السيتوكروم P450 أوميغا هيدروكسيلاز

إنزيمات السيتوكروم P450 أوميغا هيدروكسيلاز ، والتي تُعرف أيضًا باسم إنزيمات السيتوكروم P450 ω-هيدروكسيلاز ، أو إنزيمات CYP450 أوميغا هيدروكسيلاز ، أو إنزيمات CYP450 ω-هيدروكسيلاز، أو إنزيمات CYP أوميغا هيدروكسيلاز ، أو إنزيمات CYP ω- هيدروكسيلاز ، أو إنزيمات أوميغا هيدروكسيلاز للأحماض الدهنية ، أو إنزيمات السيتوكروم P450 أحادية الأكسجين ، أو إنزيمات الأحماض الدهنية أحادية الأكسجين ، هي مجموعة من الإنزيمات التي تحتوي على السيتوكروم P450 والتي تحفز إضافة مجموعة هيدروكسيل إلى ركيزة من الأحماض الدهنية . غالبًا ما يُشار إلى إنزيمات CYP أوميغا هيدروكسيلاز باسم أحادي الأكسجين؛ ومع ذلك، فإن أحادي الأكسجين هي إنزيمات CYP450 التي تضيف مجموعة هيدروكسيل إلى مجموعة واسعة من الركائز الغريبة (مثل الأدوية والسموم الصناعية) والركائز الداخلية الطبيعية (مثل الكوليسترول)، ومعظمها ليس أحماضًا دهنية. وبناءً على ذلك، يُنظر إلى إنزيمات أوميغا هيدروكسيلاز من نوع CYP450 على أنها مجموعة فرعية من إنزيمات أحادي الأكسجيناز التي تتمتع بالقدرة على هيدروكسلة الأحماض الدهنية. وبينما كان يُعتقد سابقًا أنها تعمل بشكل أساسي في هدم الأحماض الدهنية الغذائية، تُعتبر إنزيمات أوميغا أوكسيجيناز الآن بالغة الأهمية في إنتاج أو تفكيك الوسائط المشتقة من الأحماض الدهنية، والتي تُنتجها الخلايا وتعمل داخل خلاياها الأصلية كعوامل إشارات ذاتية ، أو على الخلايا المجاورة كعوامل إشارات جارية، لتنظيم وظائف متنوعة مثل التحكم في ضغط الدم والالتهاب. ^{[ 1 ]}

تقوم إنزيمات أوميغا أوكسيجيناز باستقلاب الأحماض الدهنية (RH) عن طريق إضافة مجموعة هيدروكسيل (OH) إلى ذرات الكربون الطرفية (أي الأبعد عن مجموعة الكربوكسيل في الأحماض الدهنية)؛ وفي هذا التفاعل، يتم اختزال ذرتي الأكسجين الجزيئي (O₂ ₎ إلى مجموعة هيدروكسيل واحدة وجزيء ماء واحد (H₂O ₎ من خلال الأكسدة المصاحبة لـ NAD(P)H (انظر أحادي أوكسيجيناز ). ^{[ 2 ] [ 3 ]}

تنتمي إنزيمات CYP450 إلى عائلة فائقة تضم في الإنسان ما لا يقل عن 57 إنزيم CYP. ضمن هذه العائلة الفائقة، تمتلك ست عائلات فرعية من CYP4A (وهي CYP4A وCYP4B وCYP4F وCYP4V وCYP4X وCYP4z) نشاط هيدروكسيلاز ω، وهي CYP4A وCYP4B وCYP4F ^{[ 4 ] [ 5 ]} . كما يمتلك CYP2U1 نشاط هيدروكسيلاز ω أيضًا ^{[ 6 ]} . يمكن تصنيف إنزيمات هيدروكسيلاز ω من نوع CYP إلى عدة مجموعات بناءً على ركائزها ووظائفها الناتجة.

• 1) يُظهر العضو الوحيد من عائلة CYP4B الفرعية، وهو CYP4B1 ، تفضيلًا لأكسدة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة عند ذرة الكربون أوميغا، أي الأحماض الدهنية التي يتراوح طولها بين 7 و9 ذرات كربون؛ ويُعبر عن CYP4B1 بشكل أضعف بكثير في البشر مقارنةً بالثدييات الأخرى التي خضعت للاختبار. ^{[ 7 ]} بعد عملية الهيدروكسيل عند ذرة الكربون أوميغا، تتحول هذه النواتج إلى مشتقات أسيل كارنيتين الخاصة بها ، ثم تُنقل إلى الميتوكوندريا لتخضع لأكسدة كاملة عن طريق أكسدة بيتا (انظر أيضًا أكسدة أوميغا ). ^{[ 8 ]}
• ٢) يقوم إنزيم CYP4A11 ، وهو أحد أفراد عائلة CYP4A الفرعية ، بشكل تفضيلي بهيدروكسلة الأحماض الدهنية متوسطة السلسلة ، أي الأحماض الدهنية التي يتراوح طولها بين ١٠ و١٦ ذرة كربون؛ كما تقوم إنزيمات CYP4A11 و CYP4F2 و CYP4F3A و CYP4F3B و CYP4F11 و CYP4V2 و CYP4Z1 باستقلاب هذه الأحماض الدهنية. ^{[ ٧ ]} بعد هيدروكسلة هذه النواتج، تُحوَّل إلى مشتقات أسيل كارنيتين الخاصة بها وتُنقل إلى الميتوكوندريا لتخضع للأكسدة الكاملة بواسطة أكسدة بيتا (انظر أيضًا أكسدة أوميغا ). ^{[ ٨ ]}
• ٣) تقوم أفراد عائلة CYP4F، أي CYP11 وCYP4F2 وCYP4F3A وCYP4F3B وCYP4F11، بالإضافة إلى CYP2U1، بهيدروكسلة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة، أي الأحماض الدهنية التي يتراوح طولها بين ١٨ و٢٠ ذرة كربون. ^{[ ٨ ]} ثم تُستقلب هذه الأحماض الدهنية الهيدروكسيلية بشكل متسلسل بواسطة إنزيمات نازعة هيدروجين الكحول ، ونازعة هيدروجين الألدهيد ، وسينثيتاز ثنائي الكربوكسيل CoA لتكوين أحماضها ثنائية الكربوكسيل المرتبطة بالإنزيم المساعد A (CoA)، وتُنقل إلى البيروكسيسومات حيث قد تخضع لتقصير السلسلة، أو تُنقل، كمشتقات أسيل كارنيتين أو أحماض حرة، إلى الميتوكوندريا لإتمام عملية الأكسدة بيتا. كما يمكن تحويل نواتج استقلاب البيروكسيسومات المُقصرة السلسلة إلى فوسفوليبيدات ، وثلاثي الغليسريد ، وإسترات الكوليسترول . ^{[ ٨ ]}
• ٤) تقوم إنزيمات عائلة CYP4F، أي CYP4F2 وCYP4F3B، بإضافة مجموعة هيدروكسيل إلى الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا ، أي الأحماض الدهنية التي يتراوح طولها بين ٢٢ و٢٦ ذرة كربون. ^{[ ٨ ]} ثم تُستقلب هذه الأحماض الدهنية الهيدروكسيلية بشكل متسلسل بواسطة إنزيمات نازعة هيدروجين الكحول ، ونازعة هيدروجين الألدهيد ، وإنزيم سينثيتاز ثنائي الكربوكسيل CoA، لتكوين أحماضها ثنائية الكربوكسيل المرتبطة بـ CoA، ثم تُنقل إلى البيروكسيسومات حيث قد تخضع لتقصير السلسلة، أو تُنقل، كمشتقات أسيل كارنيتين أو أحماض حرة، إلى الميتوكوندريا لإتمام عملية الأكسدة بيتا. كما يمكن تحويل نواتج استقلاب البيروكسيسومات، بعد تقصير السلسلة، إلى فوسفوليبيدات ، وثلاثي الغليسريد ، وإسترات الكوليسترول . ^{[ ٨ ]}
• 5) يقوم إنزيم CYP4F22 بإضافة مجموعة هيدروكسيل إلى الأحماض الدهنية ذات السلاسل الطويلة جدًا، أي الأحماض الدهنية التي تحتوي على 28 ذرة كربون أو أكثر. تُعدّ إضافة مجموعة الهيدروكسيل إلى هذه الأحماض الدهنية الخاصة أمرًا بالغ الأهمية لتكوين حاجز الماء في الجلد والحفاظ عليه؛ وترتبط الطفرات المتنحية المعطلة لجين CYP4F22 بنوع فرعي من داء السماك الصفائحي، وهو أحد أنواع داء السماك الخلقي المصحوب باحمرار الجلد لدى البشر. ^{[ 9 ]}
• ٦) تقوم إنزيمات CYP4F2 وCYP4F3A وCYP4F3B وCYP4F11 بهدرجة الليكوترين B4 عند الموقع ω ، ومن المرجح جدًا حمض 5-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك وحمض 5-أوكسو-إيكوساتيتراينويك . ^{[ ٧ ]} تقلل هذه الهدرجة بشكل كبير من قدرة مستقلبات حمض الأراكيدونيك هذه على تحفيز الخلايا المسؤولة عن الالتهاب وردود الفعل التحسسية ، وبالتالي قد تحد من هذه الاستجابات المناعية الفطرية وتساهم في حلها . ^{[ ١٠ ] [ ١١ ]} كما يقوم واحد أو أكثر من هذه الإنزيمات بهدرجة حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ، والليبكسينات ، والهيبوكسيلينات ، وسيراميدات الأسيل عند الموقع ω ^{[ ٧ ]} ، وبالتالي قد يساهم في الحد من تأثيراتها البيولوجية. (ومع ذلك، فقد ثبت أن المستقلب 20-هيدروكسي لحمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك قادر على تضييق الشرايين التاجية. ^{[ 12 ]} )
• 7) تقوم إنزيمات CYP4A11 وCYP4F2 وCYP4F3B وCYP4F11 وCYP4F12 وCYP4V2 وCYP2U1، وربما CYP4Z1، باستقلاب حمض الأراكيدونيك إلى حمض 20-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (20-HETE). ^{[ 7 ] [ 6 ]} تشير الدراسات التي أُجريت على أنسجة الحيوانات والبشر إلى أن إنتاج 20-HETE المعتمد على إنزيمات CYP يُسهم في تنظيم ضغط الدم، ونمو بعض أنواع السرطان، ومتلازمة التمثيل الغذائي ، بينما تدعم الدراسات الجينية على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة لدى البشر أدوارًا لما يلي: أ) إنتاج 20-HETE المعتمد على CYP4F11 في الوقاية من ارتفاع ضغط الدم؛ ب) إنتاج 20-HETE المعتمد على CYP4F2 في الوقاية من ارتفاع ضغط الدم، والسكتة الدماغية الإقفارية ، واحتشاء عضلة القلب . ج ) إنزيم CYP2U1 في الشلل التشنجي الوراثي ، ربما عبر آلية تعتمد على 20-HETE لدى نسبة صغيرة من المرضى المصابين بهذا المرض (انظر: حمض 20-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك#الدراسات البشرية ). قد تقوم بعض أو حتى جميع هذه الإنزيمات أيضًا بهدرجة حمض الإيكوسابنتاينويك (EPA) وحمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) عند ذرة الكربون 6. يحفز كل من 20-هيدروكسي EPA و20-هيدروكسي DHA مستقبلات ألفا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم، ولكن لم يتم بعد دراسة نطاق أنشطتهما البيولوجية. ^{[ 7 ]}

إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP) ω-هيدروكسيلاز هي إنزيمات تلعب دورًا في استقلاب الأحماض الدهنية ومشتقاتها. تُضيف هذه الإنزيمات مجموعة هيدروكسيل إلى ذرة الكربون ω أو (ω-1) في ركائز مثل حمض الأراكيدونيك ، وحمض الدوكوساهيكسانويك ، وحمض الإيكوسابنتاينويك ، والليكوترينات ، والبروستاجلاندينات . وقد وُجد أن نواتج استقلاب إنزيمات CYP ω-هيدروكسيلاز، وخاصةً 20-HETE، لها تأثيرات متعددة في الالتهاب والعديد من الأمراض المرتبطة به. تُعد هذه الإنزيمات جزءًا من عائلة إنزيمات CYP الأوسع التي تُحفز تفاعلات الأكسدة في جسم الإنسان. وتُعبر عنها بشكل رئيسي في أنسجة وأعضاء مختلفة، بما في ذلك الكبد والكلى والرئتين والخلايا البطانية والصفائح الدموية والخلايا المناعية. ويمكن أن تتأثر مستويات التعبير عن إنزيمات CYP ω-هيدروكسيلاز بالجنس والمحفزات الالتهابية. ^{[ 1 ]}

تتضمن الأمراض المرتبطة بالالتهاب اختلالًا في التوازن بين الوسائط الالتهابية والمضادة للالتهاب. يمكن أن تعمل الإيكوزانويدات التي تتوسطها إنزيمات CYP ω-هيدروكسيلاز كوسائط التهابية أو مضادة للالتهاب، وذلك تبعًا للسياق. على سبيل المثال، ثبت أن 20-HETE يعزز التهاب الأوعية الدموية عن طريق تنشيط الخلايا البطانية وتحفيز السيتوكينات الالتهابية. قد يكون ارتفاع مستوى إنزيمات CYP ω-هيدروكسيلاز آلية مرضية في العديد من الأمراض المرتبطة بالالتهاب. وقد يكون استهداف هذه الإنزيمات ذا جدوى علاجية في معالجة هذه الحالات. ^{[ 1 ]}