ALOX12B

يستهدف إنزيم ALOX12B حمض اللينوليك (LA). يُعد حمض اللينوليك أكثر الأحماض الدهنية وفرةً في بشرة الجلد ، حيث يوجد بشكل رئيسي مرتبطًا بمجموعة الهيدروكسيل أوميغا في الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا (VLCFAs) المرتبطة برابطة أميدية ، وذلك ضمن فئة فريدة من السيراميدات تُسمى إسترات أوميغا-هيدروكسي أسيل- سفينغوزين (EOS). يُعتبر EOS مكونًا وسيطًا في مسار أيضي متعدد الخطوات مُقترح، ينقل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا إلى الغلاف الدهني القرني في الطبقة القرنية من الجلد . يُعد وجود هذه الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا، الشبيهة بالشمع والكارهة للماء، ضروريًا للحفاظ على سلامة الجلد ووظيفته كحاجز مائي (انظر: ميكروبيوم الرئة# دور الحاجز الظهاري ). ^{[ 11 ]} يقوم إنزيم ALOX12B باستقلاب حمض اللينوليك الموجود في EOS إلى مشتق 9-هيدروكسي بيروكسي الخاص به. يقوم إنزيم ALOXE3 بتحويل هذا المشتق إلى ثلاثة منتجات: أ) 9R ،10R- ترانس - إيبوكسيد ، 13 R- هيدروكسي-10 E- حمض الأوكتاديسينويك، ب) 9-كيتو-10 E ، 12Z- حمض الأوكتاديكادينويك، ج) 9R ،10R- ترانس -إيبوكسي-13 - كيتو-11 E- حمض الأوكتاديسينويك. ^{[ 11 ]} تُشير هذه المنتجات المؤكسدة بواسطة ALOX12B إلى تحلل (أي إزالة) المنتجات المؤكسدة من EOS؛ مما يسمح لمسار الأيض متعدد الخطوات بالاستمرار في توصيل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا (VLCFAs) إلى الغلاف الدهني المتقرن في الطبقة القرنية من الجلد. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يؤدي حذف جيني Alox12b أو AloxE2 في الفئران إلى مرض جلدي متقشر خلقي يتميز بانخفاض كبير في وظيفة حاجز الماء في الجلد، وهو مشابه في جوانب أخرى لمرض السماك الخلقي غير الفقاعي المتنحي المرتبط بالصبغي الجسدي (ARCI) لدى البشر. ترتبط طفرات في العديد من الجينات التي تشفر البروتينات، بما في ذلك ALOX12B وALOXE3، والتي تقوم بالخطوات التي تجلب الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا (VLCFA) ثم تربطها بالطبقة القرنية، بمرض السماك الخلقي غير الفقاعي المرتبط بالصبغي الجسدي (ARCI). يشير مصطلح ARCI إلى السماك الخلقي غير المتلازمي (أي غير المرتبط بعلامات أو أعراض أخرى)، بما في ذلك السماك من نوع هارليكوين ، والسماك الصفائحي ، والسماك الخلقي غير الفقاعي المرتبط بالصبغي الجسدي . ^{[ 11 ]} يبلغ معدل الإصابة بمرض السماك الخلقي غير الفقاعي المرتبط بالصبغي الجسدي (ARCI) حوالي 1/200,000 في سكان أوروبا وأمريكا الشمالية. تُشكل 40 طفرة مختلفة في جين ALOX12B و13 طفرة مختلفة في جين ALOXE3 ما مجموعه حوالي 10% من حالات ARCI؛ وتؤدي هذه الطفرات بشكل موحد إلى فقدان كامل لوظيفة ALOX12B أو ALOXE3 (انظر الطفرات ). ^{[ 11 ]}

في الصدفية وغيرها من الأمراض الجلدية التكاثرية، مثل الحمامى الجلدية الكامنة وراء سرطان الرئة، واللمفوما الجلدية للخلايا التائية ، وردود الفعل الدوائية، وفي الذئبة القرصية ، والتهاب الجلد الدهني ، والذئبة الحمامية الجلدية تحت الحادة ، والفقاع الورقي ، ترتفع مستويات mRNA لـ ALOX12B و12 R -HETE في الجلد بشكل كبير. ^{[ 8 ]} ولا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الزيادات تساهم في المرض، على سبيل المثال، عن طريق تحفيز 12R - HETE للالتهاب، أو أنها في المقام الأول نتيجة لتكاثر خلايا الجلد. ^{[ 11 ]}

يُشابه التعبير عن mRNA الخاص بـ Alox12b و Aloxe3 في الفئران، ويُقترح أنه أساسي لتطور الجلد في تكوين الأجنة لدى الفئران ؛ وقد يكون للجينات البشرية المتماثلة لهذه الجينات، أي ALOX12B و ALOXE3، دور مماثل لدى البشر. ^{[ 11 ]}

يؤدي النقص الغذائي الحاد في الأحماض الدهنية أوميغا 6 غير المشبعة إلى متلازمة نقص الأحماض الدهنية الأساسية ، والتي تتميز بتقشر الجلد وفقدان الماء المفرط. في البشر والنماذج الحيوانية، يمكن عكس هذه المتلازمة تمامًا بتناول أحماض أوميغا 6 الدهنية، وخاصة حمض اللينوليك. ^{[ 13 ]} يُقترح أن هذا المرض الناتج عن النقص يشبه مرض احمرار الجلد الخلقي (الورم السماكي) وله أساس مشابه؛ أي أنه يعود جزئيًا على الأقل إلى نقص حمض اللينوليك، وبالتالي إلى خلل في توصيل الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا (VLCFA) إلى الطبقة القرنية عبر الحمض الدهني. ^{[ 11 ]}