني في المسار التأكسدي الرئيسي لاستقلاب الكحول. يتميز إنزيم ALDH2 البشري بكفاءة عالية في معالجة الأسيتالدهيد مقارنةً بإنزيم ALDH1. [ 12 ]

استقلاب الإيثانول عند البشر
استقلاب الإيثانول عند البشر

بالإضافة إلى ذلك، يعمل ALDH2 كعامل وقائي ضد الإجهاد التأكسدي . [ 13 ]

التباين الجيني

تُعدّ طفرة ALDH2*2 المُعطِّلة "أكثر الطفرات النقطية الفردية شيوعًا لدى البشر". [ 14 ] توجد هذه الطفرة لدى عدد قليل جدًا من ذوي البشرة البيضاء، ولكن حوالي 50% من سكان شرق آسيا يحملون نسخة واحدة منها. يُشفِّر أليل ALDH2*2 حمض اللايسين بدلًا من حمض الجلوتاميك في الموضع 487 من الحمض الأميني ، [ 15 ] مما يُشوِّه موقع ارتباط NAD+. [ 16 ] [ 17 ] يتجمَّع إنزيم ALDH2 ويعمل على شكل رباعي ، ويتطلب أن تكون جميع مكوناته الأربعة نشطة لكي يُؤَسْيِض الأسيتالدهيد. يمتلك الأشخاص الذين يحملون نسخة واحدة من ALDH2*2 نشاطًا إنزيميًا يتراوح بين 10% و45% فقط، بينما يمتلك الأشخاص الذين يحملون نسختين متماثلتين من ALDH2*2 نشاطًا متبقيًا ضئيلًا يتراوح بين 1% و5%. [ 18 ]

يؤدي نقص نشاط ALDH2 إلى عدد من العواقب، المفصلة في القسم §  التثبيط والنقص الجيني أدناه.

توزيع

في عموم السكان اليابانيين، حوالي 57% من الأفراد متماثلون الزيجوت للأليل الطبيعي، و40% متغايرو الزيجوت لأليل ALDH2*2، و3% متماثلو الزيجوت لأليل ALDH2*2. [ 15 ]

الأهمية السريرية

التثبيط والنقص الجيني

استقلاب الكحول

إن أشهر عواقب خلل وظيفة إنزيم ALDH2 ترتبط باستهلاك الإيثانول . فالأشخاص الذين يحملون نسخة واحدة أو نسختين مختلفتين من جين ALDH2*2 يستقلبون الإيثانول إلى أسيتالدهيد بشكل طبيعي، لكنهم يستقلبون الأسيتالدهيد بشكل ضعيف. ونتيجة لذلك، تتراكم لديهم مستويات مرتفعة من الأسيتالدهيد بعد تناول المشروبات الكحولية . تشمل هذه الآثار احمرار الوجه (أي " تفاعل احمرار الوجه الناتج عن الكحول ")، والشرى ، والتهاب الجلد الجهازي ، وردود الفعل التنفسية الناتجة عن الكحول مثل التهاب الأنف وتفاقم الربو وتضيق القصبات . [ 19 ] الأعراض الشبيهة بردود الفعل التحسسية المذكورة: (أ) لا تظهر بسبب ردود الفعل التحسسية الكلاسيكية المرتبطة بالغلوبولين المناعي E أو الخلايا التائية ، بل بسبب تأثير الأسيتالدهيد في تحفيز إطلاق الهيستامين ، وهو سبب وسيط محتمل لهذه الأعراض؛ (ب) تحدث عادةً في غضون 30-60 دقيقة من تناول المشروبات الكحولية. (ج) تحدث هذه الحالة لدى أفراد آسيويين وغير آسيويين يعانون إما من خلل خطير في استقلاب الإيثانول المتناول بعد الأسيتالدهيد إلى حمض الأسيتيك، أو بدلاً من ذلك، يستقلبون الإيثانول بسرعة كبيرة جدًا بحيث لا يستطيع إنزيم ALDH2 معالجته. [ 19 ] [ 20 ]

لطالما كان الأشخاص الذين يعانون من نقص وراثي في ​​إنزيم ALDH2*2 أقل عرضة للإصابة بإدمان الكحول، وذلك نتيجةً لتأثيرات جانبية أقوى وانخفاض محتمل في إفراز الدوبامين. [ 14 ] مع ذلك، فإن هذا التأثير ليس مطلقًا: فخلال ثمانينيات القرن الماضي، لوحظ ازدياد مطرد في عدد مدمني الكحول اليابانيين الذين يحملون طفرة ALDH2*2. وقد ساهم الضغط الاجتماعي القوي للشرب في التغلب على هذا الحاجز الوراثي أمام إدمان الكحول . [ 21 ] وقد استُخدم دواء ديسلفيرام ، الذي يثبط إنزيم ALDH2 ويُحدث تأثيرًا مشابهًا، كوسيلة مساعدة للإقلاع عن الكحول. [ 14 ]

ظروف متنوعة

في الآونة الأخيرة، تبين أن إنزيم ALDH2 يلعب دورًا في عدد من المسارات الحيوية الأخرى إلى جانب استقلاب الكحول. يُعتقد أن خلل وظيفة هذا الإنزيم يرتبط بمجموعة متنوعة من الأمراض البشرية، بما في ذلك داء السكري، والأمراض التنكسية العصبية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والسكتة الدماغية، والسرطان، [ 22 ] وفقر الدم فانكوني، والألم، وهشاشة العظام، والشيخوخة. [ 14 ] يرتبط تعدد الأشكال الجينية rs671 المُعطِّل لإنزيم ALDH2، والموجود لدى ما يصل إلى 8% من سكان العالم وما يصل إلى 50% من سكان شرق آسيا، بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، مثل مرض الشريان التاجي، واختلال وظائف القلب الناتج عن الكحول، وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي، وفشل القلب، والتسمم القلبي الناتج عن الأدوية. [ 23 ]

مرض الزهايمر

أظهرت دراسة مقارنة بين الحالات والشواهد أُجريت على عينة من السكان اليابانيين أن نقص نشاط إنزيم ALDH2 يؤثر على خطر الإصابة بمرض الزهايمر المتأخر . [ 13 ] تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين ALDH2 قصورًا في الذاكرة مرتبطًا بالعمر في مهام مختلفة، بالإضافة إلى خلل في وظيفة البطانة الوعائية، وضمور الدماغ، وأمراض أخرى مرتبطة بمرض الزهايمر، بما في ذلك زيادات ملحوظة في نواتج بيروكسيد الدهون ، وبروتين بيتا النشواني ، وبروتين تاو المُفسفر ، والكاسبازات المُنشّطة . وقد تحسّنت هذه الأعراض السلوكية والكيميائية الحيوية الشبيهة بمرض الزهايمر بشكل ملحوظ عند معالجة هذه الفئران بالدهون المُدعّمة بالنظائر (الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة المُدَوتَرة). [ 24 ]

التفعيل

أظهرت الدراسات أن مُنشِّط النشاط الإنزيمي لإنزيم ALDH2، وهو Alda-1 (N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-dichlorobenzamide)، يُقلل من تلف عضلة القلب الناجم عن نقص التروية الدموية بسبب احتشاء عضلة القلب . [ 25 ] كما ورد أن Mirivadelgat يُنشِّط إنزيم ALDH2. [ 26 ]

التفاعلات

وقد ثبت أن ALDH2 يتفاعل مع GroEL . [ 27 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000111275 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000029455 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ يوشيدا أ، إيكاوا م، هسو إل سي، تاني ك (1985). "الشذوذ الجزيئي واستنساخ الحمض النووي المكمل لإنزيمات نازعة هيدروجين الألدهيد البشرية". الكحول . 2 (1): 103-106 . doi : 10.1016/0741-8329(85)90024-2 . PMID 4015823 . 
  6. ↑ هسو إل سي، تاني كيه، فوجيوشي تي، كوراتشي كيه، يوشيدا إيه (يونيو 1985). "استنساخ الحمض النووي التكميلي لإنزيمات نازعة هيدروجين الألدهيد 1 و2 البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 82 (11): 3771-3775 . Bibcode : 1985PNAS...82.3771H . doi : 10.1073/pnas.82.11.3771 . PMC 397869. PMID 2987944 .  
  7. ↑ "Entrez Gene: ALDH2 عائلة نازعة هيدروجين الألدهيد 2 (الميتوكوندريا)" .
  8. ↑ سيتز إتش كيه، ماير بي (يونيو 2007). "دور الأسيتالديهايد في سرطان الجهاز الهضمي العلوي لدى مدمني الكحول". البحوث الانتقالية . 149 (6): 293-297 . doi : 10.1016/j.trsl.2006.12.002 . PMID 17543846 . 
  9. ↑ هسو إل سي، بيندل آر إي، يوشيدا إيه (يناير 1988). "البنية الجينومية لجين نازعة هيدروجين الألدهيد الميتوكوندري البشري". علم الجينوم . 2 (1): 57-65 . doi : 10.1016/0888-7543(88)90109-7 . PMID 2838413 . 
  10. ↑ غونزاليس-سيغورا إل، هو كيه كيه، بيريز-ميلر إس، وينر إتش، هيرلي تي دي (فبراير 2013). " المساهمة التحفيزية للثريونين 244 في إنزيم ALDH2 البشري" . التفاعلات الكيميائية الحيوية . 202 ( 1-3 ): 32-40 . Bibcode : 2013CBI...202...32G . doi : 10.1016/j.cbi.2012.12.009 . PMC 3602351. PMID 23295226 .  
  11. ↑ شتاينميتز سي جي، شي بي، وينر إتش، هيرلي تي دي (مايو 1997). "بنية نازعة هيدروجين الألدهيد الميتوكوندرية: المكون الجيني للنفور من الإيثانول" . ستراكشر . 5 (5): 701-711 . doi : 10.1016/s0969-2126(97)00224-4 . PMID 9195888 . 
  12. ↑ وانغ إم إف، هان سي إل، ين إس جيه (مارس 2009). "تخصص الركيزة لإنزيمات نازعة هيدروجين الألدهيد في الإنسان والخميرة". التفاعلات الكيميائية الحيوية . 178 ( 1-3 ): 36-39 . Bibcode : 2009CBI...178...36W . doi : 10.1016/j.cbi.2008.10.002 . PMID 18983993 . 
  13. 1 2 أوتا إس، أوساوا آي، كامينو ك، أندو إف، شيموكاتا إتش (أبريل 2004). "نقص إنزيم ALDH2 الميتوكوندري كإجهاد تأكسدي". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1011 (1): 36-44 . Bibcode : 2004NYASA1011...36O . doi : 10.1196/annals.1293.004 . PMID 15126281. S2CID 28571902 .  
  14. 1 2 3 4 تشين سي إتش، فيريرا جيه سي، غروس إي آر، موشلي-روزن دي (يناير 2014). "استهداف نازعة هيدروجين الألدهيد 2: فرص علاجية جديدة" . المراجعات الفيزيولوجية . 94 (1): 1-34 . doi : 10.1152/physrev.00017.2013 . PMC 3929114. PMID 24382882 .  
  15. 1 2 تاكاو أ، شيمودا ت، كوهنو س، أساي س، هاردا س (مايو 1998). "العلاقة بين الربو الناتج عن الكحول والنمط الجيني لإنزيم أسيتالدهيد ديهيدروجينيز-2" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 101 (5): 576-580 . doi : 10.1016/S0091-6749(98)70162-9 . PMID 9600491 . 
  16. ↑ لارسون إتش إن، وينر إتش، هيرلي تي دي (أغسطس 2005). "كشف تعطيل موقع ارتباط الإنزيم المساعد والسطح البيني للدايمر في البنية البلورية لمتغير "آسيوي" من نازعة هيدروجين الألدهيد الميتوكوندري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (34): 30550-30556 . doi : 10.1074/jbc.M502345200 . PMC 1262676. PMID 15983043 .  
  17. ↑ تشانغ إتش واي، ميتشل إيه (مايو 2014). "أسرار ديونيسوس: عائلة نازعة هيدروجين الألدهيد (aldh)" . إنتربرو بروتين فوكس .
  18. ↑ ما سي، يو بي، تشانغ دبليو، وانغ دبليو، تشانغ إل، تسنغ كيو (سبتمبر 2017). "الارتباطات بين تعدد الأشكال الجينية rs671 لإنزيم نازع هيدروجين الألدهيد 2 (ALDH2)، وأنماط الحياة، وخطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم لدى شعب الهان الصيني" . التقارير العلمية . 7 (1) 11136. Bibcode : 2017NatSR...711136M . doi : 10.1038 / s41598-017-11071-w . PMC 5593832. PMID 28894224 .  
  19. 1 2 آدامز كي إي، رانس تي إس (ديسمبر 2013). "الآثار الجانبية للكحول والمشروبات الكحولية". حوليات الحساسية والربو والمناعة . 111 (6): 439-445 . doi : 10.1016/j.anai.2013.09.016 . PMID 24267355 . 
  20. ↑ لينبيرغ أ، غونزاليس-كوينتيلا أ، فيدال س، يورغنسن ت، فينغر م، هانسن ت، وآخرون . (يناير 2010). "المحددات الجينية لاستقلاب كل من الإيثانول والأسيتالديهايد تؤثر على فرط الحساسية للكحول وسلوك الشرب لدى الإسكندنافيين". الحساسية السريرية والتجريبية . 40 (1): 123-130 . doi : 10.1111/j.1365-2222.2009.03398.x . PMID 20205700. S2CID 40246805 .   
  21. ↑ هيغوتشي إس، ماتسوشيتا إس، إيمازيكي إتش، كينوشيتا تي، تاكاغي إس، كونو إتش (مارس 1994). "الأنماط الجينية لإنزيم نازع هيدروجين الألدهيد لدى مدمني الكحول اليابانيين". مجلة لانسيت . 343 (8899): 741-742 . doi : 10.1016/S0140-6736(94)91629-2 . PMID 7907720. S2CID 41404745 .  
  22. ↑ بالداري إس، أنتونيني أ، دي روكو جي، تويتا جي (فبراير 2025). "نمط التعبير والأهمية التنبؤية لإنزيم نازع هيدروجين الألدهيد 2 في سرطان الرئة الغدي كمؤشر محتمل لفعالية العلاج المناعي" . ابتكار السرطان . 4 (1): e149. doi : 10.1002/cai2.149 . PMC 11620833. PMID 39640071 .  
  23. ↑ تشانغ جيه، غو واي، تشاو إكس، بانغ جيه، بان سي، وانغ جيه، وآخرون . (يوليو 2023) . "دور إنزيم نازع هيدروجين الألدهيد 2 في أمراض القلب والأوعية الدموية". مجلة نيتشر ريفيوز لأمراض القلب . 20 (7): 495-509 . doi : 10.1038/s41569-023-00839-5 . PMID 36781974. S2CID 256845243 .   
  24. ↑ إلحرام أ، تشيغليدي ن م، غولود م، ميلن ج ل، بولوك إ، بينيت ب م، وآخرون . (ديسمبر 2017). "الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة المدعمة بالديوتيريوم تُحسّن الإدراك في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر العرضي" . مجلة FEBS . 284 (23): 4083-4095 . doi : 10.1111/febs.14291 . PMC 5716852. PMID 29024570 .   
  25. ↑ تشين سي إتش، بوداس جي آر، تشرشل إي إن، ديساتنيك إم إتش، هيرلي تي دي، موشلي-روزن دي (سبتمبر 2008). "تنشيط إنزيم نازع هيدروجين الألدهيد-2 يقلل من تلف القلب الناتج عن نقص التروية" . مجلة ساينس . 321 (5895): 1493-1495 . Bibcode : 2008Sci...321.1493C . doi : 10.1126/science.1158554 . PMC 2741612. PMID 18787169 .  
  26. ↑ "Mirivadelgat" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG . تم الاطلاع عليه في 5 يوليو 2026 .
  27. ↑ لي كيه إتش، كيم إتش إس، جيونغ إتش إس، لي واي إس (أكتوبر 2002). "بروتين الشابرونين GroESL يُسهّل طي بروتين نازعة هيدروجين الألدهيد الميتوكوندري في كبد الإنسان في بكتيريا الإشريكية القولونية". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 298 (2): 216-224 . Bibcode : 2002BBRC..298..216L . doi : 10.1016/S0006-291X(02)02423-3 . PMID 12387818 . 

للمزيد من القراءة