دوسيتاكسيل
 | |
 | |
| البيانات السريرية | |
|---|---|
| الأسماء التجارية | تاكسوتير، دوسيكاد، دوسيفريز، وغيرها |
| AHFS / Drugs.com | دراسة أحادية |
| ميدلاين بلس | أ696031 |
| بيانات الترخيص |
|
فئة الحمل |
|
| طرق الإدارة | وريدي |
| رمز ATC |
|
| الوضع القانوني | |
| الوضع القانوني | |
| بيانات الحركية الدوائية | |
| التوافر البيولوجي | غير متوفر |
| ربط البروتين | >98% |
| الاسْتِقْلاب | الكبد |
| نصف عمر الإزالة | 11 ساعة |
| إفراز | القناة الصفراوية |
| المعرفات | |
| |
| رقم CAS |
|
| معرف PubChem |
|
| IUPHAR/BPS |
|
| بنك المخدرات |
|
| كيم سبايدر |
|
| جامعة يوني |
|
| كيج |
|
| تشيبي |
|
| المختبر الكيميائي الأوروبي |
|
| لوحة معلومات CompTox ( EPA ) |
|
| بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية | 100.129.246 |
| البيانات الكيميائية والفيزيائية | |
| صيغة | ج 43 ح 53 ن 14 |
| الكتلة المولية | 807.890 جرام مول -1 |
| نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol ) |
|
| |
| |
  (ما هذا؟) (تأكد) | |
دوسيتاكسيل ( DTX أو DXL )، والذي يُباع تحت الاسم التجاري Taxotere من بين أسماء أخرى، هو دواء علاج كيميائي يستخدم لعلاج عدد من أنواع السرطان . [6] ويشمل ذلك سرطان الثدي وسرطان الرأس والرقبة وسرطان المعدة وسرطان البروستاتا وسرطان الرئة غير صغير الخلايا . [7] يمكن استخدامه بمفرده أو مع أدوية علاج كيميائي أخرى. [6] يتم إعطاؤه عن طريق الحقن البطيء في الوريد . [6]
تشمل الآثار الجانبية الشائعة تساقط الشعر ، وقلة الكريات الدموية (انخفاض عدد خلايا الدم)، والخدر، وضيق التنفس، والغثيان، والقيء ، وآلام العضلات. [6] تشمل الآثار الجانبية الشديدة الأخرى ردود الفعل التحسسية والسرطانات المستقبلية. [6] السمية الرئوية الناجمة عن عقار دوسيتاكسيل هي أيضًا أحد الآثار الضارة المعروفة جيدًا والتي يجب تحديدها في الوقت المناسب ومعالجتها بعد إيقاف الدواء. [8] الآثار الجانبية أكثر شيوعًا عند الأشخاص الذين يعانون من مشاكل في الكبد . [6] قد يؤدي الاستخدام أثناء الحمل إلى إلحاق الضرر بالطفل. [6] ينتمي عقار دوسيتاكسيل إلى عائلة أدوية التاكسان . [9] يعمل عن طريق تعطيل الوظيفة الطبيعية للأنابيب الدقيقة وبالتالي إيقاف انقسام الخلايا . [6]
تم تسجيل براءة اختراع دوسيتاكسيل في عام 1986 وتمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي في عام 1995. [10] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [11] دوسيتاكسيل متاح كدواء عام . [6]
الاستخدامات الطبية
يستخدم عقار دوسيتاكسيل في علاج أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي والرئة والبروستات والمعدة والرأس والرقبة والمبيض. [6] وقد أظهرت البيانات السريرية أن عقار دوسيتاكسيل له نشاط سام للخلايا ضد سرطان الثدي والقولون والمستقيم والرئة والمبيض والبروستات والكبد والكلى والمعدة والرأس والرقبة والورم الميلانيني. [12] في سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات، يحسن عقار دوسيتاكسيل متوسط العمر المتوقع وجودة الحياة بشكل عام. [13]
لا يزال الجدول الأمثل لجرعات التاكسانات غير مؤكد، لكن معظم الدراسات وجدت فائدة كبيرة في تقليل الوفيات بعد جدول إعطاء لمدة ثلاثة أسابيع أو أسبوع واحد. وفي حين تنص مقالة نشرت عام 2010 في مجلة علم الأدوية السريرية الحالية على أن "الإدارة الأسبوعية أصبحت الجدول الأمثل"، توصي النشرة الداخلية الرسمية لدواء الدوسيتاكسيل بالإدارة كل ثلاثة أسابيع. [14]
النتائج
يزيد العلاج بالدوسيتاكسيل من وقت البقاء على قيد الحياة لدى الأشخاص المصابين بأنواع معينة من السرطان. [15] [12] [16] في حين تظهر بعض التجارب السريرية أن متوسط أوقات البقاء على قيد الحياة قد زاد بحوالي ثلاثة أشهر فقط، فإن نطاق وقت البقاء على قيد الحياة كبير. [17] يعيش العديد من الأشخاص أكثر من خمس سنوات مع العلاج بالدوسيتاكسيل، ومع ذلك فمن الصعب أن نعزو هذه النتائج مباشرة إلى العلاج بالدوسيتاكسيل. [18] يشير تحسن متوسط وقت البقاء على قيد الحياة والاستجابة إلى أن الدوسيتاكسيل يبطئ تقدم السرطان النقيلي ويمكن أن يؤدي إلى البقاء على قيد الحياة خاليًا من المرض. [17] [18] [19] وقد ثبت أن العلاج المشترك للبريدنيزون مع الدوسيتاكسيل يؤدي إلى تحسين معدل البقاء على قيد الحياة بالإضافة إلى تحسين نوعية الحياة وتقليل الألم مقارنة بالعلاجات بالميتوكسانترون . [18]
بالإضافة إلى تثبيط الانقسام الخلوي، وجد أن وجود الدوسيتاكسيل يؤدي إلى فسفرة البروتين السرطاني bcl-2، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية التي كانت قد سدت سابقًا آلية تحريض موت الخلايا، مما يؤدي إلى تراجع الورم. [12] لوحظت تأثيرات محسنة للعلاج الإشعاعي عند دمجه مع الدوسيتاكسيل في الفئران. [12] كما وجد أن الدوسيتاكسيل يتمتع بامتصاص خلوي أكبر ويبقى لفترة أطول داخل الخلايا من الباكليتاكسيل مما يسمح لعلاج الدوسيتاكسيل بأن يكون فعالاً بجرعة أصغر، مما يؤدي إلى آثار جانبية أقل حدة وأقل. [20]
سرطان الثدي
يتمتع عقار دوسيتاكسيل وعقار باكليتاكسيل بفعالية مماثلة في علاج سرطان الثدي النقيلي، ولكن عقار باكليتاكسيل له آثار جانبية أقل حدة. [21] بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن عقار دوسيتاكسيل عرضة لمقاومة الأدوية الخلوية من خلال مجموعة متنوعة من الآليات المختلفة. [22]
المراقبة والاستخدام المشترك
يتم إعطاء عقار دوسيتاكسيل عن طريق التسريب لمدة ساعة كل ثلاثة أسابيع على مدى عشر دورات أو أكثر. [17] يتم إعطاء العلاج تحت إشراف طبيب الأورام. مطلوب مراقبة صارمة لعدد خلايا الدم ووظائف الكبد وإلكتروليتات المصل والكرياتينين في المصل ووظائف القلب وتشبع الأكسجين واحتباس السوائل للكشف عن الآثار الجانبية والسمية حتى يمكن تعديل العلاج أو إنهائه إذا لزم الأمر. [23]
يُنصح بالعلاج المسبق بالكورتيكوستيرويدات قبل كل جرعة من عقار دوسيتاكسيل لتقليل احتباس السوائل وردود الفعل التحسسية المفرطة. [17] غالبًا ما يتم إعطاء أدوية أخرى للمساعدة في إدارة الألم والأعراض الأخرى. يتم تعزيز علاج سرطان الثدي بالدوكسوروبيسين والسيكلوفوسفاميد عن طريق العلاج المساعد بالدوسيتاكسيل. يستخدم الدوسيتاكسيل أيضًا بالاشتراك مع الكابيسيتابين، وهو مثبط لتخليق الحمض النووي. [24]
تأثيرات جانبية
الدوسيتاكسيل هو عامل كيميائي سام للخلايا. [12] [25] كما هو الحال مع جميع العلاجات الكيميائية، فإن الآثار الضارة شائعة، وقد تم توثيق العديد من الآثار الجانبية. [17] [19] نظرًا لأن الدوسيتاكسيل هو عامل خاص بدورة الخلية، فهو سام لجميع الخلايا المنقسمة في الجسم. [26] وهذا يشمل الخلايا السرطانية وكذلك بصيلات الشعر ونخاع العظام والخلايا الجرثومية الأخرى. لهذا السبب، تحدث الآثار الجانبية الشائعة للعلاج الكيميائي مثل تساقط الشعر ؛ في بعض الأحيان يمكن أن يكون هذا دائمًا. تجري شمال غرب فرنسا مسحًا لتحديد عدد الأشخاص المتأثرين بهذه الطريقة. تظهر الدراسات المستقلة أنه قد يصل إلى 6.3٪، مما يضعه في تصنيف "شائع ومتكرر". [26]
تشمل الآثار الجانبية الدموية نقص العدلات (95.5%) وفقر الدم (90.4%) ونقص العدلات المحموم (11.0%) وقلة الصفائح الدموية (8.0%). [17] [19] شكلت الوفيات بسبب السمية 1.7% من 2045 مريضًا، وزادت نسبة حدوثها (9.8%) في المرضى الذين يعانون من ارتفاع اختبارات وظائف الكبد الأساسية (اختلال وظائف الكبد). [17] [19]
قد يؤدي استخدام عقار الدوسيتاكسيل أثناء العلاج الكيميائي، وخاصة عند إعطائه أسبوعيًا، إلى حدوث مضاعفات في نظام تصريف الدمع. ويبدو أن آلية هذه المشكلة تتمثل في إفراز عقار الدوسيتاكسيل بواسطة الغدة الدمعية، مما قد يتسبب بعد ذلك في تضيق أو تضييق القناة الدمعية ونظام تدفق الدمع. [27] في معظم الحالات، تكون الأعراض الأولية هي الدموع أو التمزق. عند العلاج المبكر، يمكن لمعظم المرضى تجنب الحاجة إلى الجراحة، ولكن في بعض الحالات يكون العلاج الوحيد هو عملية فتح الملتحمة والكيس الدمعي الأنفي حيث يتم وضع أنبوب زجاجي لتجاوز القناة الدمعية. [ بحاجة لمصدر ]
إن السمية الرئوية الناتجة عن التاكسان نادرة. ومع ذلك، قد يصاب 1-5% من المرضى الذين يتناولون الدوسيتاكسيل بسمية رئوية شديدة. قد يصاب المرضى بضيق التنفس الناتج عن الجهد وانخفاض تشبع الأكسجين، وهو ما يجب اكتشافه مبكرًا. قد تظهر الأشعة السينية على الصدر عتامات ثنائية، وقد تكشف الأشعة المقطعية عالية الدقة على الصدر عن نمط الالتهاب الرئوي المنظم (OP) أو نمط الالتهاب الرئوي المنظم غير المحدد (NSIP) أو مزيج منهما. إن DPLD الناتج عن الدوسيتاكسيل هو تأثير ضار مميت، ويمكن إدارته عن طريق إيقاف الدواء والبدء في تناول الستيرويدات بجرعات كافية. [8]
كما تم تسجيل ملاحظات حول الآثار الجانبية الشديدة في الدراسات الأربعين المذكورة أعلاه في المرحلتين الثانية والثالثة. [ بحاجة لمصدر ]
تم الإبلاغ عن العديد من الآثار الجانبية الأخرى للعلاج المصاحب والعلاج المساعد باستخدام الدوسيتاكسيل بالإضافة إلى أحداث نادرة بعد التسويق. [17]
موانع الاستعمال وعوامل المريض
يُمنع استخدام عقار دوسيتاكسيل مع المرضى الذين لديهم عدد أساسي من العدلات أقل من 1500 خلية/ميكرولتر، أو تاريخ من تفاعلات فرط الحساسية الشديدة لعقار دوسيتاكسيل أو بوليسوربات 80، أو ضعف شديد في الكبد، أو النساء الحوامل أو المرضعات. [17] [19]
تظهر الآثار الجانبية بشكل أكثر تكرارًا لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر، ولكن الجرعة لا يتم تقليلها عادةً. [17] [23] يُعتقد أن الفشل الكلوي ليس عاملًا مهمًا لتعديل جرعة الدوسيتاكسيل. [23] لا ينبغي إعطاء الدوسيتاكسيل للمرضى الذين يعانون من قصور الكبد مما يؤدي إلى زيادة بيليروبين المصل عن الحد الأعلى الطبيعي (ULN)، على الرغم من أن هذا ليس موانعًا معلنة. يجب تقليل الجرعة بنسبة 20٪ لدى الأشخاص الذين يصابون بالإسهال من الدرجة 3 أو 4 بعد التعرض للدوسيتاكسيل، والسمية الكبدية التي يتم تحديدها من خلال إنزيمات الكبد بمستويات أعلى من خمسة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي، وسمية بالمر-بلانتر من الدرجة 2. [23]
كانت التجارب السريرية على دواء الدوسيتاكسيل في طب الأطفال محدودة، وبالتالي لم يتم إثبات سلامة استخدامه في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 16 عامًا. [16] [23]
الحمل
استنادًا إلى البيانات المحدودة المتاحة، يبدو أن عقار الدوسيتاكسيل آمن أثناء الحمل إذا تم إعطاؤه خلال الثلث الثاني والثالث من الحمل؛ ومع ذلك، يجب موازنة المخاطر التي تتعرض لها الأم والجنين مقابل الفوائد لتحديد مسار العمل المناسب. [28] [29] كما هو الحال مع جميع العوامل العلاجية الكيميائية، فإن عقار الدوسيتاكسيل الذي يتم إعطاؤه للحيوانات الحوامل يسبب مجموعة متنوعة من السمية الجنينية، بما في ذلك الموت، عند إعطائه خلال فترة تكوين الأعضاء. ومع ذلك، لا توجد دراسات كافية للتحقيق في التأثيرات الأمومية والجنينية على البشر. أظهرت مراجعة منهجية صغيرة فحصت استخدام التاكسانات لعلاج سرطان الثدي أثناء الحمل أنه من بين 19 مريضًا، حدثت ثلاثة تشوهات خلقية فقط. [30] تم توثيق حالتين من تضخم البطينين الدماغي الملحوظين في الدراسة قبل إعطاء العلاج الكيميائي، مما يشير إلى سبب بديل للتشوهات الخلقية. تتعلق الحالة الثالثة بتضيق البواب لدى طفلة تلقت أمها نظامًا علاجيًا مركبًا من الدوسيتاكسيل والدوكسوروبيسين والسيكلوفوسفاميد والباكليتاكسيل؛ نظرًا لأن الجنين تعرض لأدوية متعددة في الرحم، فمن الصعب تحديد الدوسيتاكسيل باعتباره العامل المسبب للتشوهات الخلقية. [30] هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم سلامة الدوسيتاكسيل أثناء الحمل بشكل أفضل وتحديد الجرعة المناسبة للنساء الحوامل. [ بحاجة لمصدر ]
تفاعلات الأدوية
قد تكون التفاعلات الدوائية نتيجة لتغيرات في الحركية الدوائية أو الديناميكية الدوائية بسبب أحد الأدوية المعنية. [16] من المحتمل أن يتم إعطاء السيسبلاتين والديكساميثازون والدوكسوروبيسين والإيتوبوسيد والفينبلاستين مع الدوسيتاكسيل ولم يغيروا ارتباط الدوسيتاكسيل بالبلازما في دراسات المرحلة الثانية. [31] من المعروف أن السيسبلاتين له تفاعل معقد مع بعض السيتوكروم بي وقد ثبت في بعض الأحداث أنه يقلل من تصفية الدوسيتاكسيل بنسبة تصل إلى 25٪. [ 16 ] تحفز مضادات الاختلاج بعض المسارات الأيضية ذات الصلة بالدوسيتاكسل. يظهر CYP450 وCYP3A زيادة في التعبير استجابة لاستخدام مضادات الاختلاج ويتم معالجة استقلاب مستقلِب الدوسيتاكسيل M4 بواسطة هذه السيتوكروم بي. تم ملاحظة زيادة مماثلة في تصفية M4 بنسبة 25% لدى المرضى الذين يتناولون الفينيتوين والفينوباربيتال، وهما من مضادات الاختلاج الشائعة. [16]
| تفاعل الدواء مع الدوسيتاكسيل | الآثار السلبية الناجمة عن التفاعل |
|---|---|
| سيسبلاتين | زيادة خطر الإصابة بالاعتلال العصبي المتأخر |
| سيكلوسبورين، دالفوبريستين، إريثروميسين، إيتراكونازول، كيتوكونازول، كوينوبريستين، تيرفينادين، ترولياندوميسين | زيادة خطر سمية الدوسيتاكسيل بما في ذلك بعض أو كل ما يلي: فقر الدم، نقص الكريات البيض، قلة الصفيحات الدموية، الحمى، الإسهال |
| دوكسوروبيسين هيدروكلوريد | اليرقان الركودي والتهاب القولون الغشائي الكاذب |
| ليبوسوم هيدروكلوريد الدوكسوروبيسين | زيادة التعرض للدوكسوروبيسين |
| التطعيمات ضد عصيات كالميت وجورين، والحصبة، والنكاف، وفيروس شلل الأطفال، والفيروس العجلي، والحصبة الألمانية، والجدري، والتيفوئيد، والحماق، والحمى الصفراء | زيادة خطر الإصابة باللقاح الحي |
| ثاليدوميد | زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية |
الإريثروميسين والكيتوكونازول والسيكلوسبورين هي مثبطات CYP3A4 وبالتالي تمنع المسار الأيضي للدوسيتاكسيل. [16] عند استخدامها مع مضادات الاختلاج، التي تحفز CYP3A4، قد تكون هناك حاجة إلى زيادة جرعة الدوسيتاكسيل. [16]
تم استخدام العلاج المسبق بالكورتيكوستيرويدات لتقليل تفاعلات فرط الحساسية والوذمة استجابةً للدوسيتاكسيل ولم يظهر أي تأثير على الحركية الدوائية للدوسيتاكسيل. [16] تم تحسين فعالية الدوسيتاكسيل عن طريق العلاج بالكابيسيتابين عن طريق الفم، وبعد أكثر من 27 شهرًا من المتابعة تم تأكيد فائدة البقاء على قيد الحياة. [12] تم دمج الدوكسوروبيسين مع الدوسيتاكسيل في دراسة واحدة أجريت على 24 مريضًا وأسفرت عن زيادة AUC للدوسيتاكسيل بنسبة 50 إلى 70٪، مما يشير إلى أن الدوكسوروبيسين قد يؤثر على التخلص من الدوسيتاكسيل. [16] كما ثبت أن الإيتوبوسيد يقلل من تصفية الدوسيتاكسيل، على الرغم من أن أعداد المرضى لهذه الملاحظة كانت منخفضة. [16]
أدى تناول بريدنيزون مع الدوسيتاكسيل إلى تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة، ونوعية الحياة، وإدارة الألم لدى المرضى المصابين بسرطان البروستاتا المقاوم للهرمون. [18]
كيمياء
الدوسيتاكسيل هو من فئة أدوية العلاج الكيميائي؛ التاكسين ، وهو نظير شبه صناعي للباكليتاكسيل (تاكسول)، وهو مستخلص من لحاء شجرة الطقسوس الباسيفيكي النادرة، تاكسوس بريفيفوليا . [16] وبسبب ندرة الباكليتاكسيل، تم إجراء بحث مكثف أدى إلى صياغة الدوسيتاكسيل - وهو منتج متأستر من 10-دي أسيتيل باكاتين III، والذي يتم استخراجه من أوراق شجرة الطقسوس الأوروبية المتجددة والمتوفرة بسهولة أكبر . [ بحاجة لمصدر ]
يختلف عقار دوسيتاكسيل عن عقار باكليتاكسيل في موضعين من بنيته الكيميائية. فهو يحتوي على مجموعة وظيفية هيدروكسيل على الكربون 10، في حين يحتوي عقار باكليتاكسيل على إستر أسيتات، ويوجد إستر كاربامات ثلاثي بوتيل على السلسلة الجانبية للفينيل بروبيونات بدلاً من البنزاميد في عقار باكليتاكسيل. ويتسبب تغيير المجموعة الوظيفية للكربون 10 في أن يصبح عقار دوسيتاكسيل أكثر قابلية للذوبان في الماء من عقار باكليتاكسيل. [16]
التركيبات والتراكيب
دوسيتاكسيل عبارة عن مسحوق أبيض وهو المادة الفعالة المتوفرة في قوارير تاكسوتير أحادية الجرعة 20 مجم و80 مجم من دوسيتاكسيل اللامائي المركز في بوليسوربات 80. [16] [17] المحلول عبارة عن لون بني-أصفر شفاف يحتوي على 40 مجم من دوسيتاكسيل و1040 مجم من بوليسوربات 80 لكل مل. [17] يتم توزيع تاكسوتير 20 مجم في علبة نفطة تحتوي على قارورة جرعة واحدة من مستحضر تاكسوتير (دوسيتاكسيل) في 0.5 مل من بوليسوربات 80 اللامائي المعقم الخالي من البيروجينات، وقارورة مذيب تاكسوتير أحادية الجرعة تحتوي على 1.5 مل من الإيثانول بنسبة 13% في محلول ملحي ليتم دمجها وتخفيفها في كيس تسريب سعة 250 مل يحتوي على 0.9% كلوريد الصوديوم أو 5% جلوكوز للإعطاء. [17] يتم توفير 80 مجم من عقار تاكسوتير بنفس الطريقة ولكن مع 2.0 مل من بوليسوربات 80 و6.0 مل من الإيثانول بنسبة 13% في محلول ملحي. يتم الجمع بين قوارير الدوسيتاكسيل والمذيب لإعطاء محلول 10 مجم/مل ويتم استخلاص الجرعة المطلوبة من هذا المحلول. تحتوي القوارير على فائض للتعويض عن فقدان السائل أثناء التحضير والرغوة والالتصاق بجدران القوارير والحجم الميت. يمكن تخزين قوارير 20 مجم لمدة 24 شهرًا تحت 25 درجة مئوية بعيدًا عن الضوء وقوارير 80 مجم لمدة 26 شهرًا في نفس الظروف. [17]
حصلت شركة سانوفي مؤخرًا على موافقة على تركيبة قارورة واحدة. [ بحاجة لمصدر ] مع تركيبة القارورة الواحدة هذه، يتم تبسيط تحضير محلول التسريب من خلال التخلص من خطوة التخفيف الأولى. تحتوي التركيبات ذات القارورة الواحدة والقارورة المزدوجة على نفس المادة الدوائية، وهي ثلاثي هيدرات الدوسيتاكسيل، ونفس المواد المساعدة (الإيثانول، وبوليسوربات 80 وحمض الستريك). يتم إعطاء التركيبة ذات القارورة الواحدة كمحلول وريدي مائي يحتوي على نفس المادة الدوائية بنفس تركيز التركيبة ذات القارورة المزدوجة المعتمدة بالفعل. توجد نفس الدرجة والجودة والكمية من بوليسوربات 80 في محلول التسريب في كلتا التركيبتين. الفرق الوحيد بين هاتين التركيبتين هو كمية الإيثانول. [ بحاجة لمصدر ]
المناطق النشطة
تم اقتراح نموذج يعتمد على كثافة البلورات الإلكترونية وتفكك الرنين المغناطيسي النووي لشرح ارتباط الدوسيتاكسيل بـ β-tubulin . [32] في هذا النموذج على شكل حرف T/الفراشة، يوجد شق عميق كاره للماء بالقرب من سطح β-tubulin حيث ترتبط ثلاث روابط هيدروجينية محتملة واتصالات متعددة كارهة للماء بالدوسيتاكسل. تحتوي جدران الجيب الكارهة للماء على حلزونات H1 وH6 وH7 وحلقة بين H6 وH7 تشكل تفاعلات كارهة للماء مع 3'-benzamido phenyl و3'-phenyl و2-benzoyl phenyl من الدوسيتاكسيل. 3'-phenyl لديه أيضًا اتصال مع صفائح β B8 وB10. يحتوي ميثيل C-8 في عقار دوسيتاكسيل على تفاعلات فان دير فالس مع بقاياين، Thr-276 وGln-281 بالقرب من الطرف الطرفي C لـ β-tubulin. يتعرض O-21 في عقار دوسيتاكسيل لانجذاب كهروستاتيكي إلى Thr-276 ويقترب ميثيل C-12 من Leu-371 في الحلقة بين B9 وB10. [32]
الحركية الدوائية
الامتصاص والتوزيع
وُجِد أن التوافر الحيوي عن طريق الفم يبلغ 8% ± 6% بمفرده، وعند تناوله مع السيكلوسبورين ، زاد التوافر الحيوي إلى 90% ± 44%. [23] وفي الممارسة العملية، يُعطى الدوسيتاكسيل عن طريق الوريد فقط لزيادة دقة الجرعة. [16] [17] [19] [33] تم تقييم الحركية الدوائية للدوسيتاكسيل في الدراسات السريرية للمرحلتين الثانية والثالثة بجرعات 100 مجم/م 2 تُعطى على دفعات مدتها ساعة كل ثلاثة أسابيع. [16]
وقد تبين أن عقار دوسيتاكسيل يرتبط ببروتين البلازما بنسبة تزيد عن 98% بغض النظر عن التركيز عند 37 درجة مئوية ودرجة حموضة 7.4 [31] . ويشمل ارتباط عقار دوسيتاكسيل ببروتين البلازما البروتينات الدهنية وجليكوبروتين حمض ألفا 1 والألبومين. ويعد جليكوبروتين حمض ألفا 1 الأكثر تنوعًا بين هذه البروتينات بين الأفراد، وخاصة في مرضى السرطان، وبالتالي فهو العامل الرئيسي الذي يحدد تباين ارتباط عقار دوسيتاكسيل بالبلازما. [31] وتفاعل عقار دوسيتاكسيل قليلاً مع كريات الدم الحمراء ولم يتأثر ببوليسوربات 80 في وسط تخزينه. [16] [31] وقد يكون بوليسوربات 80 سببًا لأسباب فرط الحساسية في التاكسانات كما أشارت الدراسات الحديثة. [34] [35]
كان ملف تركيز زمن الدواء الدوسيتاكسيل متوافقًا مع نموذج الحركية الدوائية ثلاثي المقصورات. [16] [17] يمثل الانخفاض الأولي السريع نسبيًا، مع عمر نصف ألفا يبلغ في المتوسط 4.5 دقيقة، التوزيع إلى المقصورات الطرفية من الدورة الدموية الجهازية. يمثل عمر نصف بيتا البالغ في المتوسط 38.3 دقيقة ونصف عمر غاما البطيء نسبيًا في المتوسط 12.2 ساعة التدفق البطيء للدوسيتاكسيل من المقصورات الطرفية. [16] [17]
أعطى إعطاء جرعة 100 مجم/م 2 على مدار ساعة واحدة معدل تصفية إجمالية للجسم يبلغ 21 لتر/ساعة/م 2 ومتوسط حجم توزيع ثابت يبلغ 73.8 لتر/م 2 أو 123 لترًا بناءً على متوسط مساحة سطح الجسم (BSA ) البالغة 1.68 م 2 . [16] [17] كان متوسط قيمة المساحة الواقعة تحت منحنى تركيز البلازما-الزمن 2.8 مجم/ساعة/لتر. [16] وُجِد أن Cmax للدوسيتاكسيل هو 4.15 ± 1.35 مجم/لتر. [36] أدت الجرعة المتزايدة إلى زيادة خطية في المساحة الواقعة تحت منحنى تركيز-الزمن، وبالتالي استنتج أن الجرعة تتناسب طرديًا مع تركيز البلازما. [16]
الأيض والإخراج
يتم استقلاب عقار دوسيتاكسيل بشكل أساسي في الكبد بواسطة العائلتين الفرعيتين CYP3A4 و CYP3A5 من السيتوكروم بي 450. [16] [25] [37] يكون التمثيل الغذائي مؤكسدًا بشكل أساسي وعلى السلسلة الجانبية لتيرت بوتيل بروبيونات، مما ينتج عنه أولاً دوسيتاكسيل كحولي (M2)، والذي يتحول بعد ذلك إلى ثلاث مستقلبات أخرى (M1 وM3 وM4). [37] M1 وM3 هما هيدروكسي أوكسازوليدينون ثنائي الاستيرومير وM4 هو أوكسازوليدينديون. أظهرت التجارب السريرية للمرحلة الثانية التي أجريت على 577 مريضًا أن تصفية دوسيتاكسيل مرتبطة بمساحة سطح الجسم ومستويات إنزيم الكبد وجليكوبروتين حمض ألفا 1 في البلازما. [31] يمثل النموذج التالي تصفية دوسيتاكسيل عند البشر:
حيث CL هو إجمالي تصفية الجسم (لتر/ساعة)، وBSA هي إجمالي مساحة سطح الجسم (متر مربع )، وAAG وALB يمثلان تركيزات بلازما جليكوبروتين حمض ألفا 1 والألبومين (جم/لتر) على التوالي، وAGE هو عمر المريض (بالسنوات). [16] يمثل HEP12 مقياسًا لخلل وظائف الكبد، مما يؤثر على تصفية الدوسيتاكسيل. وقد أخذ هذا النموذج النهائي في الاعتبار نسبة متواضعة من المرضى وحدد معظم المرضى الذين يختلفون عن النموذج (متوسط عدد السكان لـ CL = 35.6 لتر/ساعة) على أنهم يعانون من خلل وظائف الكبد، مما يشير إلى أن وظيفة الكبد هي العامل الأكثر عدم قابلية للتنبؤ فيما يتعلق بتباين التصفية. [16]
كان لدى المرضى الذين يعانون من خلل كبير في وظائف الكبد انخفاض بنسبة 30% تقريبًا في تصفية الدوسيتاكسيل وكانوا أيضًا معرضين لخطر التسمم السام من علاج الدوسيتاكسيل. [16] وقد أظهرت دراسات الحركية الدوائية السكانية أن التصفية تنخفض بشكل كبير مع تقدم العمر، وزيادة تركيزات جليكوبروتين حمض ألفا 1 والألبومين وانخفاض مساحة سطح الجسم. [16]
من غير المرجح أن يؤثر ضعف وظائف الكلى على عملية التمثيل الغذائي أو إفراز عقار الدوسيتاكسيل حيث يساهم الإخراج الكلوي بأقل من 5% من الإخراج. [16] تتوفر بيانات محدودة لاستخدام عقار الدوسيتاكسيل عند الأطفال بجرعات تتراوح بين 55 و75 مجم/م 2 . وقد أجريت دراستان للأطفال أظهرتا متوسط تصفية 33 لتر/ساعة/م 2 وأنماط تركيز-زمن مناسبة بشكل أفضل لنموذج التوزيع والإخراج المكون من حجرتين. وكان متوسط عمر النصف للتوزيع 0.09 ساعة وكان متوسط عمر النصف للإزالة 1.4 ساعة في دراسات الأطفال. [16]
أظهر التوزيع الحيوي للدوسيتاكسيل المسمى بالكربون 14 في ثلاثة مرضى أن الجزء الأكبر من الدواء يتم استقلابه وإفرازه في الصفراء إلى البراز. [16] من الدوسيتاكسيل المسمى إشعاعيًا الذي تم إعطاؤه، تم إخراج 80٪ منه في البراز مع 5٪ في البول على مدى سبعة أيام، وهو مؤشر على أن إفراز الدوسيتاكسيل في البول ضئيل. ساهم اللعاب في الإخراج الضئيل ولم يتم الكشف عن أي إفراز من خلال الوسائل الرئوية. [16] تم تحديد عمر النصف النهائي للدوسيتاكسيل بحوالي 86 ساعة، من خلال أخذ عينات البلازما لفترات طويلة، على عكس عمر النصف النهائي المذكور سريريًا والذي يتراوح بين 10 و18 ساعة. [23] [36]
آلية العمل
الهدف الجزيئي
يرتبط عقار دوسيتاكسيل بالأنابيب الدقيقة بشكل عكسي بألفة عالية وله نسبة تكافؤ قصوى تبلغ 1 مول دوسيتاكسيل لكل مول توبيولين في الأنابيب الدقيقة. [38] يعمل هذا الارتباط على تثبيت الأنابيب الدقيقة ويمنع تحلل أيونات الكالسيوم وانخفاض درجة الحرارة والتخفيف، ويفضل أن يكون ذلك عند الطرف الموجب للأنبوب الدقيق. [38] وجد أن عقار دوسيتاكسيل يتراكم بتركيز أعلى في خلايا سرطان الغدة المبيضية مقارنة بخلايا سرطان الكلى، مما قد يساهم في العلاج الأكثر فعالية لسرطان المبيض بواسطة عقار دوسيتاكسيل. [12] [38] كما وجد أنه يؤدي إلى فسفرة بروتين الأورام bcl-2 ، وهو بروتين يمنع موت الخلايا المبرمج في شكله. [12]
طرق العمل
يتم ممارسة النشاط السام للخلايا للدوسيتاكسيل من خلال تعزيز وتثبيت تجميع الأنابيب الدقيقة، مع منع تحلل/تفكك الأنابيب الدقيقة الفسيولوجي في غياب GTP . [12] [20] [39] وهذا يؤدي إلى انخفاض كبير في الأنابيب الدقيقة الحرة، اللازمة لتكوين الأنابيب الدقيقة ويؤدي إلى تثبيط انقسام الخلايا الانقسامية بين الطور الاستوائي والطور الاستوائي، مما يمنع المزيد من ذرية الخلايا السرطانية. [12] [17] [38]
نظرًا لأن الأنابيب الدقيقة لا تتفكك في وجود الدوسيتاكسيل، فإنها تتراكم داخل الخلية وتسبب بدء موت الخلايا المبرمج. [38] يتم تشجيع موت الخلايا المبرمج أيضًا عن طريق منع بروتين bcl-2 الذي يمنع موت الخلايا المبرمج. [ 12] يُظهر التحليل المختبري والحيوي أن النشاط المضاد للأورام للدوسيتاكسيل فعال ضد مجموعة واسعة من خلايا السرطان المعروفة، ويتعاون مع نشاط عوامل مضادة للأورام الأخرى، وله سمية خلوية أكبر من الباكليتاكسيل، ربما بسبب امتصاصه داخل الخلايا بشكل أسرع. [12]
الطريقة الرئيسية للعمل العلاجي للدوسيتاكسيل هي قمع التجميع والتفكيك الديناميكي للأنابيب الدقيقة، بدلاً من تجميع الأنابيب الدقيقة مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج، أو منع bcl-2. [12] [38]
الاستجابات الخلوية
يُظهر عقار دوسيتاكسيل نشاطًا سامًا للخلايا على خلايا سرطان الثدي والقولون والمستقيم والرئة والمبيض والمعدة والكلى والبروستات. [12] لا يمنع عقار دوسيتاكسيل تفكك الأنابيب الدقيقة بين الطورين وبالتالي لا يمنع الدخول في الدورة الانقسامية، ولكنه يمنع الانقسام عن طريق تثبيط تجميع المغزل الانقسامي. [38] يمكن أن يؤدي هذا إلى كارثة انقسامية . [40] لا تشير مقاومة عقار باكليتاكسيل أو أنثراسيكلين دوكسوروبيسين بالضرورة إلى مقاومة عقار دوسيتاكسيل. [12] تكون الأنابيب الدقيقة المتكونة في وجود عقار دوسيتاكسيل أكبر حجمًا من تلك المتكونة في وجود عقار باكليتاكسيل، مما قد يؤدي إلى تحسين الفعالية السامة للخلايا. [20] يؤدي التكوين الوفير للأنابيب الدقيقة ومنع التكاثر الناجم عن عقار دوسيتاكسيل إلى موت الخلايا السرطانية وهو أساس استخدام عقار دوسيتاكسيل كعلاج للسرطان. [20] نشاط الدوسيتاكسيل أكبر بشكل ملحوظ في أورام المبيض والثدي مقارنة بأورام الرئة. [12]
المجتمع والثقافة
الاكتشاف والتنظيم والتسويق
يتم تسويق عقار Docetaxel في جميع أنحاء العالم تحت اسم Taxotere بواسطة شركة Sanofi-Aventis [15] بالإضافة إلى عقار Docefrez بواسطة شركة Sun Pharma Global وعقار Zytax بواسطة شركة Zydus. [41] بلغت مبيعات عقار Taxotere السنوية في عام 2010 حوالي 2.122 مليار يورو ( 3.1 مليار دولار أمريكي ). وانتهت صلاحية براءة الاختراع في عام 2010. [ بحاجة لمصدر ]
تم تطوير عقار الدوسيتاكسيل بواسطة شركة رون بولينك رورر (سانوفي أفينتيس حاليًا) بعد اكتشافات بيير بوتييه في المركز الوطني الفرنسي للبحث العلمي في جيف سور إيفات أثناء عمله على تحسين إنتاج عقار باكليتاكسيل (تاكسول) باستخدام الطقسوس الأوروبي المحلي . [42]
التكاليف
في المملكة المتحدة (في عام 2009) تبلغ تكلفة ست دورات (18 أسبوعًا) من عقار الدوسيتاكسيل بجرعة 75 مجم/م2 وريديًا كل 21 يومًا 5262 جنيهًا إسترلينيًا (على أساس متوسط مساحة سطح الجسم 1.75 م 2 ). [43] [44]
مراجع
- ^ "استخدام عقار دوسيتاكسيل أثناء الحمل". Drugs.com . 4 يونيو 2020. تم الاسترجاع في 29 أكتوبر 2020 .
- ^ "قائمة من إدارة الغذاء والدواء لجميع الأدوية التي تحتوي على تحذيرات الصندوق الأسود (استخدم روابط تنزيل النتائج الكاملة وعرض الاستعلام.)". nctr-crs.fda.gov . FDA . تم الاسترجاع في 22 أكتوبر 2023 .
- ^ "الأدوية الموصوفة طبيًا: تسجيل الأدوية العامة الجديدة والأدوية الحيوية المماثلة، 2017". إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. تم الاسترجاع في 30 مارس 2024 .
- ^ "حقنة تاكسوتيريد-دوسيتاكسيل، محلول، تركيز". DailyMed . 26 ديسمبر 2019 . تم الاسترجاع في 28 أكتوبر 2020 .
- ^ "Taxotere EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاسترجاع في 28 أكتوبر 2020 .
- ^ abcdefghij "Docetaxel". الجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2016. تم الاسترجاع في 8 ديسمبر 2016 .
- ^ "موافقة إدارة الغذاء والدواء على عقار دوسيتاكسيل". المعهد الوطني للسرطان . 2006-10-05. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2016. تم الاسترجاع في 21 ديسمبر 2016 .
- ^ ab Hettiarachchi SM, Thilakaratne D, Dharmasena D, Rathnapala A, Abeysinghe P, Perera E (يوليو 2021). "مرض الرئة الخلالي الناجم عن عقار دوسيتاكسيل بين مرضى سرطان الثدي: سلسلة حالات ومراجعة للأدبيات". تقارير حالات أمراض الجهاز التنفسي . 9 (7): e00802. doi :10.1002/rcr2.802. PMC 8200505. PMID 34136263.
- ^ الصيغة الوطنية البريطانية: BNF 69 (الطبعة 69). الجمعية الطبية البريطانية. 2015. ص 622. ISBN 9780857111562.
- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). اكتشاف الأدوية القائمة على النظائر. John Wiley & Sons. ص. 512. ISBN 9783527607495. تم أرشفة النسخة الأصلية في 2016-12-21.
- ^ منظمة الصحة العالمية (2019). قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ abcdefghijklmnop Lyseng-Williamson KA, Fenton C (2005). "Docetaxel: a review of its use in metastatic breast cancer". Drugs . 65 (17): 2513–31. doi :10.2165/00003495-200565170-00007. PMID 16296875.
- ^ Shelley M, Harrison C, Coles B, Staffurth J, Wilt TJ, Mason MD (أكتوبر 2006). "العلاج الكيميائي لسرطان البروستاتا المقاوم للهرمون". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (4): CD005247. doi :10.1002/14651858.CD005247.pub2. PMID 17054249.
- ^ "نشرة دوسيتاكسيل". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. فبراير 2011. مؤرشف من الأصل في 2014-04-28.
- ^ "Taxotere for Healthcare Professionals: About". Sanofi-Aventis US LLC. 16 سبتمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 2006-11-09 . تم الاسترجاع في 2006-10-02 .
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad Clarke SJ, Rivory LP (فبراير 1999). "الحركية الدوائية السريرية للدوسيتاكسيل". Clin Pharmacokinet . 36 (2): 99–114. doi :10.2165/00003088-199936020-00002. PMID 10092957. S2CID 29088907.
- ^ abcdefghijklmnopqrs "Taxotere Docetaxel concentrate for infusion". Medsafe . مؤرشف من الأصل في 2010-06-03 . تم الاسترجاع في 10 يونيو 2010 .
- ^ abcd Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. (أكتوبر 2004). "Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer". مجلة نيو إنجلاند الطبية 351 ( 15): 1502–12. doi : 10.1056/NEJMoa040720 . PMID 15470213.
- ^ abcdef "Taxotere for Healthcare Professionals: Efficacy and Safety". Sanofi-Aventis US LLC. مؤرشف من الأصل في 11 نوفمبر 2006. تم الاسترجاع في 2 أكتوبر 2006 .
- ^ abcd Eisenhauer EA, Vermorken JB (يناير 1998). "الطفيليات. علم الصيدلة السريرية المقارنة والإمكانات العلاجية". الأدوية . 55 (1): 5-30. doi :10.2165/00003495-199855010-00002. PMID 9463787. S2CID 46967845.
- ^ Qi WX, Shen Z, Lin F, Sun YJ, Min DL, Tang LN, et al. (فبراير 2013). "العلاجات القائمة على عقار باكليتاكسيل مقابل العلاجات القائمة على عقار دوسيتاكسيل في سرطان الثدي النقيلي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب العشوائية الخاضعة للرقابة". Current Medical Research and Opinion . 29 (2): 117–25. doi :10.1185/03007995.2012.756393. PMID 23216340. S2CID 20632486.
- ^ Alken S, Kelly CM (أكتوبر 2013). "تقييم الفوائد والمخاطر وتحديث استخدام الدوسيتاكسيل في علاج سرطان الثدي". Cancer Management and Research . 5 : 357–65. doi : 10.2147/CMAR.S49321 . PMC 3798099. PMID 24143122 .
- ^ abcdefg "تقييمات درودجكس: دوسيتاكسيل". تومسون ميكروميدكس . 26 سبتمبر 2006.
- ^ Goyle S, Maraveyas A (2005). "العلاج الكيميائي لسرطان القولون والمستقيم". Dig Surg . 22 (6): 401–14. doi :10.1159/000091441. PMID 16479107. S2CID 27601641. مؤرشف من الأصل في 2012-10-06.
- ^ "Taxotere.com لمهنيي الرعاية الصحية: الحرائك الدوائية". Sanofi-aventis US LLC. 23 سبتمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 2006-11-11 . تم الاسترجاع في 2 أكتوبر 2006 .
- ^ ab Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). علم الأدوية (الطبعة الخامسة). لندن: تشيرشل ليفينجستون. ص 694-698. ISBN 978-0-443-07145-4.
- ^ Esmaeli B, Valero V, Ahmadi MA, Booser D (مايو 2001). "تضيق القناة الثانوية للدوسيتاكسيل (تاكسوتير): تأثير جانبي تم التعرف عليه حديثًا". طب العيون . 108 (5): 994–995. doi :10.1016/S0161-6420(00)00640-0. PMID 11320034.
- ^ Koren G، Carey N، Gagnon R، Maxwell C، Nulman I، Senikas V (مارس 2013). "العلاج الكيميائي للسرطان والحمل". J Obstet Gynaecol Can . 35 (3): 263–80. doi : 10.1016/s1701-2163(15)30999-3 . PMID 23470115.
- ^ Cardonick E, Bhat A, Gilmandyar D, Somer R (2012). "النتائج الأمومية والجنينية للعلاج الكيميائي بالتاكسان في سرطان الثدي والمبيض أثناء الحمل: سلسلة حالات ومراجعة للأدبيات". Ann. Oncol . 23 (12): 3016–23. doi : 10.1093/annonc/mds170 . PMID 22875836.
- ^ ab Gideon Koren, Nathalie Carey, Robert Gagnon, et al. Cancer Chemotherapy and Pregnancy, "Journal of Obstetrics and Gynecology Canada", March 2013
- ^ abcde Urien S, Barré J, Morin C, Paccaly A, Montay G, Tillement JP (1996). "Docetaxel serum protein binding with high affinity to alpha 1-acid glycoprotein". Invest New Drugs . 14 (2): 147–51. doi :10.1007/BF00210785. PMID 8913835. S2CID 24497910.
- ^ ab Snyder JP, Nettles JH, Cornett B, Downing KH, Nogales E (أبريل 2001). "تكوين ارتباط تاكسول في بيتا توبيولين: نموذج قائم على كثافة البلورات الإلكترونية". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (9): 5312–6. Bibcode :2001PNAS...98.5312S. doi : 10.1073/pnas.051309398 . PMC 33206. PMID 11309480 .
- ^ جدول الأدوية النيوزيلندي. ويلينجتون. PHARMAC (تقرير). 2006. ص 133.
- ^ Schwartzberg LS, Navari RM (يونيو 2018). "سلامة بوليسوربات 80 في مجال الأورام". Advances in Therapy . 35 (6): 754–767. doi :10.1007/s12325-018-0707-z. PMC 6015121. PMID 29796927 .
- ^ "Taxotere and Hypersensitivity, a stage IV clinical study of FDA data - eHealthMe". مؤرشف من الأصل في 2015-07-01 . تم الاسترجاع في 2012-05-09 .
- ^ ab Baker SD, Zhao M, Lee CK, et al. (مارس 2004). "الديناميكيات الدوائية المقارنة للدوسيتاكسيل الأسبوعي وكل ثلاثة أسابيع". Clin. Cancer Res . 10 (6): 1976–83. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-0842-03 . PMID 15041715.
- ^ ab Guitton J, Cohen S, Tranchand B, et al. (2005). "تحديد كمية الدوسيتاكسيل ومستقلباته الرئيسية في بلازما الإنسان باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة/مطياف الكتلة المترادف". Rapid Commun. Mass Spectrom . 19 (17): 2419–26. Bibcode :2005RCMS...19.2419G. doi :10.1002/rcm.2072. PMID 16059877.
- ^ abcdefg Yvon AM, Wadsworth P, Jordan MA (أبريل 1999). "Taxol Suppresses Dynamics of Individual Microtubules in Living Human Tumor Cells". Mol. Biol. Cell . 10 (4): 947–59. doi :10.1091/mbc.10.4.947. PMC 25218. PMID 10198049 .
- ^ "Docetaxel: Clinical Pharmacology". RxList . مؤرشف من الأصل في 2006-10-22 . تم الاسترجاع في 2006-10-02 .
- ^ Denisenko TV, Sorokina IV, Gogvadze V, Zhivotovsky B (January 2016). "الكارثة الانقسامية ومقاومة أدوية السرطان: رابط يجب كسره". تحديثات مقاومة الأدوية . 24 : 1–12. doi :10.1016/j.drup.2015.11.002. PMID 26830311.
- ^ "Docefrez (Docetaxel): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning". مؤرشف من الأصل في 2014-05-12 . تم الاسترجاع في 2014-04-20 .
- ^ "بيير بوتييه، كيميائي، حائز على الميدالية الذهبية من المركز الوطني الفرنسي للبحث العلمي عام 1998". المركز الوطني الفرنسي للبحث العلمي (CNRS) . مؤرشف من الأصل في 2007-06-23 . تم استرجاعه في 2007-07-12 .
- ^ "Cabazitaxel (XRP-6258) for hormone referral prostate cancer – second line after docetaxel" (PDF) . برنامج أبحاث مركز المسح الوطني للأفق . المعهد الوطني لأبحاث الصحة، هيئة الخدمات الصحية الوطنية بالمملكة المتحدة. أبريل 2009. مؤرشف من الأصل (PDF) في 17 نوفمبر 2009.
- ^ "TA101 سرطان البروستاتا (مقاوم للهرمون) - الدوسيتاكسيل: تحليل تأثير التكلفة". لندن: المعهد الوطني للتميز الصحي. سبتمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 2009-03-21 . تم الاسترجاع في 2010-06-10 .
