بيتا لاكتام

حلقة بيتا لاكتام ( β- lactam) هي لاكتام رباعي الذرات. [1] اللاكتام هو أميد حلقي ، ^{وسُميت بيتا لاكتام} بهذا الاسم لأن ذرة النيتروجين مرتبطة بذرة الكربون بيتا بالنسبة لمجموعة الكربونيل. أبسط بيتا لاكتام ممكن هو 2-أزيتيدينون. تُعد بيتا لاكتام وحدات بنائية مهمة في الأدوية، كما يتضح في العديد من المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام . ^{[ 2 ] [ 3 ]} حتى عام 1970، ركزت معظم أبحاث بيتا لاكتام على مجموعتي البنسلين والسيفالوسبورين ، ولكن منذ ذلك الحين، وُصفت مجموعة واسعة من التراكيب. ^{[ 4 ]}

تُعدّ حلقة بيتا لاكتام جزءًا من البنية الأساسية للعديد من عائلات المضادات الحيوية ، وأهمها البنسلينات والسيفالوسبورينات والكاربابينيمات والمونوباكتامات ، والتي تُعرف أيضًا باسم مضادات بيتا لاكتام . تعمل جميع هذه المضادات تقريبًا عن طريق تثبيط عملية تصنيع جدار الخلية البكتيرية، مما يؤدي إلى موت البكتيريا . مع ذلك ، تحتوي أي مجموعة بكتيرية عادةً على مجموعة فرعية مقاومة لمضادات بيتا لاكتام. تنشأ مقاومة البكتيريا نتيجةً لتعبير أحد الجينات العديدة المسؤولة عن إنتاج بيتا لاكتاماز ، وهي فئة من الإنزيمات التي تكسر حلقة بيتا لاكتام. تم توثيق أكثر من 1800 إنزيم بيتا لاكتاماز مختلف في أنواع مختلفة من البكتيريا. ^{[ 5 ]} وتختلف هذه الإنزيمات اختلافًا كبيرًا في تركيبها الكيميائي وكفاءتها التحفيزية. ^{[ 6 ]} عندما تحتوي التجمعات البكتيرية على هذه المجموعات الفرعية المقاومة، فإن العلاج بمضادات البيتا لاكتام قد يؤدي إلى انتشار السلالة المقاومة بشكل أكبر، وبالتالي زيادة ضراوتها. تُعد المضادات الحيوية المشتقة من البيتا لاكتام من أهم فئات المضادات الحيوية، ولكنها عُرضة للمقاومة السريرية. تُظهر البيتا لاكتام خصائصها المضادة للبكتيريا من خلال محاكاة الركيزة د-ألا-د-ألا الطبيعية لمجموعة الإنزيمات المعروفة باسم بروتينات ربط البنسلين (PBP)، والتي تتمثل وظيفتها في ربط جزء الببتيدوغليكان من جدار الخلية البكتيرية. ^{[ 7 ]}

توجد حلقة بيتا لاكتام أيضًا في بعض الأدوية الأخرى مثل دواء إيزيتيميب المثبط لامتصاص الكوليسترول .

تم تحضير أول بيتا لاكتام اصطناعي بواسطة هيرمان ستودينجر في عام 1907 عن طريق تفاعل قاعدة شيف للأنيلين والبنزالدهيد مع ثنائي فينيل كيتين [ ⁸ ] ^{[ 9 ] في} إضافة حلقية [2+ ² ] (يشير Ph إلى مجموعة فينيل وظيفية):

تم تطوير العديد من الطرق لتخليق بيتا لاكتامات. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

تُنتج طريقة بريكبوت لتخليق بيتا لاكتام ^{[ 13 ]} بيتا لاكتامات مُستبدلة عن طريق تحويل إسترات الأحماض الأمينية بيتا إلى حلقات باستخدام كاشف غرينيارد . ^{[ 14 ]} كما يُستخدم كاشف موكاياما في طريقة بريكبوت المُعدلة. ^{[ 13 ]}

بسبب إجهاد الحلقة ، تتحلل مركبات بيتا لاكتام بسهولة أكبر من الأميدات الخطية أو اللاكتامات الأكبر حجمًا. ويزداد هذا الإجهاد عند اندماجها مع حلقة ثانية، كما هو الحال في معظم مضادات بيتا لاكتام الحيوية. ويعود هذا الاتجاه إلى انخفاض خاصية الأميد في بيتا لاكتام نتيجةً لعدم استواء النظام. ذرة النيتروجين في الأميد المثالي مهجنة من ^نوع sp² بسبب الرنين ، وتتميز الذرات المهجنة من نوع ^sp² بهندسة رابطة مثلثية مستوية . ومع فرض هندسة رابطة هرمية على ذرة النيتروجين بفعل إجهاد الحلقة، يقل رنين رابطة الأميد، ويصبح الكربونيل أقرب إلى الكيتون . وقد وصف الحائز على جائزة نوبل ، روبرت بيرنز وودوارد، المعامل h كمقياس لارتفاع الهرم الثلاثي المحدد بذرة النيتروجين (كرأس ) والذرات الثلاث المجاورة لها. يمثل h قوة رابطة بيتا لاكتام، حيث تشير الأرقام المنخفضة (الأكثر استواءً؛ الأقرب إلى الأميدات المثالية) إلى رابطة أقوى وأقل تفاعلاً. ^{[ 15 ]} تتراوح قيم h للمونوباكتامات بين 0.05 و0.10 أنغستروم (Å). أما السيفيمات، فتتراوح قيم h لها بين 0.20 و 0.25 أنغستروم. وتتراوح قيم h للبينامات بين 0.40 و 0.50 أنغستروم، بينما تتراوح قيم h للكاربابينيمات والكلافامات بين 0.50 و 0.60 أنغستروم، وهي الأكثر تفاعلاً بين بيتا لاكتام تجاه التحلل المائي. ^{[ 16 ]}    

• أزيتيدين
• اللاكتون

• تخليق بيتا لاكتامات