ديان ليبسكومب

ديان ليبسكومب (مواليد 31 مارس 1960) عالمة أعصاب بريطانية، تشغل منصب أستاذة العلوم وأستاذة علم الأعصاب. كما أنها مديرة مركز أبحاث مرض الزهايمر، ومعهد روبرت جيه ونانسي دي كارني لعلوم الدماغ . ^{[ 1 ]} وشغلت منصب رئيسة جمعية علم الأعصاب عام 2019. ^{[ 2 ]}

حظيت ليبسكومب بالتقدير لجهودها في التدريس والإرشاد والبحث العلمي. انتُخبت عضواً في الأكاديمية الأمريكية للفنون والعلوم عام 2020، ^{[ 3 ]} كما انتُخبت زميلةً في الجمعية الأمريكية لتقدم العلوم عام 2013. إضافةً إلى ذلك، اختيرت ليبسكومب ضمن قائمة مجلة فاست كومباني.^[ 4 ^]​^​

وُلدت ديان ليبسكومب في 31 مارس 1960 في إدنبرة، المملكة المتحدة . انتقلت عائلتها إلى إنجلترا عام 1964، ونشأت في أوربينغتون، كينت . في عام 1978، عملت فنيةً في مختبرات ويلكوم للأبحاث في كينت، إنجلترا ، تحت إشراف السير جيمس دبليو بلاك .

حصلت ليبسكومب، وهي أول فرد في عائلتها يلتحق بالجامعة، على بكالوريوس العلوم مع مرتبة الشرف في علم الأدوية عام 1982، ودكتوراه في علم الأدوية عام 1986 من جامعة كوليدج لندن ، تحت إشراف همفري ب. رانج، واستفادت من مناقشات قيّمة مع ديفيد كولكوهون ومجموعة C-floor. وأكملت أبحاث ما بعد الدكتوراه في مختبر ريتشارد و. تسين في كلية الطب بجامعة ييل من عام 1986 إلى عام 1988، وفي كلية الطب بجامعة ستانفورد من عام 1989 إلى عام 1990.

انضمت ليبسكومب إلى قسم علم الأعصاب في جامعة براون عام ١٩٩٢، حيث تشغل حاليًا منصب أستاذة توماس ج. واتسون الأب للعلوم. كما قامت بتدريس دورات في مختبر الأحياء البحرية في وودز هول، ماساتشوستس . وتشغل ليبسكومب منصب مديرة معهد روبرت ج. ونانسي د. كارني لعلوم الدماغ في جامعة براون.

يركز بحث ليبسكومب على التعبير عن قنوات أيونات الكالسيوم ذات البوابات الفولتية وتنظيمها ووظيفتها . وبحلول عام 2020، كان ليبسكومب قد نشر 50 مقالًا علميًا تُعرّف عائلة جينات قنوات أيونات الكالسيوم ذات البوابات الفولتية ومنتجاتها البروتينية. ^{[ 5 ]} وتتنوع مواضيع مقالات ليبسكومب من الفيزياء الحيوية للقنوات الفردية إلى تنظيم أشكال القنوات المحددة بواسطة البروتينات الرابطة للحمض النووي الريبي (RNA) والحمض النووي (DNA)، ومساهمة أشكال القنوات الخاصة بالأنسجة في حالات مرضية مثل الألم المزمن والاضطرابات النفسية.

كرّست ليبسكومب مسيرتها المهنية لدراسة قنوات الكالسيوم ذات البوابات الفولتية (قنوات CaV) في مختلف أجزاء الجهاز العصبي. توجد هذه القنوات في أغشية الخلايا ، وتتكون عادةً من عدة بروتينات مرتبطة بها، مشفرة بواسطة جينات منفصلة. يركز مختبر ليبسكومب ^{[ 6 ]} على الوحدة الفرعية ألفا، التي تُشكّل نطاقي استشعار الجهد والمسام في القناة. تدرس ليبسكومب كيف تُنتج عملية التضفير البديل الخلوية أشكالًا بروتينية متعددة من جينات قنوات الكالسيوم المفردة . يُعدّ التضفير البديل سمةً مميزةً لجميع جينات الوحدة الفرعية ألفا العشرة لقنوات CaV في الثدييات، وهو أساس التعبير عن مئات الأشكال المُضفّرة، والتي قد يمتلك كل منها خصائص فيزيائية حيوية مختلفة ، وحساسيات دوائية، وتعبيرًا نسيجيًا خاصًا.

الفيزياء الحيوية وعلم الأدوية لقنوات الكالسيوم

لكل قناة من قنوات الكالسيوم (CaV) خصائص فيزيولوجية فريدة و/أو حساسية دوائية خاصة. وضمن كل عائلة فرعية من قنوات CaV، ينشأ تنوع إضافي من مواقع بدء بديلة وتضفير بديل للرنا الرسول الأولي (pre-mRNA ). ركزت أبحاث ليبسكومب المبكرة على قنوات CaV2.2 (التيارات من النوع N) وCaV1 (التيارات من النوع L). تربط قنوات CaV2.2، الموجودة في النهايات قبل المشبكية للخلايا العصبية، تدفق الكالسيوم بإطلاق النواقل العصبية. وعلى وجه الخصوص، وصف فريق ليبسكومب زوجًا من الإكسونات المتنافية في CaV2.2، وهما الإكسون 37a والإكسون 37b، اللذان يؤثران على كل من الخصائص الفيزيائية الحيوية والدوائية لقنوات CaV2.2. وأظهر فريقها أن قنوات CaV2.2 من النوع e37a تتواجد بكثرة في مجموعة فرعية من مستقبلات الألم الحسية الحرارية في العقد الجذرية الظهرية. ^{[ ٧ ]} كما أظهروا أن قنوات CaV2.2 التي تحتوي على e37a تتميز بفترات فتح أطول (مقارنةً بالنظائر التي تحتوي على e37b)، وتُعبَّر عنها بكثافة أعلى على غشاء البلازما، وتكون أكثر حساسية للتثبيط بواسطة مستقبلات البروتين G المقترنة. ^{[ ٨ ]} يُفسر ارتفاع مستوى اليوبيكويتين في قنوات e37b وحساسيتها الأكبر لنظام اليوبيكويتين- بروتيازوم ، مقارنةً بقنوات e37a، الاختلاف في كثافة غشاء البلازما بين هذه النظائر الناتجة عن التضفير. ^{[ ٩ ]} يُعد التعبير الخلوي النوعي لقنوات CaV2.2 من نوع e37a في مستقبلات الألم الحرارية المؤلمة مهمًا لتأثير المواد الأفيونية في مسار الألم.

في مواقع ما بعد المشبك العصبي ، تستطيع قنوات CaV1 (التيارات من النوع L) ربط إزالة استقطاب الغشاء بالتعبير الجيني المعتمد على النشاط. في عام 2001، أظهر مختبر ليبسكومب خصائص جديدة لقنوات CaV1.3 العصبية، مع دلالات مهمة لمساهمتها في تنظيم وظائف الخلايا العصبية. ^{[ 10 ]} في عام 2001، خضعت قنوات CaV1.2 لدراسة مكثفة، لذا كان اكتشاف أن قنوات CaV1.3 تفتح عند جهد غشائي أكثر استقطابًا بشكل ملحوظ من قنوات CaV1.2 غير متوقع ومهم لفهم أدوارها الفيزيولوجية المختلفة. ^{[ 11 ]} لم تُعرف الخصائص الفريدة لقنوات CaV1.3 سابقًا لأن باحثين آخرين سجلوا نشاط قنوات CaV1.3 المستنسخة باستخدام تراكيز عالية من الكاتيونات ثنائية التكافؤ لتحقيق تيارات أكبر. حجبت ظروف التسجيل غير الفيزيولوجية هذه خصائص التنشيط الحقيقية ذات العتبة المنخفضة لقنوات CaV1.3. تُعدّ هذه الخاصية بالغة الأهمية لدورها في تنظيم ضربات القلب ودعم دخول الكالسيوم إلى الخلايا العصبية عند جهد غشائي قريب من جهد الراحة. وقد وفّر مختبر ليبسكومب نسخًا من قنوات أيونات الكالسيوم، بما في ذلك CaV1.3، للعديد من المجموعات البحثية، مما سهّل إجراء دراسات مثيرة للاهتمام. ويُعتقد الآن أن CaV1.3 له دور في مرض باركنسون ، كما أنه يُحفّز تنظيم ضربات القلب في العديد من الخلايا القابلة للاستثارة.

التعبير عن قنوات الكالسيوم ذات البوابات الفولتية وتنظيمها

إضافةً إلى توصيف سلوك قنوات الكالسيوم من نوع CaV، يُكرّس فريق ليبسكومب جهوده لدراسة كيفية تنظيم جينات ونسخ قنوات الكالسيوم، مما يؤدي إلى أنماط تعبير خلوية محددة لنظائر قنوات CaV الفردية. وقد أكّد المختبر وجود آليات متعددة تتحكم في اختيار الإكسونات أثناء معالجة ما قبل mRNA لقنوات أيونات الكالسيوم. وبالتعاون مع روبرت دارنيل ، تحقّق مختبر ليبسكومب من دور Nova2 ، وهو بروتين رابط للحمض النووي الريبوزي خاص بالخلايا العصبية ، في التحكم في التضفير البديل الخاص بالأنسجة ومراحل النمو لقنوات CaV في الخلايا العصبية. ^{[ 12 ]} كما وجدوا أن Rbfox2 ، وهو بروتين آخر رابط للحمض النووي الريبوزي، يُنظّم التضفير البديل أثناء نمو إكسون كاسيت في Cacna1b ، مما يؤثر على مستويات التعبير عن قناة CaV2.2 . ^{[ 13 ]} في عام 2020، اكتشف المختبر دورًا جديدًا لارتباط CTCF بالحمض النووي في عملية التضفير الخاصة بمستقبلات الألم لإكسونات Cacna1b ، وأظهروا خللًا في مثيلة الحمض النووي، واضطرابًا في ارتباط CTCF، وتغيرًا في تضفير Cacna1b في مستقبلات الألم في الألم العصبي . ^{[ 14 ]} ساهمت هذه التجارب في تعزيز فهم المجال لعوامل التضفير المختلفة، والتنظيم فوق الجيني، التي تُعدّ بالغة الأهمية للتحكم في تضمين/استبعاد الإكسونات الخاصة بالخلايا أثناء التضفير البديل لـ pre-mRNA لقنوات أيونات الكالسيوم عبر الجهاز العصبي.

الألم المزمن

إلى جانب بحثها في وظائف قنوات الكالسيوم الأساسية وتنظيمها، تدرس ليبسكومب أيضًا دور هذه القنوات وتنظيمها في الحالات المرضية، بما في ذلك الألم المزمن والأمراض النفسية . وعلى مدار مسيرتها المهنية، رسّخت ليبسكومب مكانتها كخبيرة في كيفية مشاركة قنوات الكالسيوم في مسارات نقل الألم، وإمكانية استخدامها كأهداف دوائية لعلاج الألم المزمن.

أظهر مختبر ليبسكومب، من خلال تقييد خيارات التضفير في جين Cacna1b عبر استهداف الجينات في الفئران، أن التحكم الخلوي المحدد في التضفير البديل لجين Cacna1b يؤثر على سلوك الحيوان في الجسم الحي . وتشير أبحاثهم إلى أن العلاجات ذات التأثير التفضيلي على أشكال التضفير المحددة لقناة CaV2.2 في مستقبلات الألم قد تكون أكثر فعالية مع تقليل الآثار الجانبية على أشكال قناة CaV2.2 المعبر عنها في أماكن أخرى من الجهاز العصبي.

آلية عمل المتغيرات النادرة المسببة للأمراض البشرية

بالتعاون مع زملاء في هولندا ومعهد برود ، اكتشف مختبر ليبسكومب التداعيات الفيزيولوجية الكهربائية لتغيرات نادرة في تسلسل الأحماض الأمينية في جينات CACNA1 ، وتحديدًا CACNA1B و CACNA1I . وأظهروا أن طفرة نادرة في CACNA1B، تم تحديدها في عائلة من ثلاثة أجيال مصابة بمتلازمة شبيهة بخلل التوتر العضلي، تؤثر على نشاط قناة CaV2.2 المفردة عن طريق تغيير تدفق الأيونات . ^{[ 15 ]} وبالتعاون مع زملاء في مركز ستانلي للأبحاث النفسية في معهد برود ، وصف مختبر ليبسكومب التداعيات الفيزيولوجية الكهربائية لتغيرات نادرة في تسلسل الأحماض الأمينية في CACNA1 . كما أظهروا أن متغيرات جديدة نادرة في CACNA1I، مرتبطة بالفصام، تؤثر على حركة CaV3.3 عبر الغشاء، مع ما يترتب على ذلك من تغييرات متوقعة في إطلاق النبضات في الخلايا العصبية المهادية . ^{[ 16 ]}  

صناعة الأدوات

تتوفر نسخ مختبر ليبسكومب من خلال Addgene . ^{[ 17 ]}

من خلال التعاون مع الباحث كريستوفر مور من جامعة براون ومؤسسات أخرى، يعمل مختبر ليبسكومب أيضاً على تطوير أدوات جديدة مشفرة جينياً لمراقبة إشارات الكالسيوم في الخلايا باستخدام البروتينات المتألقة بيولوجياً . ^{[ 18 ]}