الليكوترين

تُعرف الليكوترينات السيستئينيلية LTC4 وLTD4 وLTE4 وLTF4 غالبًا باسم _{الليكوترينات} السيستئينيلية نظرًا _لوجود حمض السيستين _{الأميني} في تركيبها _. تُشكل الليكوترينات السيستئينيلية المادة بطيئة التفاعل في التأق (SRS-A). يُعد LTF4 _، مثل LTD4 _، أحد نواتج أيض LTC4 _، ولكنه، على عكس LTD4 _الذي يفتقر إلى بقايا حمض الجلوتاميك الموجودة في الجلوتاثيون ، يفتقر _{LTF4 إلى بقايا حمض} الجلايسين الموجودة في الجلوتاثيون. ^{[ 10 ]}

يُصنّع LTB4 داخل الجسم الحي من LTA4 بواسطة إنزيم _{هيدرولاز} LTA4 . _وتتمثل وظيفته الأساسية في استقطاب العدلات إلى مناطق تلف الأنسجة، كما أنه يُسهم في تعزيز إنتاج السيتوكينات الالتهابية بواسطة خلايا مناعية مختلفة. وقد أظهرت الأدوية التي تُثبّط عمل LTB4 _{فعاليةً في} إبطاء تطور الأمراض التي تتوسطها العدلات . ^{[ 11 ]}

وقد طُرحت فرضية وجود LTG ₄ ، وهو مستقلب لـ LTE ₄ حيث تأكسد جزء السيستين إلى حمض ألفا كيتو (أي استُبدل السيستين بالبيروفات ) . ولا يُعرف إلا القليل جدًا عن هذا الليكوترين المفترض.

تتميز الليكوترينات المشتقة من حمض الإيكوسابنتاينويك (EPA) من فئة أوميغا-3 بتأثيرات التهابية أقل. لدى الأشخاص الذين يتناولون مكملات غذائية تحتوي على حمض الإيكوسابنتاينويك، تُنتج العدلات الليكوترين B5، إلى جانب الليكوترين B4. ^{[ 12 ]} يحفز الليكوترين _{B5 تجمع} العدلات في الفئران، وحركة العدلات متعددة النوى البشرية، وإطلاق إنزيمات الليزوزومات من العدلات متعددة النوى البشرية، ويعزز ارتشاح البلازما الناتج عن البراديكينين، على الرغم من أن فعاليته أقل بثلاثين مرة على الأقل مقارنةً بالليكوترين _{B4 .} ^{[ 13 ]}

تُصنّع الليكوترينات في الخلية من حمض الأراكيدونيك بواسطة إنزيم أراكيدونات 5-ليب أوكسيجيناز . تتضمن الآلية التحفيزية إدخال جزيء أكسجين في موضع محدد في هيكل حمض الأراكيدونيك. ^{[ 14 ]}

يكون مسار الليبوكسيجيناز نشطًا في الكريات البيضاء وغيرها من الخلايا المناعية، بما في ذلك الخلايا البدينة ، والخلايا الحمضية ، والخلايا المتعادلة ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا القاعدية . عند تنشيط هذه الخلايا، يتحرر حمض الأراكيدونيك من فوسفوليبيدات غشاء الخلية بواسطة فوسفوليباز A2 ، ويتبرع به البروتين المنشط للليبوكسيجيناز-5 (FLAP) إلى الليبوكسيجيناز-5.

يستخدم إنزيم 5- ليب أوكسيجيناز (5-LO) إنزيم FLAP لتحويل حمض الأراكيدونيك إلى حمض 5-هيدروكسي بيروكسي إيكوساتيتراينويك (5-HPETE)، الذي يُختزل تلقائيًا إلى حمض 5-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (5-HETE). يعمل إنزيم 5-LO مرة أخرى على 5-HETE لتحويله إلى ليوكوترين A4 ₍ LTA4 ₎ ، وهو إيبوكسيد غير مستقر. يمكن استقلاب 5-HETE لاحقًا إلى 5-أوكسو-ETE و5-أوكسو-15-هيدروكسي-ETE، وجميعها لها تأثيرات التهابية مشابهة، ولكنها ليست مطابقة تمامًا، لتأثيرات LTB4، _{وتتوسطها} مستقبلات OXE وليس مستقبلات LTB4 (انظر _حمض 5-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك وحمض 5-أوكسو-إيكوساتيتراينويك ). ^{[ 15 ] [ 16 ]}

في الخلايا المجهزة بإنزيم LTA hydrolase ، مثل العدلات والوحيدات، يتم تحويل LTA ₄ إلى حمض الليكوترين ثنائي الهيدروكسي LTB ₄ ، وهو عامل جذب كيميائي قوي للعدلات يعمل على مستقبلات BLT ₁ وBLT ₂ على غشاء البلازما لهذه الخلايا.

في الخلايا التي تُعبّر عن إنزيم LTC4 _سينثاز ، مثل الخلايا البدينة والخلايا الحمضية، يرتبط LTA4 مع ثلاثي الببتيد الجلوتاثيون _لتكوين أول سيستئينيل-ليوكوترين، وهو LTC4 _. خارج الخلية، يمكن تحويل LTC4 _بواسطة إنزيمات منتشرة لتكوين LTD4 وLTE4 تباعًا _، واللذان _{يحتفظان} بنشاطهما البيولوجي .

تعمل الليكوترينات السيستئينيلية على مستقبلاتها الموجودة على سطح الخلية CysLT1 و CysLT2 على الخلايا المستهدفة لتقلص العضلات الملساء في القصبات الهوائية والأوعية الدموية، ولزيادة نفاذية الأوعية الدموية الصغيرة، ولتعزيز إفراز المخاط في مجرى الهواء والأمعاء، ولتجنيد الكريات البيضاء إلى مواقع الالتهاب.

يتم تحلل كل من LTB ₄ والليكوترينات السيستئينيلية (LTC ₄ ، LTD ₄ ، LTE ₄ ) جزئيًا في الأنسجة المحلية، وتصبح في النهاية مستقلبات غير نشطة في الكبد.

تؤثر الليكوترينات بشكل رئيسي على مجموعة فرعية من مستقبلات البروتين G المقترنة . وقد تؤثر أيضًا على مستقبلات مُنشِّطات البيروكسيسوم . وتشارك الليكوترينات في تفاعلات الربو والحساسية، وتساهم في استمرار الاستجابات الالتهابية. وتُستخدم العديد من مضادات مستقبلات الليكوترين، مثل مونتيلوكاست وزافيرلوكاست ، لعلاج الربو . وتشير الأبحاث الحديثة إلى دور إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز في أمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض العصبية والنفسية. ^{[ 17 ]}

الليكوترينات عوامل بالغة الأهمية في الاستجابة الالتهابية . بعضها، مثل LTB4 _، له تأثير جاذب كيميائي على العدلات المهاجرة، وبالتالي يساعد في جلب الخلايا الضرورية إلى الأنسجة. كما أن لليكوترينات تأثيرًا قويًا في تضيق القصبات وزيادة نفاذية الأوعية الدموية . ^{[ 18 ]}

تتواجد مستقبلات الليكوترين السيستيني CYSLTR1 و CYSLTR2 على الخلايا البدينة والخلايا الحمضية والخلايا البطانية. أثناء تفاعل الليكوترين السيستيني، يمكنها تحفيز الأنشطة الالتهابية مثل التصاق الخلايا البطانية وإنتاج الكيموكينات بواسطة الخلايا البدينة. بالإضافة إلى دورها في التوسط في الالتهاب، فإنها تحفز الربو واضطرابات التهابية أخرى، مما يقلل من تدفق الهواء إلى الحويصلات الهوائية . وقد أُبلغ عن ارتفاع مستويات الليكوترين السيستيني، إلى جانب 8-إيزوبروستان ، في سائل تكثيف هواء الزفير لدى مرضى الربو ، وهو ما يرتبط بشدة المرض. ^{[ 20 ]} قد يلعب الليكوترين السيستيني أيضًا دورًا في التفاعلات الدوائية الضارة بشكل عام، والتفاعلات الضارة الناتجة عن وسائط التباين بشكل خاص. ^{[ 21 ]}

يمكن أن تؤدي زيادة مستويات الليكوترينات السيستئينيلية إلى حدوث صدمة تأقية . ^{[ 22 ]}