مثبط ALK

حصل دواء كريزوتينيب (وهو أيضًا مثبط لـ ROS1 وc-MET) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أغسطس 2011 لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الإيجابي لـ ALK. ^{[ 5 ]} عند اكتشاف عمليات إعادة ترتيب جين ALK كعامل جزيئي محفز في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، كانت شركة فايزر تُجري دراسات على كريزوتينيب كمثبط محتمل لـ c-MET. ونظرًا لفعاليته المعروفة ضد ALK، حوّلت فايزر أبحاثها للتركيز على هذا الاستخدام، وحصلت على الموافقة الكاملة بعد 4 سنوات. وقد ثبتت فعالية كريزوتينيب في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، PROFILE 1007، ^{[ 6 ]} عند مقارنته بالعلاج الكيميائي القياسي آنذاك من الخط الثاني، بيميتريكسيد أو دوسيتاكسيل . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} وقد أدى إلى استقرار الورم أو انكماشه لدى 90% من المرضى. بسبب افتقاره إلى القدرة على اختراق الدماغ وعدم استهدافه الأمثل لـ ALK، ظهرت المقاومة في الغالب خلال عام، وكان الدماغ موقعًا شائعًا لتطور المرض. وقد ثبت أن حجب ALKAL2 باستخدام كريزوتينيب يُنتج تأثيرات مسكنة في النماذج الحيوانية. ^{[ 10 ]}

على الرغم من النجاح العلاجي الكبير الذي حققه دواء كريزوتينيب، إلا أن الحاجة كانت ملحة لتطوير أدوية جديدة ذات قدرة اختراق أفضل للدماغ، وفعالية أعلى، واستهداف نطاق أوسع من الطفرات المقاومة. ولذلك، حصل دواء سيريتينيب من شركة نوفارتس على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أبريل 2014 لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. ^{[ 2 ] [ 11 ]} وقد أظهر الدواء قدرة اختراق جيدة للدماغ، وتحسناً ملحوظاً في معدل البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض مقارنةً بالعلاج الكيميائي كخط علاج أول، كما هو موضح في تجربة ASCEND-4. ^{[ 12 ]}

حصل دواء أليكتينيب من شركة روش على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في ديسمبر 2015 (موافقة معجلة) لعلاج المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج بكريزوتينيب، وحصل على الموافقة الكاملة في عام 2017 كعلاج أولي لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الإيجابي لـ ALK. ومثل سيريتينيب، أظهر أليكتينيب قدرة اختراق ممتازة للدماغ ومعدلات استجابة عالية. كما أظهر فائدة واضحة مقارنةً بالعلاج الكيميائي الأولي وكريزوتينيب كعلاج أولي. ^{[ 13 ]} استند هذا إلى تجربة ALEX من المرحلة الثالثة التي قارنته بكريزوتينيب . ^{[ 13 ]}

كان دواء بريغاتينيب، الذي طورته شركتا أرياد وتاكيدا (وهو أيضاً مثبط لمستقبل عامل نمو البشرة المتحور)، أحدث مثبطات الجيل الثاني، وقد تمت الموافقة عليه في أبريل 2017 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الإيجابي لـ ALK. ^{[ 14 ]} وهو مشابه جداً لدواء أليكتينيب في فعاليته، مع كونه فعالاً ضد بعض الطفرات المقاومة مثل طفرة G1202R الشائعة التي تُكسب مقاومة لأليكتينيب.

كان لورلاتينيب من شركة فايزر أول مثبط من الجيل الثالث، وقد تمت الموافقة عليه عام 2018 من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الإيجابي لـ ALK بعد تفاقم الحالة عند استخدام مثبط من الجيل الأول أو الثاني. صُمم تركيبه الحلقي الكبير خصيصًا لمعالجة بعض طفرات المقاومة الأكثر عنادًا. مع ذلك، تُطور معظم الأورام في نهاية المطاف مقاومةً من خلال آليات مختلفة، وتحديدًا الطفرات المركبة (طفرتان أو ثلاث طفرات في آن واحد) أو تنشيط مسارات بديلة، مثل مسار c-MET.

ديروزالكيب هو مثبط من الجيل التالي. ^{[ 15 ]} تمت الموافقة على استخدامه في الصين في أغسطس 2025. ^{[ 16 ]}

لقد ثبت على نطاق واسع أن مسار MEK (اختصارًا لـ MAPK / ERK - K inase) بالغ الأهمية لبقاء الخلايا السرطانية المعرضة لتثبيط ALK. ^{[ 19 ]} وقد أظهرت الدراسات قبل السريرية أن تثبيط هذا المسار يعزز الاستجابة ويؤخر ظهور المقاومة. اعتبارًا من عام 2020، تُجرى ثلاث تجارب سريرية لاختبار التركيبات التالية من مثبطات ALK مع مثبطات MEK : بريغاتينيب + بينيميتينيب ، ^{[ 20 ]} وسيريتينيب + تراميتينيب ، ^{[ 21 ]} وأليكتينيب + كوبيميتينيب . ^{[ 22 ]} ومن المتوقع ظهور نتائج التجربتين الأخيرتين في الفترة ما بين 2020 و2021.

تُلاحظ عادةً حالة تنشيط غير طبيعية لمساري EGFR و HER2 في نسبة كبيرة من السرطانات. وقد تأكد ذلك في النماذج ما قبل السريرية لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ALK+ الخاضع لتثبيط ALK، سواء في المختبر أو في الجسم الحي . ومن المثير للدهشة أن الخلايا لم تكن حساسة لتثبيط EGFR/HER2 إلا أثناء عملية التكيف مع مثبطات ALK: إذ لم تُظهر الخلايا الساذجة والخلايا المتكيفة تمامًا أي استجابة قابلة للقياس لتثبيط EGFR/HER2 وحده. ^{[ 23 ]} حاليًا، أُجريت دراسات ما قبل سريرية قوية باستخدام مثبطات الجيل الثاني مع أفاتينيب ، وإرلوتينيب ^{[ 24 ]} ، ولاباتينيب . في جميع الحالات، تعززت الاستجابات بالجمع بين العلاجين مقارنةً بالعلاج الأحادي، ولكن بدا هذا التعزيز أكثر وضوحًا مع أفاتينيب ولاباتينيب (مثبطات EGFR/HER2 المزدوجة) مقارنةً بإرلوتينيب (الذي يثبط EGFR فقط).

تُجري العديد من التجارب السريرية دراسة الجمع بين الجسم المضاد لـVEGF بيفاسيزوماب ومثبطات ALK مثل أليكتينيب وبريجاتينيب. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} بيفاسيزوماب هو جسم مضاد مضاد لتكوين الأوعية الدموية، يعمل على تطبيع بنية الأوعية الدموية المعقدة المحيطة بالسرطان ويمنع تكوين أوعية دموية جديدة، وبالتالي يحرم الورم من النمو ويمنع تكاثره.

يُعرف استخدام العلاج الإشعاعي أو الجراحة بالإضافة إلى مثبط ALK بالعلاج الموضعي المُعزز، ويخضع حاليًا للدراسة من خلال ثلاث تجارب سريرية منذ عام 2020. وتهدف هذه التجارب إلى تحديد ما إذا كان هذا العلاج يؤخر ظهور مقاومة الأدوية مقارنةً بالعلاج الأحادي. ^{[ 28 ]} يستخدم بعض المرضى العلاج الإشعاعي التجسيمي للجسم ( SBRT )، وهي تقنية إشعاعية دقيقة للغاية قادرة على توفير جرعات عالية مع آثار جانبية طفيفة. تركز معظم تجارب العلاج الموضعي المُعزز في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة على المرض قليل الانتشار (أقل من 3-5 آفات، حسب التعريفات)، ولكن النتائج الأولية لتجربة BRIGHTSTAR ^{[ 28 ]} تشير إلى أن هذه الطريقة قد تكون آمنة وجيدة التحمل بغض النظر عن عدد الآفات.