أمينة بوخوالد-هارتويغ

في الكيمياء العضوية ، يُعد تفاعل بوخوالد-هارتويغ للأمينة تفاعلًا كيميائيًا يُستخدم لتكوين روابط الكربون-نيتروجين عبر تفاعلات اقتران الأمينات مع هاليدات الأريل المحفزة بالبلاديوم . [ 1 ] على ^{الرغم من الإبلاغ} عن تفاعلات اقتران الكربون-نيتروجين المحفزة بالبلاديوم منذ عام 1983، إلا أن الفضل يُنسب إلى ستيفن إل. بوخوالد وجون إف. هارتويغ ، اللذين حددت منشوراتهما بين عامي 1994 وأواخر العقد الأول من الألفية الثانية نطاق هذا التحول. تنبع الفائدة التركيبية لهذا التفاعل أساسًا من أوجه القصور في الطرق التقليدية ( الاستبدال النيوكليوفيلي ، والأمينة الاختزالية ، إلخ) لتكوين روابط الكربون-نيتروجين العطرية ، حيث تعاني معظم الطرق من محدودية نطاق الركائز وتحمل المجموعات الوظيفية . ^{[ 2 ]} سمح تطوير تفاعل Buchwald–Hartwig بالتخليق السهل لأمينات الأريل، مما أدى إلى استبدال الطرق الأكثر قسوة إلى حد ما ( تفاعل Goldberg ، الاستبدال العطري النيوكليوفيلي ، إلخ) مع توسيع نطاق تكوينات الرابطة C−N الممكنة بشكل كبير .

على مدار تطورها، تم تطوير عدة أجيال من أنظمة التحفيز، حيث يتيح كل نظام نطاقًا أوسع من حيث شركاء التفاعل وظروفًا أكثر اعتدالًا، مما يسمح بربط أي أمين تقريبًا مع مجموعة واسعة من شركاء التفاعل الأريل. ونظرًا لانتشار روابط C–N الأريلية في المستحضرات الصيدلانية والمنتجات الطبيعية ، فقد اكتسب هذا التفاعل استخدامًا واسعًا في الكيمياء العضوية التركيبية، مع تطبيقات في العديد من عمليات التخليق الكلي والتحضير الصناعي للعديد من المستحضرات الصيدلانية.

نُشر أول مثال لتفاعل اقتران كربون-نيتروجين محفز بالبلاديوم عام 1983 من قِبل ميغيتا وزملاؤه، ووصف تفاعلًا بين عدة بروميدات أريل وN،N-ثنائي إيثيل أمينو-تريبوتيل قصدير باستخدام 1  مول% من PdCl₂ _[ P(o-tolyl) _₃ ] _₂ . على الرغم من اختبار العديد من بروميدات الأريل، إلا أن الركائز المتعادلة إلكترونيًا وغير المعاقة فراغيًا فقط هي التي أعطت عوائد جيدة إلى ممتازة. ^{[ 3 ]}

في عام 1984، أبلغ ديل إل. بوغر وجيمس إس. بانيك عن مثال لتكوين رابطة C–N بوساطة Pd(0) في سياق عملهما على تخليق لافيندامايسين باستخدام Pd(PPh3 ) _{4 المتكافئ} . وقد باءت محاولات جعل التفاعل تحفيزيًا بالفشل. ^{[ 4 ]}

لم تُذكر هذه التقارير تقريبًا لعقد من الزمان. في فبراير 1994، نشر هارتويغ دراسة منهجية لمركبات البلاديوم المذكورة في ورقة ميغيتا الأصلية، وخلص إلى أن معقد d10 ^، Pd[P(o-Tolyl) ₃ ] ₂ ، هو المحفز النشط. واقترح دورة تحفيزية تتضمن إضافة أكسدة لبروميد الأريل. ^{[ 5 ]}

في مايو 1994، نشر بوخوالد امتدادًا لورقة ميغيتا البحثية، مُقدِّمًا تحسينين رئيسيين على الورقة الأصلية. أولًا، _سمحت عملية تبادل الأمين لمركب _Bu3SnNEt2 ، متبوعةً بتمرير غاز الأرغون لإزالة ثنائي إيثيل أمين المتطاير ، بتوسيع نطاق المنهجية لتشمل مجموعة متنوعة من الأمينات الثانوية (الحلقية وغير الحلقية) والأنيلينات الأولية . ثانيًا، تم تحسين مردود الأرينات الغنية والفقيرة بالإلكترونات من خلال تعديلات طفيفة على إجراء التفاعل (زيادة كمية المحفز، ورفع درجة الحرارة، وإطالة زمن التفاعل)، مع العلم أنه لم يتم تضمين مجموعات الأريل المُستبدلة في الوضع أورثو في هذا المنشور. ^{[ 6 ]}

في عام ١٩٩٥، أظهرت دراسات متتالية من كلا المختبرين إمكانية إجراء تفاعلات الاقتران باستخدام الأمينات الحرة في وجود قاعدة ضخمة ( NaOtBu في منشور بوخوالد، وLiHMDS في منشور هارتويغ)، مما يسمح بإجراء اقتران خالٍ من مركبات القصدير العضوية . ورغم أن هذه الظروف المحسّنة أدت إلى سرعة أكبر، إلا أن نطاق الركائز اقتصر بشكل شبه كامل على الأمينات الثانوية بسبب تفاعل نزع الهالوجين الهيدروجيني التنافسي لمركبات البروموأرين. ^{[ ٧ ] [ ٨ ]} (انظر الآلية أدناه)

أرست هذه النتائج ما يُعرف بـ"الجيل الأول" من أنظمة محفزات بوخوالد-هارتويغ. وشهدت السنوات اللاحقة تطوير روابط فوسفينية أكثر تطورًا ، مما أتاح استخدامها مع مجموعة أوسع من الأمينات ومجموعات الأريل. وأصبحت يوديدات الأريل وكلوريداتها وتريفلاتها ركائز مناسبة، كما طُوّرت تفاعلات تُجرى باستخدام قواعد أضعف في درجة حرارة الغرفة. وتُفصّل هذه التطورات في قسم "النطاق" أدناه، ولا يزال التوسع ليشمل أنظمة أكثر تعقيدًا مجالًا بحثيًا نشطًا.

لقد ثبت أن آلية التفاعل لهذا التفاعل تتم عبر خطوات مشابهة لتلك المعروفة في تفاعلات اقتران الكربون-كربون المحفزة بالبلاديوم. تشمل هذه الخطوات إضافة تأكسدية لهاليد الأريل إلى نوع Pd(0)، وإضافة الأمين إلى معقد الإضافة التأكسدية، ثم نزع البروتون متبوعًا بإزالة اختزالية . قد يتنافس تفاعل جانبي غير منتج مع الإزالة الاختزالية، حيث يخضع الأميد لإزالة بيتا-هيدريد لإنتاج الأرين منزوع الهالوجين ومنتج إيمين . ^{[ 9 ]}

خلال مراحل تطوير التفاعل، سعى الفريق إلى تحديد المركبات الوسيطة من خلال دراسات ميكانيكية أساسية. وقد كشفت هذه الدراسات عن مسارات تفاعل متباينة تبعًا لاستخدام روابط الفوسفين أحادية السن أو روابط الفوسفين المخلبية في التفاعل، كما تم الكشف عن عدد من التأثيرات الدقيقة (خاصة فيما يتعلق بروابط الفوسفين ثنائية ألكيل ثنائي فيريل التي طورها بوخوالد).

تتم الدورة التحفيزية على النحو التالي: ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

في أنظمة الربيطة أحادية السن، يُعتقد أن نوع البلاديوم (0) أحادي الفوسفين يُشكّل نوع البلاديوم (II) الذي يكون في حالة توازن مع ثنائي الهالوجين μ. يتناقص استقرار هذا الثنائي بالترتيب التالي: X = I > Br > Cl، ويُعتقد أنه مسؤول عن بطء تفاعل يوديدات الأريل مع نظام التحفيز من الجيل الأول. ينتج عن ربط الأمين، متبوعًا بإزالة البروتون بواسطة قاعدة، أميد البلاديوم. (وقد ثبت أن أنظمة التخليب تخضع لهاتين الخطوتين بترتيب عكسي، حيث يسبق تكوين معقد القاعدة تكوين الأميد). يُزال هذا الوسيط الرئيسي اختزاليًا لإنتاج الناتج وتجديد المحفز. مع ذلك، قد يحدث تفاعل جانبي حيث ينتج عن إزالة β-هيدريد، متبوعة بإزالة اختزالية، الأرين منزوع الهالوجين بالهيدروجين والإيمين المقابل. لم يتم عرض حالات التوازن الإضافية التي تتناسق فيها الوسائط المختلفة مع روابط الفوسفين الإضافية في مراحل مختلفة من الدورة التحفيزية.

بالنسبة للروابط المخلبية، لا تتشكل أنواع البالاديوم أحادية الفوسفين؛ إذ تحدث الإضافة التأكسدية وتكوين الأميد والإزالة الاختزالية من معقدات _L₂Pd . وقد وجدت مجموعة هارتويغ أن "الإزالة الاختزالية يمكن أن تحدث إما من معقد أريل بالاديوم أميدو ثنائي الفوسفين رباعي التناسق أو أحادي الفوسفين ثلاثي التناسق. وتكون عمليات الإزالة من المركبات ثلاثية التناسق أسرع. ثانيًا، تحدث إزالة ذرة الهيدروجين بيتا من وسيط ثلاثي التناسق. لذلك، تحدث إزالة ذرة الهيدروجين بيتا ببطء من معقدات أريل بالاديوم التي تحتوي على فوسفينات مخلبية، بينما لا تزال الإزالة الاختزالية ممكنة من هذه الأنواع رباعية التناسق." ^{[ 14 ]}

نظراً لانتشار روابط C–N الأريلية في المستحضرات الصيدلانية والمنتجات الطبيعية ، فقد اكتسب هذا التفاعل استخداماً واسعاً في الكيمياء العضوية التركيبية، حيث يُستخدم في العديد من عمليات التخليق الكلي وفي التحضير الصناعي للعديد من المستحضرات الصيدلانية. ^{[ 22 ]} تشمل التطبيقات الصناعية إضافة مجموعة الأريل إلى ذرة الكربون ألفا في مركبات الكربونيل (مثل الكيتونات والإسترات والأميدات والألدهيدات) والنتريلات. ^{[ 23 ]}

على الرغم من توسيع نطاق تفاعل بوخوالد-هارتويغ للأمينة ليشمل مجموعة واسعة من شركاء اقتران الأريل والأمين، إلا أن الظروف المطلوبة لأي متفاعل معين لا تزال تعتمد بشكل كبير على الركيزة. وقد طُوّرت أنظمة ربط متنوعة، لكل منها قدرات وقيود مختلفة، ويتطلب اختيار الظروف مراعاة الخصائص الفراغية والإلكترونية لكلا الشريكين. فيما يلي تفصيل للركائز والظروف الخاصة بالأجيال الرئيسية من أنظمة الربط. (لا يشمل هذا البحث روابط الكاربين غير المتجانسة الحلقية النيتروجينية والروابط ذات زوايا الربط الواسعة مثل زانثفوس وسبانفوس ، والتي طُوّرت بشكل كبير أيضًا). ^{[ 9 ]}

روابط الفوسفين ثنائية السن

شكّل تطوير ثنائي فينيل فوسفينوبينافثيل (BINAP) وثنائي فينيل فوسفينوفيروسين (DPPF) كروابط لتفاعل بوخوالد-هارتويغ للأمينة أول امتداد موثوق للأمينات الأولية، وسمح بربط فعال بين يوديدات الأريل وتريفلاتها. (يُعتقد أن الروابط ثنائية السن تمنع تكوّن ثنائي يوديد البلاديوم بعد الإضافة التأكسدية، مما يُسرّع التفاعل). تُنتج هذه الروابط عادةً نواتج الربط بمعدلات أعلى وعوائد أفضل من الجيل الأول من المحفزات. كانت التقارير الأولية عن هذه الروابط كمحفزات غير متوقعة إلى حد ما، نظرًا للأدلة الميكانيكية التي تُشير إلى أن المركبات أحادية الرابطة هي المحفزات النشطة في نظام الجيل الأول. نُشرت الأمثلة الأولى من كلا المختبرين في العدد نفسه من مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية (JACS) . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

يُعتقد أن التمخلب الناتج عن هذه الروابط يمنع إزالة بيتا-هيدريد عن طريق منع موقع التنسيق المفتوح. عند استخدام روابط التمخلب، وُجد أن الأمينات ألفا-كيرالية لا تخضع لعملية التماثل الضوئي، على عكس نظام المحفز من الجيل الأول. ^{[ 28 ]}

الروابط المعاقة فراغياً

أثبتت روابط الفوسفين ثلاثية وثنائية الألكيل الضخمة نشاطها الملحوظ كمحفزات، مما يسمح بربط مجموعة واسعة من الأمينات (أولية، ثانوية، ساحبة للإلكترونات، غير متجانسة الحلقات، إلخ) مع كلوريدات وبروميدات ويوديدات وتريفلات الأريل. بالإضافة إلى ذلك، تم تطوير تفاعلات تستخدم قواعد الهيدروكسيد والكربونات والفوسفات بدلاً من قواعد الألكوكسيد والسيليلاميد التقليدية. وقد طورت مجموعة بوخوالد مجموعة واسعة من روابط الفوسفين ثنائية ألكيل ثنائي أريل ، بينما ركزت مجموعة هارتويغ على روابط الفوسفين المشتقة من الفيروسين وثلاثية ألكيل. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

يُعزى الارتفاع الكبير في النشاط الملحوظ مع هذه الروابط إلى ميلها لتفضيل أنواع البلاديوم أحادية الرابطة فراغيًا في جميع مراحل الدورة التحفيزية، مما يزيد بشكل كبير من معدل الإضافة التأكسدية، وتكوين الأميد، والإزالة الاختزالية. ويبدو أن العديد من هذه الروابط تُعزز أيضًا معدل الإزالة الاختزالية مقارنةً بإزالة بيتا-هيدريد عبر تفاعل الأرين-بلاديوم المانح للإلكترونات. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

حتى الأمينات المسحوبة للإلكترونات والركائز الحلقية غير المتجانسة يمكن ربطها في ظل هذه الظروف، على الرغم من ميلها إلى تعطيل محفز البلاديوم. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

مكافئات الأمونيا

لا يزال الأمونيا أحد أكثر المواد صعوبةً في تفاعلات بوخوالد-هارتويغ للأمينة، ويعود ذلك إلى ارتباطه الوثيق بمركبات البلاديوم. وقد طُوّرت عدة استراتيجيات للتغلب على هذه المشكلة باستخدام كواشف تُعادل الأمونيا. يُمكن التغلب على هذا القيد باستخدام إيمين البنزوفينون أو السيليلاميد، حيث يُؤدي التحلل المائي اللاحق إلى تكوين الأنيلين الأولي . ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

نظام محفز يمكنه ربط الأمونيا مباشرة باستخدام ربيطة من نوع Josiphos. ^{[ 40 ]}

في ظل ظروف مشابهة لتلك المستخدمة في عملية الأمينة، يمكن ربط الكحولات مع هاليدات الأريل لإنتاج إيثرات الأريل المقابلة . ويُعد هذا بديلاً مناسباً للتفاعلات المشابهة الأكثر صعوبة، مثل تكثيف أولمان . ^{[ 41 ] [ 42 ]}

يمكن ربط الثيولات والثيوفينولات مع هاليدات الأريل في ظروف مشابهة لتفاعل بوخوالد-هارتويغ لإنتاج إيثرات الأريل الثيوية المقابلة. علاوة على ذلك، استُخدمت إسترات المركابتو كبدائل لكبريتيد الهيدروجين _لتوليد الثيوفينول من هاليد الأريل المقابل. ^{[ 43 ]}

يمكن أيضًا ربط الإينولات وغيرها من النيوكليوفيلات الكربونية المماثلة لإنتاج كيتونات ألفا-أريل، ومالونات، ونتريلات، وما إلى ذلك. ويعتمد نطاق هذا التحول بشكل مماثل على الليجاند، وقد طُوِّر عدد من الأنظمة. ^{[ 44 ]} كما طُوِّرت عدة طرق انتقائية فراغية لهذه العملية. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

كما تم تطوير عدة نسخ من التفاعل باستخدام مركبات النحاس والنيكل بدلاً من البلاديوم . ^{[ 18 ]}

• اقتران بوخوالد-هارتويغ – الأدبيات الحديثة
• كيمياء بوخوالد-هارتويغ، إيان مانجيون، اجتماع مجموعة ماكميلان، 30 يوليو 2002، رابط
• تفاعل بوخوالد-هارتويغ: محفزات المعادن الثمينة من شركة أكروس أورجانيكس لتفاعلات الاقتران في التخليق العضوي (رابط)