أنزيم مساعد أ

الإنزيم المساعد أ ( CoA ، SHCoA ، CoASH ) هو إنزيم مساعد ، يتميز بدوره في تخليق وأكسدة الأحماض الدهنية ، وأكسدة البيروفات في دورة حمض الستريك . تحتوي جميع الجينومات التي تم تسلسلها حتى الآن على إنزيمات تستخدم الإنزيم المساعد أ كركيزة ، ويستخدمه حوالي 4% من الإنزيمات الخلوية (أو ثيوإستر ) كركيزة. في البشر، يتطلب التخليق الحيوي للإنزيم المساعد أ السيستين ، وحمض البانتوثينيك (فيتامين ب ₅ )، والأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). ^{[ 2 ]}

يُعدّ الإنزيم المساعد أ، في صورته الأسيتيلية ، جزيئًا متعدد الاستخدامات، إذ يؤدي وظائف أيضية في كلٍّ من مسارات البناء والهدم . ويُستخدم أسيتيل-CoA في التنظيم ما بعد الترجمة والتنظيم التغايري لإنزيمي نازعة هيدروجين البيروفات وكربوكسيلاز البيروفات للحفاظ على توزيع تخليق البيروفات وتحلله ودعمه. ^{[ 3 ]}

تم تحديد الإنزيم المساعد A بواسطة فريتز ليبمان عام 1946، ^{[ 4 ]} وهو من أطلق عليه اسمه لاحقًا. وتم تحديد بنيته خلال أوائل الخمسينيات في معهد ليستر بلندن، بالتعاون مع باحثين آخرين من كلية الطب بجامعة هارفارد ومستشفى ماساتشوستس العام . ^{[ 5 ]} كان ليبمان ينوي في البداية دراسة نقل الأسيتيل في الحيوانات، ومن خلال هذه التجارب لاحظ وجود عامل فريد غير موجود في مستخلصات الإنزيم، ولكنه كان واضحًا في جميع أعضاء الحيوانات. وتمكن من عزل هذا العامل وتنقيته من كبد الحمام، واكتشف أن وظيفته مرتبطة بإنزيم مساعد نشط في أستلة الكولين . ^{[ 6 ]} وأظهرت الأبحاث التي أجراها مع بيفرلي جيرارد وناثان كابلان وآخرين أن حمض البانتوثينيك هو مكون أساسي للإنزيم المساعد A. ^{[ 7 ] [ 8 ]} وسُمي الإنزيم المساعد بالإنزيم المساعد A اختصارًا لـ "تنشيط الأسيتات". في عام 1953، فاز فريتز ليبمان بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء "لاكتشافه الإنزيم المساعد أ وأهميته في عمليات الأيض الوسيطة". ^{[ 6 ] [ 9 ]}

يُصنّع الإنزيم المساعد أ طبيعيًا من حمض البانتوثينيك (فيتامين ب ₅ )، الموجود في أطعمة مثل اللحوم والخضراوات والحبوب والبقوليات والبيض والحليب. ^{[ 10 ]} يُعدّ حمض البانتوثينيك فيتامينًا أساسيًا في الإنسان ومعظم الكائنات الحية، وله وظائف متعددة. ^{[ 11 ]}  في بعض النباتات والبكتيريا، بما في ذلك الإشريكية القولونية ، يُمكن تصنيع حمض البانتوثينيك من الصفر ، ولذلك لا يُعتبر أساسيًا. تُصنّع هذه البكتيريا حمض البانتوثينيك من حمض الأسبارتيك الأميني، وهو أحد نواتج أيض الفالين. ^{[ 12 ]}

في جميع الكائنات الحية، يتم تصنيع الإنزيم المساعد A في عملية من خمس خطوات تتطلب أربع جزيئات من ATP، وحمض البانتوثينيك، والسيستين ^{[ 13 ]} (انظر الشكل):

1. يُفسفر البانتوثينات (فيتامين ب _{5 ) إلى 4′-فوسفوبانتوثينات بواسطة إنزيم} كيناز البانتوثينات (PanK؛ CoaA؛ CoaX). هذه هي الخطوة الحاسمة في عملية التخليق الحيوي لإنزيم CoA وتتطلب ATP. ^{[ 12 ]}
2. يُضاف السيستين إلى 4′-فوسفوبانتوثينات بواسطة إنزيم فوسفوبانتوثينويل سيستين سينثيتاز (PPCS؛ CoaB) لتكوين 4′-فوسفو-N-بانتوثينويل سيستين (PPC). وتقترن هذه الخطوة بتحلل ATP. ^{[ 12 ]}
3. يتم إزالة الكربوكسيل من PPC إلى 4′-فوسفوبانتثين بواسطة فوسفوبانتوثينويلسيستين ديكاربوكسيلاز (PPC-DC؛ CoaC).
4. يتم إضافة الأدينيل إلى 4′-فوسفوبانتثين (أو بشكل أدق، يتم إضافة الأدينيل إليه ) لتكوين ديفوسفو-CoA بواسطة إنزيم فوسفوبانتثين أدينيل ترانسفيراز (COASY؛ PPAT؛ CoaD).
5. وأخيرًا، يتم فسفرة ديفوسفوكوأ إلى مرافق الإنزيم أ بواسطة إنزيم ديفوسفوكوأكزيم أ كيناز (COASY، DPCK؛ CoaE). تتطلب هذه الخطوة الأخيرة ATP. ^{[ 12 ]}

تشير الاختصارات بين قوسين إلى إنزيمات الثدييات، وحقيقيات النوى الأخرى، وبدائيات النوى على التوالي. في الثدييات، تُحفز الخطوتان 4 و5 بواسطة إنزيم ثنائي الوظيفة يُسمى COASY . ^{[ 14 ]} يُنظم هذا المسار عن طريق تثبيط الناتج. يُعد الإنزيم المساعد A (CoA) مثبطًا تنافسيًا لكيناز البانتوثينات، الذي يرتبط عادةً بجزيء ATP. ^{[ 12 ]} يُستخلص من عملية التخليق الحيوي الإنزيم المساعد A، وثلاثة جزيئات من ADP، وجزيء واحد من أحادي الفوسفات، وجزيء واحد من ثنائي الفوسفات. ^{[ 13 ]}

يمكن تصنيع الإنزيم المساعد أ عبر مسارات بديلة عند انخفاض مستواه داخل الخلايا وتعطل مسار التخليق الحيوي . ^{[ 15 ]} في هذه المسارات، يجب توفير الإنزيم المساعد أ من مصدر خارجي، كالغذاء، لإنتاج 4′-فوسفوبانتثين . تقوم بيروفوسفات النيوكليوتيدات الخارجية (ENPP) بتحليل الإنزيم المساعد أ إلى 4′-فوسفوبانتثين، وهو جزيء مستقر في الكائنات الحية. كما تُستخدم بروتينات حامل الأسيل (ACP) (مثل إنزيم ACP سينثاز وإنزيم ACP ديستريبيوشن) لإنتاج 4′-فوسفوبانتثين. يسمح هذا المسار بتجديد مخزون 4′-فوسفوبانتثين في الخلية، كما يسمح بتحويله إلى الإنزيم المساعد أ عبر إنزيمي PPAT وPPCK. ^{[ 16 ]}

وقد فصّل مقال نُشر عام 2024 ^{[ 17 ]} آلية تركيب كيميائي معقولة لمكون البانتيثين (الجزء الوظيفي الرئيسي) من الإنزيم المساعد A في عالم ما قبل الحياة البدائي .

يتوفر الإنزيم المساعد أ من موردين كيميائيين مختلفين على شكل حمض حر وأملاح الليثيوم أو الصوديوم . يُعد الحمض الحر للإنزيم المساعد أ غير مستقر بشكل ملحوظ، حيث لوحظ تحلله بنسبة 5% تقريبًا بعد 6 أشهر عند تخزينه في درجة حرارة -20  درجة مئوية، ^{[ 1 ]} وتحلله شبه الكامل بعد شهر واحد عند درجة حرارة 37  درجة مئوية. ^{[ 32 ]} أما أملاح الليثيوم والصوديوم للإنزيم المساعد أ فهي أكثر استقرارًا، حيث لوحظ تحلل ضئيل جدًا على مدى عدة أشهر عند درجات حرارة مختلفة. ^{[ 33 ]} تكون المحاليل المائية للإنزيم المساعد أ غير مستقرة عند درجة حموضة أعلى  من 8، حيث يفقد 31% من نشاطه بعد 24 ساعة عند درجة حرارة 25  درجة مئوية ودرجة حموضة  8. وتكون محاليل الإنزيم المساعد أ المركزة مستقرة نسبيًا عند تجميدها عند درجة حموضة  تتراوح بين 2 و6. من المرجح أن يكون السبب الرئيسي لفقدان نشاط الإنزيم المساعد أ هو أكسدته في الهواء إلى ثنائي كبريتيد الإنزيم المساعد أ. وتُعد ثنائي كبريتيد الإنزيم المساعد أ المختلطة، مثل ثنائي كبريتيد الإنزيم المساعد أ- S - S- الجلوتاثيون، من الملوثات الشائعة في المستحضرات التجارية للإنزيم المساعد أ. ^{[ 1 ]} يمكن إعادة توليد CoA الحر من ثنائي كبريتيد CoA وثنائي كبريتيد CoA المختلط مع عوامل الاختزال مثل ثنائي ثيوتريتول أو 2-مركابتوإيثانول .

• أسيتيل-CoA
• أسيل-CoA الدهني (الشكل النشط لجميع الأحماض الدهنية؛ إسترات CoA فقط هي الركائز للتفاعلات المهمة مثل تخليق أحادي وثنائي وثلاثي أسيل الجلسرين، وناقلة بالميتويل الكارنيتين ، وأسترة الكوليسترول )
  • بروبيونيل-CoA
  • بوتيريل-CoA
  • ميريستويل-CoA
  • كروتونيل-CoA
• أسيتوأسيتيل-CoA
• أراشيدونيل-CoA
• الكومارويل-CoA (يستخدم في التخليق الحيوي للفلافونويد والستيلبينويد )
• بنزويل-CoA
• فينيل أسيتيل-CoA
• الأسيل المشتق من الأحماض ثنائية الكربوكسيل
  • مالونيل-CoA (مهم في استطالة السلسلة في التخليق الحيوي للأحماض الدهنية والتخليق الحيوي للبوليكيتيد )
  • سكسينيل-CoA (يستخدم في التخليق الحيوي للهيم )
  • هيدروكسي ميثيل جلوتاريل-CoA (يستخدم في التخليق الحيوي للإيزوبرينويد )
  • بيميليل-CoA (يستخدم في التخليق الحيوي للبيوتين )

• نيلسون دي إل، كوكس إم إم (2005). لينينجر: مبادئ الكيمياء الحيوية (  الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان. ISBN 978-0-7167-4339-2.