توقف دورة الخلية

يحدث التوقف الدائم لدورة الخلية بشكل رئيسي عن طريق تآكل تسلسلات الحمض النووي خلال طور S ، وهو المرحلة الثانية من عملية تضاعف الحمض النووي. ^{[ 5 ]}  ويحدث هذا التآكل في التسلسلات الطرفية للكروموسوم الخطي بأكمله والتي تُسمى التيلوميرات .

التيلوميرات هي تسلسلات من النيوكليوتيدات المتكررة التي لا تؤدي أي وظيفة وراثية. أثناء عملية التضاعف، لا تستطيع إنزيمات تضاعف الحمض النووي نسخ التسلسلات الطرفية عند التيلومير. وبالتالي، فإن هذه التسلسلات، الموجودة في نهاية التيلومير والكروموسوم ، تُفقد تدريجيًا. بمجرد استهلاك جميع هذه التسلسلات، تُفقد المعلومات الوراثية المفيدة في كروموسوم الخلية أيضًا. هذا يمنع الخلايا من الانقسام، ويخرجها من دورة الانقسام الخلوي. لذلك، تعمل التيلوميرات كحاجز للخلايا لمواصلة الانقسام، وعندما تتلف التيلوميرات، تفقد الخلايا قدرتها على الانقسام. ^{[ 6 ]}

لا تخضع جميع الخلايا لعملية توقف دورة الخلية. ففي بعض الخلايا، مثل الخلايا الجنسية والخلايا الجذعية وخلايا الدم البيضاء ، لا تحدث هذه العملية. وذلك لضمان استمرار انقسام هذه الخلايا من أجل نمو الجسم أو تكاثره. وتُعزى هذه الظاهرة إلى وجود إنزيم التيلوميراز ، الذي يحفز تفاعل إضافة تسلسلات النيوكليوتيدات إلى نهايات التيلوميرات. ويعوض هذا الإنزيم التيلوميرات المفقودة أثناء تضاعف الحمض النووي، مما يضمن عدم تلف الحمض النووي المفيد. وهذا ما يسمح لهذه الخلايا بالانقسام المستمر. ^{[ 7 ]} أما بعض الخلايا الأخرى، فلا تمتلك آلية توقف دورة الخلية لأنها لا تقوم أصلاً بوظيفة انقسام الخلية . فخلايا الدم الحمراء ، على سبيل المثال، لا تحتوي على مادة وراثية عند نضجها، وبالتالي لا تخضع لدورة الخلية أو توقفها. ^{[ 8 ]}

بعض الكائنات الحية لا تمتلك آلية انسحاب.   الكائنات حقيقية النواة مثال على ذلك. يكون تركيب الحمض النووي في هذه الكائنات على شكل كروموسومات دائرية ، مما يعني عدم وجود "نهايات" ظاهرة في حمضها النووي. وبالتالي، لا يحدث تآكل للحمض النووي، وتبقى المعلومات الوراثية كما هي، ولا يحدث أي انسحاب. ^{[ 9 ]}  يهدف هذا إلى منع توقف انقسام الخلايا في الكائنات حقيقية النواة، أو حتى التوقف عن إجراءات التكاثر الأساسية للخلايا حقيقية النواة.

تتعدد دلالات إيقاف دورة الخلية، ومنها منع الانقسام الخلوي غير المحدود في الخلايا الجسدية . يهدف ذلك إلى منع تراكم أعداد كبيرة من الخلايا داخل جسم الكائن الحي، مما يضمن احتواء الخلايا في مختلف الأعضاء بنسب ثابتة لتحقيق الأداء الأمثل. ^{[ 10 ]} كما يمنع توقف النمو الأسي للخلايا الإصابة بأمراض نمو الخلايا، مثل الأورام أو السرطان ، في أجسام الكائنات الحية. ^{[ 11 ] [ 12 ]} وقد كشفت الدراسات عن وجود صلة بين التجديد غير الطبيعي للتيلوميرات، وفرط نشاط إنزيم التيلوميراز، ونمو السرطان. ^{[ 13 ]} هنا، تعمل التيلوميرات كحاجز يمنع الخلايا من الانقسام غير الطبيعي، وبالتالي توفر بيئة مستقرة لوظائف الجسم. كما تمنع عملية الإيقاف الخلايا المريضة، أو الخلايا ذات الحمض النووي المتحوّر أو التالف، من الاستمرار في الانقسام وزيادة نسبة الخلايا غير الطبيعية داخل الجسم. ويمكنها أيضًا أن تسمح لهذه الخلايا بالتوقف عن أداء وظائفها وتمايزها لتخضع لعملية موت خلوي مبرمج تُسمى الاستماتة . ^{[ 14 ]}

علاوة على ذلك، قد تسمح عملية التوقف عن دورة الخلية للخلايا بمواجهة مراحل أخرى من حياتها، وتحديدًا الشيخوخة والموت الخلوي المبرمج. خلال الأنشطة الطبيعية للجسم، تنقسم الخلايا وتنمو وتتمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا وتؤدي وظائف متنوعة. تُعرف هذه العمليات أيضًا بالشيخوخة. ^{[ 15 ]} بعد الشيخوخة، تبدأ خلايا الجسم بالتقدم في السن، وتفقد العديد من وظائفها خلال هذه العملية. ولأن هذه الخلايا ذات الوظائف المحدودة غير فعالة في أداء أنشطة الجسم، فإنها تُبرمج على التدمير الذاتي في وجود إشارات الموت الخلوي المبرمج، مثل بروتينات الكاسبيز وبروتينات تنظيم عائلة Bcl-2 . ^{[ 16 ]} قبل هذه العملية، يضمن التوقف عن دورة الخلية عدم انقسام هذه الخلايا الهرمة إلى خلايا ابنة أخرى قبل موتها، وذلك للحفاظ على مستوى عمر الخلايا في الكائنات الحية لأداء أنشطة الجسم بكفاءة. ^{[ 17 ]}

تُفعَّل هذه الآلية بواسطة منظمات إيجابية وسلبية ، ولها نقاط تفتيش محددة لإرسال إشارة إلى دورة الخلية للتوقف. وتستمر دورة الخلية فقط عندما تتلقى نقاط التفتيش إشارة بدء، مما يعني أن مراحل دورة الخلية تعمل كالمعتاد.

تُعدّ السيكلينات والكينيزات المعتمدة على السيكلين (CDK) من أهمّ المنظمات الإيجابية ، وتظهر خلال دورة الخلية. تعمل الكينيزات المعتمدة على السيكلين كمنظمات إيجابية، حيث توقف الخلايا عن الانقسام إذا لم يتم الكشف عن نوع معين من السيكلينات أثناء عملية الانقسام . خلال دورة الخلية، تظهر ثلاثة أنواع من السيكلينات، وهي G1/S وS وM، في مراحل مختلفة من دورة الخلية. تكشف الكينيزات المعتمدة على السيكلين عن وجود هذه السيكلينات من خلال الارتباط بها وإنتاج بروتين مستهدف لدفع دورة الخلية إلى الأمام. عند غياب السيكلينات، فهذا يعني أن العملية السابقة في دورة الخلية لم تكتمل بعد، وبالتالي تتوقف دورة الخلية حتى اكتمالها. يتم الكشف عن سيكلينات G1/S وS وM في المرحلة G1 ، وفي نهاية المرحلة G1، وفي نهاية المرحلة G2 على التوالي. ^{[ 19 ]}

يوجد نوعان رئيسيان من المنظمات السلبية في دورة الخلية، حيث تعمل هذه المنظمات على إيقاف دورة الخلية، ويجب إزالتها لاستئناف العملية. النوع الأول هو بروتين الورم الشبكي ، الذي يمنع الخلية من النمو المفرط ويحول دون الانتقال المبكر من طور G1 إلى طور S. يعمل هذا البروتين عن طريق الارتباط بعوامل النسخ ، مثل E2F ، بحيث لا يمكن تكرار الحمض النووي حتى تنمو الخلية إلى حد معين ويتم فسفرة بروتين الورم الشبكي . ^{[ 20 ]} أما النوع الثاني من المنظمات السلبية فهو p53 ، الذي يوقف عملية دورة الخلية عند اكتشاف تلف في الحمض النووي لتوفير الموارد اللازمة لإصلاحه . يمكن لهذا المنظم أيضًا أن يحفز موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) عندما يكون تلف الحمض النووي كبيرًا جدًا ولا يمكن إصلاحه. ^{[ 21 ]}

تشمل نقاط التفتيش في دورة الخلية نقاط تفتيش تضاعف الحمض النووي ونقاط تفتيش تجميع المغزل . تقع نقاط تفتيش تضاعف الحمض النووي في أطوار G1 وS وG2 للتحقق من سلامة الحمض النووي، وإخراج الخلية من الدورة في حال تلف الحمض النووي أو عدم اكتمال تضاعفه. أما نقاط تفتيش تجميع المغزل، فتضمن فصل الكروموسومات في الخلايا بشكل صحيح بواسطة الأنيبيبات الدقيقة أثناء الانقسام الخلوي المتساوي . في حال حدوث أخطاء أثناء ارتباط الأنيبيبات الدقيقة بالسنترومير ( مركز الكروموسوم)، تتوقف دورة الخلية حتى يتم تصحيح الخطأ. ^{[ 22 ]} تشمل الأخطاء المحتملة عدم ارتباط الأنيبيبات الدقيقة بالسنترومير بشكل صحيح، أو عدم فصل الكروموسومات إلى نصفين.

تكمن أهمية توقف دورة الخلية في ضمان عدم انقسام الخلايا بشكل غير سليم. فبمجرد حدوث هذا الانقسام، تتوقف دورة الخلية تلقائيًا حتى يتم إصلاح الضرر، أو تنتقل مباشرةً إلى مرحلة الاستماتة الخلوية المبرمجة (الموت المبرمج) إذا أصبح الضرر غير قابل للإصلاح. ومثل التوقف الدائم لدورة الخلية، تهدف هذه الآلية إلى منع الخلايا التالفة من الاستمرار في النمو، أو ما هو أسوأ من ذلك، من الانقسام والانتشار. ^{[ 18 ]}