كيناز اللمفوما الكشمية

إنزيم كيناز اللمفوما الكشمي (ALK)، المعروف أيضًا باسم مستقبل كيناز التيروزين ALK أو CD246 ( مجموعة التمايز 246)، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين ALK . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تم اكتشاف كيناز اللمفوما الكشمية (ALK) لأول مرة عام 1994 ^{[ 5 ] [ 7 ]} في خلايا اللمفوما الكشمية كبيرة الخلايا (ALCL). ينتج سرطان الغدد اللمفاوية الكشمية كبيرة الخلايا عن انتقال كروموسومي (2؛5)(p23:q35) يُنتج بروتينًا اندماجيًا يُسمى NPM-ALK، حيث يندمج نطاق الكيناز الخاص بـ ALK مع الجزء الأميني الطرفي من بروتين النيوكليوفوسمين (NPM). يؤدي ازدواج NPM إلى تنشيط نطاق كيناز ALK بشكل دائم. ^{[ 5 ] [ 7 ]}

تم تحديد البروتين ALK كامل الطول في عام 1997 من قبل مجموعتين بحثيتين. ^{[ 8 ] [ 9 ]} وكشفت تسلسلات الأحماض الأمينية المستنتجة أن ALK هو مستقبل كيناز تيروسين جديد (RTK)، يحتوي على نطاق ارتباط بالرابط خارج الخلية ، ونطاق عبر الغشاء ، ونطاق كيناز تيروسين داخل الخلية . ^{[ 8 ] [ 9 ]} في حين أن نطاق كيناز التيروسين في ALK البشري يشترك في درجة عالية من التشابه مع نطاق مستقبل الأنسولين ، فإن نطاقه خارج الخلية فريد من نوعه بين عائلة RTK لاحتوائه على نطاقين MAM ( بروتين مبرين ، وبروتين A5، وفوسفاتاز بروتين التيروسين مستقبل ميو )، ونطاق LDLa ( مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة من الفئة A)، ومنطقة غنية بالجليسين . ^{[ 9 ] [ 10 ]} بناءً على التشابه العام، يرتبط ALK ارتباطًا وثيقًا بمستقبل التيروزين كيناز للخلايا البيضاء (LTK)، ويشكل مع مستقبل الأنسولين مجموعة فرعية في عائلة مستقبلات التيروزين كيناز. ^{[ 8 ] [ 9 ]} يشفر جين ALK البشري بروتينًا يتكون من 1620 حمضًا أمينيًا بوزن جزيئي يبلغ 180 كيلو دالتون . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

منذ الاكتشاف الأصلي للمستقبل في الثدييات، تم تحديد العديد من المتماثلات لـ ALK: dAlk في ذبابة الفاكهة ( Drosophila melanogaster ) في عام 2001، ^{[ 10 ]} scd-2 في الدودة الأسطوانية ( Caenorhabditis elegans ) في عام 2004، ^{[ 11 ]} و DrAlk في سمكة الزيبرا ( Danio rerio ) في عام 2013. ^{[ 12 ]}

تم تحديد روابط مستقبلات ALK/LTK البشرية في عام 2014: ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} ALKAL1 (FAM150A، AUGβ) و ALKAL2 (FAM150B، AUGα)، وهما ببتيدان صغيران مُفرزان يُنشطان إشارات ALK بقوة. في اللافقاريات، تُعد روابط تنشيط ALK هي Jelly belly (Jeb) في ذبابة الفاكهة ، ^{[ 16 ] [ 17 ]} وhesitation behavior 1 (HEN-1) في الدودة الأسطوانية C. elegans . ^{[ 18 ]} لم يتم الإبلاغ عن وجود روابط مماثلة حتى الآن في سمك الزيبرا أو الفقاريات الأخرى . ^{[ 19 ]}

بعد ارتباط الليجاند، يتحد مستقبل ALK كامل الطول مع جزيء آخر ، ويغير بنيته ، وينشط ذاتيًا نطاقه الكينيزي ، الذي بدوره يفسفر مستقبلات ALK أخرى عبر مواقع مختلفة على بقايا حمض التيروسين الأميني. تعمل بقايا ALK المفسفرة كمواقع ارتباط لاستقطاب العديد من البروتينات المحولة والبروتينات الخلوية الأخرى، مثل GRB2 ، ^{[ 20 ]} وIRS1 ، ^{[ 20 ] [ 21 ]} وShc ، ^{[ 20 ] [ 22 ]} وSrc ، ^{[ 23 ]} وFRS2 ، ^{[ 22 ] و} PTPN11/Shp2 ، ^{[ 24 ]} وPLCγ ، ^{[ 25 ] [ 21 ]} وPI3K ، ^{[ 26 ] [ 21 ]} و NF1 . ^{[ 27 ]} تشمل الأهداف الأخرى المُبلغ عنها لـ ALK في مسار الإشارة FOXO3a ، ^{[ 28 ]} وCDKN1B (p27 ^Kip1 ) ، ^{[ 29 ]} وcyclin D2 ، وNIPA ، ^{[ 30 ] [ 31 ]} وRAC1 ، ^{[ 32 ]} وCDC42 ، ^{[ 33 ]} وBCAR1 (p130Cas) ، ^{[ 34 ]} و SHP1 ، ^{[ 35 ]} و PIKFYVE . ^{[ 36 ]}

ينشط ALK المفسفر مسارات نقل الإشارة المتعددة في اتجاه المصب، بما في ذلك MAPK-ERK و PI3K-AKT و PLCγ و CRKL-C3G و JAK-STAT . ^{[ 37 ] [ 19 ]}

يلعب مستقبل ALK دورًا محوريًا في التواصل الخلوي وفي النمو الطبيعي للجهاز العصبي ووظيفته . ^{[ 6 ]} تستند هذه الملاحظة إلى التعبير الواسع النطاق عن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص بـ ALK في جميع أنحاء الجهاز العصبي خلال التكوين الجنيني للفأر . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 38 ]} وقد أظهرت الدراسات الوظيفية المخبرية أن تنشيط ALK يعزز التمايز العصبي لخلايا PC12 ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 22 ]} أو خطوط خلايا الورم الأرومي العصبي . ^{[ 21 ]}

يُعدّ ALK ضروريًا لنمو الجنين في ذبابة الفاكهة . تموت الذبابات التي تفتقر إلى هذا المستقبل نتيجةً لفشل تحديد الخلايا المؤسسة في العضلات الحشوية الجنينية. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 42 ]} ومع ذلك، فبينما تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى ALK عيوبًا في تكوين الخلايا العصبية وإنتاج هرمون التستوستيرون ، فإنها تبقى على قيد الحياة، مما يشير إلى أن ALK ليس ضروريًا لعمليات نموها. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}

ينظم جين ALK توجيه محاور الخلايا العصبية في الشبكية ، ^{[ 46 ]} ونموها وحجمها، ^{[ 27 ] [ 47 ]} وتطور المشابك العصبية ^{[ 11 ]} عند الوصلة العصبية العضلية ، ^{[ 48 ] [ 49 ]} والاستجابات السلوكية للإيثانول ، ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]} والنوم . ^{[ 54 ]} كما أنه يقيد التعلم والذاكرة طويلة المدى ، ^{[ 27 ] [ 55 ] [ 44 ]} ويمكن لمثبطات مستقبل ALK ذات الجزيئات الصغيرة أن تحسن التعلم، [ 27 ^{] والذاكرة طويلة} المدى، ^{[ 55 ]} وتطيل العمر الصحي . ^{[ 56 ]} يُعد ALK أيضًا جينًا مرشحًا للنحافة ، حيث يؤدي حذفه الجيني إلى مقاومة السمنة الناتجة عن النظام الغذائي وطفرات اللبتين . ^{[ 57 ] [ N1 ]}

يمكن أن يكون جين ALK مسبباً للأورام بثلاث طرق: عن طريق تكوين جين اندماجي مع أي من عدة جينات أخرى، أو عن طريق اكتساب نسخ جينية إضافية، أو عن طريق حدوث طفرات في الشفرة الوراثية للجين نفسه. ^{[ 37 ] [ 19 ]}

• تمت الموافقة على دواء زالكوري ( كريزوتينيب )، الذي تنتجه شركة فايزر، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الرئة في مراحله المتأخرة في 26 أغسطس 2011. ^{[ 76 ]} أظهرت النتائج المبكرة لتجربة المرحلة الأولى الأولية التي أجريت على 82 مريضًا مصابًا بسرطان الرئة الناجم عن ALK معدل استجابة إجمالي بنسبة 57٪، ومعدل السيطرة على المرض عند 8 أسابيع بنسبة 87٪، والبقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم عند 6 أشهر بنسبة 72٪.

في المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية الكبيرة الخلايا الكشمية ALK+ الناكس أو المقاوم للعلاج، حقق دواء كريزوتينيب معدلات استجابة موضوعية تتراوح بين 65% و90%، ومعدلات بقاء خالية من تطور المرض لمدة 3 سنوات تتراوح بين 60% و75%. لم تُلاحظ أي انتكاسة لسرطان الغدد الليمفاوية بعد أول 100 يوم من العلاج. يجب الاستمرار في العلاج بشكل دائم في الوقت الحالي. ^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}

• تمت الموافقة على دواء سيريتينيب من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أبريل 2014 لعلاج المرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة النقيلي الإيجابي لكيناز اللمفوما الكشمي (ALK) والذين تفاقمت حالتهم أثناء العلاج بكريزوتينيب أو لم يتحملوه. ^{[ 80 ]}
• إنتركتينيب (RXDX-101) هو مثبط انتقائي لكيناز التيروسين، طورته شركة إغنيتا، ويتميز بفعاليته، بتركيزات نانومولية منخفضة، تجاه جميع بروتينات Trk الثلاثة (المشفرة بواسطة جينات NTRK الثلاثة ، على التوالي)، بالإضافة إلى كينازات التيروسين لمستقبلات ROS1 وALK. وتجري حاليًا تجربة سريرية عالمية مفتوحة التسمية ومتعددة المراكز من المرحلة الثانية، تُعرف باسم STARTRK-2، لاختبار فعالية الدواء على المرضى الذين يعانون من إعادة ترتيب جينات ROS1/ NTRK /ALK.

• مجموعة التمايز

• ALK+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• الارتباطات والتجارب والمنشورات والتجارب السريرية المتعلقة بجين ALK
• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول قابلية الإصابة بالورم الأرومي العصبي المرتبط بـ ALK
• مدخلات OMIM حول قابلية الإصابة بالورم الأرومي العصبي المرتبط بـ ALK
• موقع جينوم ALK البشري وصفحة تفاصيل جين ALK في متصفح جينوم UCSC .

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .