قناة الكالسيوم من النوع N

قنوات الكالسيوم من النوع N ، وتُسمى أيضًا قنوات Ca _{v 2.2، هي} قنوات كالسيوم مُعتمدة على الجهد ، وتتركز بشكل أساسي في النهايات العصبية والتغصنات، بالإضافة إلى الخلايا العصبية الصماء. ^{[ 1 ]} تتكون قناة الكالسيوم من النوع N من عدة وحدات فرعية: الوحدة الفرعية الأساسية α1B، والوحدتان الفرعيتان المساعدتان α2δ وβ. تُشكل الوحدة الفرعية α1B المسام التي يدخل الكالسيوم من خلالها، وتُساعد في تحديد معظم خصائص القناة. ^{[ 2 ]} تلعب هذه القنوات دورًا هامًا في النقل العصبي أثناء النمو. في الجهاز العصبي للبالغين، تُشارك قنوات الكالسيوم من النوع N بشكل حاسم في إطلاق النواقل العصبية، وفي مسارات الألم. ^{[ 2 ] [ 3 ]} تُعد قنوات الكالسيوم من النوع N هدفًا لدواء زيكونوتيد ، وهو دواء يُوصف لتخفيف آلام السرطان المُستعصية . هناك العديد من مثبطات قنوات الكالسيوم من النوع N المعروفة التي تعمل على تثبيط نشاط القناة، على الرغم من أن أبرز هذه المثبطات هي أوميغا-كونوتوكسينات . ^{[ 4 ]}

تُصنف قنوات الكالسيوم من النوع N ضمن القنوات ذات العتبة العالية، وتوجد في عائلة جينات Cav2. يتشابه تركيب قناة الكالسيوم من النوع N إلى حد كبير مع قنوات الكالسيوم الأخرى المعتمدة على الجهد . يُعدّ المسام، الذي تُشكّله الوحدة الفرعية α1B، الجزء الأهم في القناة. يُمثّل هذا المسام موقع دخول الأيونات من خارج الخلية. تحتوي الوحدة الفرعية α1B على ما يصل إلى 2000 حمض أميني ضمن تسلسل الأحماض الأمينية، وتتميز ببنية غشائية تحتوي على مسام. تُقسّم هذه الوحدة إلى ستة أجزاء (S1-S6). الأجزاء S1، S2، S3، S5، وS6 كارهة للماء، بينما يعمل الجزء S4 كمستشعر للجهد. بالإضافة إلى ذلك، توجد حلقة مرتبطة بالغشاء بين الجزأين S5 وS6. يتم تنظيم نشاط المسام بواسطة 4 وحدات فرعية: وحدة فرعية β داخل الخلية، ووحدة فرعية γ عبر الغشاء، ومركب من الوحدات الفرعية α-2 و δ. ^{[ 5 ]}

بالإضافة إلى الوحدة الفرعية α1B المشفرة بواسطة جين CACNA1B ، توجد الوحدات الفرعية المساعدة التالية في قناة الكالسيوم من النوع N:

• α2δ – يتم ترميزه بواسطة أحد الجينين CACNA2D1 أو CACNA2D2
• β – يتم ترميزه بواسطة أحد الجينات الأربعة التالية: CACNB1 ، CACNB2 ، CACNB3 ، CACNB4

تُعد قنوات الكالسيوم من النوع N مهمة في إطلاق النواقل العصبية نظرًا لتمركزها في النهايات المشبكية . ^{[ 6 ]} في الجهاز العصبي المحيطي ، من المعروف أن قنوات النوع N تُشارك في إطلاق العديد من النواقل العصبية مثل الغلوتامات، وحمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA)، والأستيل كولين، والدوبامين، والنورأدرينالين. عندما يتدفق الكالسيوم من خارج الخلية إلى قنوات الكالسيوم من النوع N نتيجةً لجهد الفعل، فإنه يُحفز اندماج الحويصلات الإفرازية.

تكشف الدراسات التي أجريت على الجهاز القلبي الوعائي أنه عند إدخال سم أوميغا-كونوتوكسين، فإنه يسبب تثبيط النورإبينفرين ، وهذا يدل على أن قناة الكالسيوم من النوع N فقط، وليس قنوات الكالسيوم من النوع P/Q/L، هي التي تشارك في إطلاق النورإبينفرين. ^{[ 7 ]}

في الكلى، يؤدي حجب قنوات الكالسيوم من النوع N إلى تقليل الضغط الكبيبي من خلال توسيع الشرايين الصغيرة. ^{[ 8 ]}

ثبت أن قنوات الكالسيوم من النوع N تلعب دورًا في تحديد موضع نمو المحاور العصبية في الجهاز العصبي الودي والجلد والحبل الشوكي. وقد تبين أن نمو المحاور العصبية يُثبط من خلال تفاعل بين اللامينين والحلقة الحادية عشرة من بنية قناة الكالسيوم من النوع N. ^{[ 9 ]} وقد أشير إلى أن نمو المحاور العصبية يُثبط بتدفق الكالسيوم عبر مخروط النمو، ويحدث هذا عندما تتلامس قناة Cav2.2 مع اللامينين 2، مما قد يحفز تنشيط قناة الكالسيوم من النوع N استجابةً للتمدد. ^{[ 9 ]}

اقترحت طفرة نادرة مُكتسبة للوظيفة في جين CACNA1B، الذي يُشفّر الوحدة الفرعية α1B لقناة الكالسيوم من النوع N، كسبب لعدة حالات من متلازمة الرمع العضلي-خلل التوتر العضلي، على الرغم من أن هذا الاقتراح محل جدل. ^{[ 3 ]} وُجدت طفرات مُثبطة للوظيفة في جين CACNA1B في حالات الصرع المترقي المصحوب بخلل الحركة. ^{[ 10 ]}

يحدث تغيير قنوات الكالسيوم من النوع N في العمليات العلاجية بأربع طرق رئيسية: من خلال حجب ببتيدات قنوات الكالسيوم من النوع N ، والتدخل في تدفق الأيونات عبر القناة نفسها، وتنشيط الإشارات المقترنة ببروتين G ، والتدخل في مسارات بروتين G. ^{[ 11 ]} وقد أظهرت الدراسات أن الحقن داخل القراب لمثبط قنوات الكالسيوم زيكونوتيد ، لحجب قنوات الكالسيوم من النوع N، قد أدى إلى تخفيف الألم المستعصي. ^{[ 12 ]} يُعد حجب قنوات الكالسيوم من النوع N استراتيجية علاجية محتملة لعلاج إدمان الكحول . ولأن التعرض المطول للكحول مع مرور الوقت معروف بزيادة وظيفة قنوات النوع N، فقد أظهرت التجارب أن استخدام مضادات النوع N لتقليل نشاط القناة أدى إلى انخفاض الاستهلاك الطوعي للكحول لدى الفئران. ^{[ 13 ]}

في مسار الألم، تعمل قنوات الكالسيوم من النوع N على تنظيم إشارات الألم المرسلة من الجهاز العصبي المحيطي إلى الجهاز العصبي المركزي . وعلى الرغم من وجود العديد من مثبطات قنوات الكالسيوم من النوع N، فإن أكثرها فعالية وانتقائية تنتمي إلى عائلة السموم المخروطية . ^{[ 14 ]}

قائمة حاصرات قنوات الكالسيوم من النوع N:

• أوميغا-كونوتوكسينات
• الكادميوم
• كاروفيرين
• سيلنيدي باين
• ديسيبرامين ^{[ 15 ]}
• يقوم دواء جابابنتين بتثبيط قنوات الكالسيوم من النوع N بشكل غير انتقائي عن طريق الارتباط بالوحدة الفرعية المساعدة α2δ.
• ليفيتيراسيتام
• لاموتريجين
• نيكارديبين
• NP078585
• فينيبوت ^{[ 16 ]}
• بيراسيتام ^{[ 17 ]}
• يقوم البريغابالين بتثبيط قنوات الكالسيوم من النوع N بشكل غير انتقائي عن طريق الارتباط بالوحدة الفرعية المساعدة α2δ.
• TROX-1
• زيكونوتيد ، وهو نسخة اصطناعية من أحد السموم المخروطية