نقطة تفتيش المغزل

الموسوعة الحرة
مراحل دورة الخلية. تحدث نقطة تفتيش المغزل خلال المرحلة M.
مخطط يوضح تقدم دورة الخلية بين الطور التمهيدي والطور الانفصالي.

نقطة تفتيش المغزل ، والمعروفة أيضًا باسم نقطة تفتيش الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي ، أو نقطة تفتيش تجميع المغزل ( SAC )، أو نقطة تفتيش الطور الاستوائي ، أو نقطة تفتيش الانقسام المتساوي ، هي نقطة تفتيش في دورة الخلية خلال الطور الاستوائي من الانقسام المتساوي أو الانقسام الاختزالي ، تمنع انفصال الكروموسومات المكررة ( الطور الانفصالي ) حتى يرتبط كل كروموسوم بشكل صحيح بالمغزل . ولتحقيق الانفصال الصحيح، يجب أن يرتبط الكينيتوكورين الموجودين على الكروماتيدات الشقيقة بقطبي المغزل المتقابلين (اتجاه ثنائي القطب). [ 1 ] هذا النمط من الارتباط هو وحده الذي يضمن حصول كل خلية ابنة على نسخة واحدة من الكروموسوم. السمة البيوكيميائية المميزة لنقطة التفتيش هذه هي تحفيز معقد تعزيز الطور الانفصالي بواسطة معقدات السيكلين-CDK في الطور M ، مما يؤدي بدوره إلى التحلل البروتيني للسيكلينات والبروتينات التي تربط الكروماتيدات الشقيقة معًا. [ 2 ]

نظرة عامة وأهمية

تتميز بداية الطور الاستوائي بارتباط الأنيبيبات الدقيقة بالجسيمات الحركية للكروموسومات، بالإضافة إلى اصطفاف الكروموسومات في منتصف الخلية. لكل كروماتيد جسيمه الحركي الخاص، وتشع جميع الأنيبيبات الدقيقة المرتبطة بالجسيمات الحركية للكروماتيدات الشقيقة من قطبي الخلية المتقابلين. تُمارس هذه الأنيبيبات الدقيقة قوة شد على الكروموسومات باتجاه طرفي الخلية، بينما يُقاوم التماسك بين الكروماتيدات الشقيقة هذه القوة.

عند الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي، يتفكك التماسك بين الكروماتيدات الشقيقة، وتُسحب الكروماتيدات المنفصلة إلى جانبي الخلية بواسطة الأنيبيبات الدقيقة للمغزل. وتتباعد الكروماتيدات أكثر بفعل الحركة الفيزيائية لأقطاب المغزل نفسها. قد يؤدي الانفصال المبكر للكروماتيدات إلى خلل في توزيع الكروموسومات واختلال الصيغة الصبغية في الخلايا البنت. لذا، تتمثل وظيفة نقطة تفتيش المغزل في منع هذا الانتقال إلى الطور الانفصالي حتى ترتبط الكروموسومات بشكل صحيح، قبل انفصال الكروماتيدات الشقيقة.

للحفاظ على هوية الخلية ووظيفتها السليمة، من الضروري الحفاظ على العدد المناسب من الكروموسومات بعد كل انقسام خلوي . قد يؤدي خطأ في توليد خلايا ابنة تحتوي على عدد أقل أو أكثر من الكروموسومات من المتوقع (وهي حالة تُسمى اختلال الصيغة الصبغية ) في أفضل الأحوال إلى موت الخلية، أو قد يُنتج نتائج ظاهرية كارثية. [ 3 ] [ 4 ] ومن الأمثلة على ذلك:

اكتشاف نقطة تفتيش تجميع المغزل (SAC)

صورة مجهرية تُظهر خليتين مع كروموسوماتهما المصبوغة بـ DAPI، إحداهما في طور الانفصال (يسار) والأخرى في طور الاستواء (يمين)، مع وجود معظم كروموسوماتها في صفيحة طور الاستواء وبعض الكروموسومات لا تزال غير مصطفة.

كان زيركل (عام 1970) من أوائل الباحثين الذين لاحظوا أنه عند تأخر وصول كروموسوم واحد إلى الصفيحة الاستوائية، يتأخر بدء الطور الانفصالي لبضع دقائق بعد وصوله. [ 5 ] أشارت هذه الملاحظة، إلى جانب ملاحظات مماثلة، إلى وجود آلية تحكم عند الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي. باستخدام أدوية مثل نوكودازول وكولشيسين ، يتفكك المغزل الانقسامي وتتوقف دورة الخلية عند الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي. باستخدام هذه الأدوية (انظر مراجعة ريدر وبالاتزو عام 1992 [ 6 ] )، سُميت آلية التحكم المفترضة بنقطة تفتيش تجميع المغزل (SAC). وقد خضعت هذه الآلية التنظيمية لدراسة مكثفة منذ ذلك الحين. [ 7 ]

باستخدام أنواع مختلفة من الدراسات الجينية، تبيّن أن أنواعًا متعددة من العيوب قادرة على تنشيط نقطة تفتيش المغزل (SAC): تفكك المغزل، [ 8 ] [ 9 ] وجود كروموسومات ثنائية السنترومير (بسنتروميرين)، [ 10 ] انفصال السنتروميرات بطريقة شاذة، [ 11 ] عيوب في أجسام قطب المغزل في الخميرة S. cerevisiae ، [ 12 ] عيوب في بروتينات الحيز الحركي، [ 13 ] طفرات في الحمض النووي السنتروميري ، [ 14 ] أو عيوب في المحركات الجزيئية النشطة أثناء الانقسام المتساوي. [ 8 ] يمكن الاطلاع على ملخص لهذه الملاحظات في مقالة هاردويك وزملاؤه عام 1999. [ 15 ]

استنادًا إلى ملاحظاته الخاصة، كان زيركل [ 5 ] أول من اقترح أن "مادة ما (...) ضرورية لانتقال الخلية إلى الطور الانفصالي، تظهر بعد دقائق من وصول الكروموسوم الأخير إلى الصفيحة الاستوائية (C)، أو بعد تغير جذري في حالة السيتوبلازم ، عند C مباشرةً أو بعدها مباشرةً"، مما يشير إلى أن هذه الوظيفة تقع على الحيز الحركي غير المرتبط بالمغزل الانقسامي. وقد وسّع ماكنتوش هذا الاقتراح، مقترحًا أن إنزيمًا واحدًا حساسًا للتوتر، يقع عند السنتروميرات، يُنتج مثبطًا لبدء الطور الانفصالي عندما لا يكون الحيزان الحركيان الشقيقان تحت تأثير توتر ثنائي القطب. [ 16 ] في الواقع، تشير البيانات المتاحة إلى أن إشارة "الانتظار للدخول في الطور الانفصالي" تُنتج في الغالب على الحيز الحركي غير المرتبط أو بالقرب منه. [ 17 ] مع ذلك، فإن الحدث الأساسي المرتبط بارتباط الحيز الحركي بالمغزل، والقادر على تعطيل الإشارة المثبطة وإطلاق توقف الطور الاستوائي، قد يكون إما اكتساب الأنيبيبات الدقيقة بواسطة الحيز الحركي (كما اقترح ريدر وزملاؤه عام 1995 [ 17 ] )، أو التوتر الذي يثبت تثبيت الأنيبيبات الدقيقة بالحويصلات الحركية (كما أشارت التجارب التي أُجريت في مختبر نيكلاس [ 18 ] ). وأظهرت دراسات لاحقة على خلايا تحتوي على مغزلين انقساميين مستقلين في سيتوبلازم واحد أن مثبط الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي يتولد من حويصلات حركية غير مرتبطة، ولا ينتشر بحرية في السيتوبلازم. [ 19 ] ومع ذلك، فقد أظهرت الدراسة نفسها أنه بمجرد بدء الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي في جزء واحد من الخلية، يتم امتداد هذه المعلومات على طول السيتوبلازم ، ويمكنها التغلب على إشارة "انتظر للدخول في الطور الانفصالي" المرتبطة بمغزل ثان يحتوي على كينيتوكورات غير مرتبطة.

معلومات أساسية عن تضاعف الكروماتيدات الشقيقة، وتماسكها، وانفصالها

انقسام الخلية: تضاعف المادة وتوزيعها على الخلايا البنت

ثلاثة أنواع من انقسام الخلايا: الانشطار الثنائي (يحدث في بدائيات النوى )، والانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي (يحدث في حقيقيات النوى ).

عندما تصبح الخلايا جاهزة للانقسام، إما لكبر حجمها أو لتلقيها المحفز المناسب، [ 20 ] فإنها تُفعّل آلية الدخول في دورة الخلية، وتُضاعف معظم عضياتها خلال طور التخليق (S)، بما في ذلك الجسيم المركزي . لذلك، عند انتهاء عملية انقسام الخلية، تحصل كل خلية ابنة على مجموعة كاملة من العضيات. في الوقت نفسه، خلال طور التخليق (S)، يجب على جميع الخلايا مضاعفة حمضها النووي (DNA ) بدقة متناهية، وهي عملية تُسمى تضاعف الحمض النووي . بمجرد اكتمال تضاعف الحمض النووي، في حقيقيات النوى، يُضغط جزيء الحمض النووي ويُكثف لتكوين الكروموسومات الانقسامية ، ويتكون كل كروموسوم من كروماتيدين شقيقين ، يرتبطان معًا بواسطة بروتين الكوهيسين ؛ كل كروماتيد هو جزيء حمض نووي كامل، مُرتبط عبر الأنيبيبات الدقيقة بأحد الجسيمين المركزيين للخلية المنقسمة، واللذين يقعان عند قطبي الخلية المتقابلين. يُطلق على التركيب المُكوَّن من الجسيمات المركزية والأنيبيبات الدقيقة اسم المغزل الانقسامي ، وذلك لشكله المميز، حيث يحمل الكروموسومات بين الجسيمين المركزيين. تبقى الكروماتيدات الشقيقة متصلة حتى الطور الانفصالي ، حيث يتحرك كل منها باتجاه الجسيم المركزي الذي يرتبط به. وبهذه الطريقة، عندما تنفصل الخليتان البنتان في نهاية عملية الانقسام، تحتوي كل منهما على مجموعة كاملة من الكروماتيدات. تُسمى الآلية المسؤولة عن التوزيع الصحيح للكروماتيدات الشقيقة أثناء انقسام الخلية بانفصال الكروموسومات .

لضمان حدوث انفصال الكروموسومات بشكل صحيح، طورت الخلايا آلية دقيقة ومعقدة. في المقام الأول، يجب على الخلايا تنسيق تضاعف الجسيم المركزي مع تضاعف الحمض النووي، وأي خلل في هذا التنسيق سيؤدي إلى تكوين مغازل انقسامية أحادية القطب أو متعددة الأقطاب، مما ينتج عنه عمومًا انفصال غير طبيعي للكروموسومات، [ 21 ] لأنه في هذه الحالة، لن يتم توزيع الكروموسومات بطريقة متوازنة.

الانقسام المتساوي: تثبيت الكروموسومات على المغزل وانفصال الكروموسومات

صورة لخلية بشرية أثناء الانقسام المتساوي ؛ تظهر الأنابيب الدقيقة باللون الأخضر (مكونة المغزل الانقسامي)، والكروموسومات باللون الأزرق في خط استواء المغزل، والحركيات باللون الأحمر.

خلال طور S، يبدأ الجسيم المركزي بالتضاعف. في بداية الانقسام المتساوي، يصل كل من السنترومولين إلى أقصى طول لهما، ويستقطبان مواد إضافية، وتزداد قدرتهما على تكوين الأنيبيبات الدقيقة. مع تقدم الانقسام المتساوي، ينفصل الجسيمان المركزيان لتكوين المغزل الانقسامي. [ 22 ] وبهذه الطريقة، يمتلك المغزل الانقسامي قطبين تنبثق منهما الأنيبيبات الدقيقة. الأنيبيبات الدقيقة (MTs) هي خيوط بروتينية طويلة، ذات نهايات غير متماثلة: نهاية تُسمى "السالب" (-)، وهي مستقرة نسبيًا وقريبة من الجسيم المركزي، ونهاية تُسمى "الموجب" (+)، وتمر بمراحل متناوبة من النمو والانكماش، مستكشفةً مركز الخلية بحثًا عن الكروموسومات. يحتوي كل كروماتيد على منطقة خاصة تُسمى السنترومير ، يعلوها تركيب بروتيني يُسمى الحيز الحركي ، وهو قادر على تثبيت الطرف الموجب للأنيبيب الدقيق. لذا، إذا صادفت إحدى الأنيبيبات الدقيقة التي تستكشف مركز الخلية منطقة حركية، فقد تلتقطها هذه المنطقة، مما يؤدي إلى ارتباط الكروموسوم بالمغزل عبر المنطقة الحركية لأحد الكروماتيدات الشقيقة. يلعب الكروموسوم دورًا فعالًا في ارتباط المناطق الحركية بالمغزل. يرتبط بالكروماتين عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية Ran (GEF) الذي يحفز Ran السيتوبلازمي القريب من الكروموسوم على الارتباط بـ GTP بدلًا من GDP. يؤدي الشكل النشط من Ran المرتبط بـ GTP إلى تحرير بروتينات تثبيت الأنيبيبات الدقيقة، مثل TPX2، من المركبات البروتينية في السيتوبلازم، مما يحفز تكوين الأنيبيبات الدقيقة وبلمرتها حول الكروموسومات. [ 23 ] تُسهّل هذه الأنيبيبات الدقيقة المُشتقة من الحيز الحركي، إلى جانب بروتينات الكينيسين الحركية في الحيز الحركي الخارجي، التفاعلات مع السطح الجانبي لأنيبيبات دقيقة مُشتقة من قطب المغزل. إلا أن هذه الارتباطات الجانبية غير مستقرة، ويجب تحويلها إلى ارتباط طرفي. يسمح التحويل من الارتباطات الجانبية إلى الطرفية بتحويل نمو وانكماش النهايات الموجبة للأنيبيبات الدقيقة إلى قوى تدفع وتسحب الكروموسومات لتحقيق التوجيه الثنائي الصحيح. ولأن الكروماتيدات الشقيقة مُرتبطة ببعضها، ويقع كلا الحيزين الحركيين متقابلين على كلا الكروماتيدين، فعندما يرتبط أحد الحيزين الحركيين بأحد الجسيمين المركزيين، يصبح الحيز الحركي الشقيق مُعرّضًا للجسيم المركزي الموجود في القطب المقابل. لهذا السبب، في معظم الحالات، يرتبط الكينيتوكور الثاني بالجسيم المركزي في القطب المقابل، عبر الأنيبيبات الدقيقة الخاصة به، [ 24 ] بحيث تصبح الكروموسومات "ثنائية التوجه"، وهو تكوين أساسي (يسمى أيضًا أمفيتيلك ) لضمان حدوث انفصال الكروموسومات بشكل صحيح عند انقسام الخلية.[25 ] [ 26 ] في بعض الأحيان، قد يرتبط أحد الكينيتوكورين الشقيقين في آنٍ واحد بالأنابيب الدقيقة المتولدة من كلا القطبين، وهو تكوين يُسمى"الارتباط المختلط"، والذي لا يكتشفه نظام مراقبة المغزل، ولكنه قد يُؤدي إلى تأخر الكروموسومات أثناء الطور الانفصالي، وبالتالي، إلى اختلال الصيغة الصبغية. يُعدّ التوجه المختلط (الذي يتميز بانعدام التوتر بين الكينيتوكورين الشقيقين) شائعًا في بداية الانقسام المتساوي، ولكن بروتين أورورا ب (كيناز محفوظ من الخميرة إلى الفقاريات) يكتشف هذا النوع من الارتباط ويزيله. [ 27 ] (يُفرط في التعبير عن بروتين أورورا ب بشكل متكرر في أنواع مختلفة من الأورام، وهو حاليًا هدف لتطوير أدوية مضادة للسرطان. [ 28 ] )

تماسك الكروماتيدات الشقيقة أثناء الانقسام المتساوي

الكوهيسين: بروتينات العضلات الملساء

تبقى الكروماتيدات الشقيقة مرتبطة من طور S (عندما يتضاعف الحمض النووي لإنتاج نسختين متطابقتين، وهما الكروماتيدان) حتى طور الانفصال. عند هذه النقطة، ينفصل الكروماتيدان الشقيقان ويتجهان إلى قطبين متقابلين في الخلية المنقسمة. وقد حددت الدراسات الجينية والكيميائية الحيوية في الخميرة ومستخلصات بيض الضفدع الأفريقي (Xenopus laevis) مركبًا بروتينيًا متعددًا كعنصر أساسي في تماسك الكروماتيدات الشقيقة (انظر مراجعة هيرانو عام 2000 [ 29 ] ). يُعرف هذا المركب باسم مركب الكوهيسين ، ويتكون في خميرة الخباز (Saccharomyces cerevisiae) من أربع وحدات فرعية على الأقل: Smc1p وSmc3p وScc1p (أو Mcd1p) وScc3p. ينتمي كل من Smc1p وSmc3p إلى عائلة البروتينات المسؤولة عن صيانة بنية الكروموسومات (SMC)، والتي تُشكل مجموعة من إنزيمات ATPase الكروموسومية المحفوظة بدرجة عالية، وتُكوّن ثنائيًا غير متجانس (Smc1p/Smc3p). يُعدّ Sc1p نظيرًا لبروتين Rad21 في الخميرة S. cerevisiae ، والذي تم التعرف عليه لأول مرة كبروتين مُشارك في إصلاح الحمض النووي في الخميرة S. pombe . تُعدّ هذه البروتينات الأربعة أساسية في الخميرة، وأي طفرة في أي منها ستؤدي إلى انفصال مبكر للكروماتيدات الشقيقة. في الخميرة، يرتبط الكوهيسين بمواقع مُفضّلة على طول أذرع الكروموسوم، ويتواجد بكثرة بالقرب من السنتروميرات، كما أظهرت دراسة باستخدام ترسيب الكروماتين المناعي . [ 30 ]

دور الكروماتين المغاير

أشارت الملاحظات الخلوية الكلاسيكية إلى أن الكروماتيدات الشقيقة ترتبط بقوة أكبر في مناطق الكروماتين المغاير ، [ 31 ] مما يوحي بأن البنية أو التركيب الخاص للكروماتين المغاير قد يُسهّل استقطاب الكوهيسين. [ 32 ] في الواقع، ثبت أن Swi6 (المماثل لـ HP-1 في S. pombe ) يرتبط باللايسين 9 المُمَثْيَل من الهيستون H3، ويُعزز ارتباط الكوهيسين بالتكرارات السنتروميرية في S. pombe . [ 33 ] [ 34 ] تشير دراسات أحدث إلى أن آلية التداخل الرناوي (RNAi) تُنظم تكوين الكروماتين المغاير، والذي بدوره يستقطب الكوهيسين إلى هذه المنطقة، في كل من S. pombe [ 35 ] وخلايا الفقاريات. [ 36 ] مع ذلك، لا بد من وجود آليات أخرى غير الكروماتين المغاير لضمان زيادة التماسك عند السنتروميرات، لأن الخميرة S. cerevisiae تفتقر إلى الكروماتين المغاير بجوار السنتروميرات، ولكن وجود سنترومير وظيفي يحفز زيادة ارتباط الكوهيسين في منطقة متجاورة، تمتد من 20 إلى 50 كيلوبايت. [ 37 ]

في هذا السياق، يتواجد بروتين Orc2 (أحد البروتينات المكونة لمركب التعرف على الأصل ، ORC، والمتورط في بدء تضاعف الحمض النووي خلال طور S ) أيضًا على الحيز الحركي أثناء الانقسام المتساوي في الخلايا البشرية؛ [ 38 ] وتوافقًا مع هذا التموضع، تشير بعض الملاحظات إلى أن Orc2 في الخميرة متورط في تماسك الكروماتيدات الشقيقة، وأن إزالته تحفز تنشيط نقطة تفتيش مغزل التضاعف (SAC). [ 39 ] كما لوحظ أن مكونات أخرى من مركب ORC (مثل orc5 في S. pombe ) متورطة في التماسك. [ 40 ] ومع ذلك، يبدو أن المسار الجزيئي الذي يشمل بروتينات ORC يُضاف إلى مسار الكوهيسينات، وهو غير معروف إلى حد كبير.

وظيفة التماسك وانحلاله
مخطط يوضح تماسك الكروماتيدات الشقيقة، المرتبطة بأنابيب المغزل الدقيقة عبر الكينيتوكورات الخاصة بها

يقاوم التماسك المركزي القوى التي تمارسها الأنيبيبات الدقيقة للمغزل باتجاه الأقطاب، مما يولد توترًا بين الحركيات الشقيقة. وبدوره، يعمل هذا التوتر على تثبيت ارتباط الأنيبيبات الدقيقة بالحيز الحركي، من خلال آلية تتضمن بروتين أورورا ب (مراجعة حول هذا الموضوع  : هاوف وواتانابي 2004 [ 41 ] ).

Indeed, a decrease in the cellular levels of cohesin generates the premature separation of sister chromatids, as well as defects in chromosome congression at the metaphase plate and delocalization of the proteins in the chromosomal passenger complex, which contains the protein Aurora B.[42][43] The proposed structure for the cohesin complex suggests that this complex connects directly both sister chromatids.[44] In this proposed structure, the SMC components of cohesin play a structural role, so that the SMC heterodimer may function as a DNA binding protein, whose conformation is regulated by ATP.[45] Scc1p and Scc3p, however, would play a regulatory role.[29]

In S. cerevisiae, Pds1p (also known as securin) regulates sister chromatids cohesion, because it binds and inhibits the protease Esp1p (separin or separase). When anaphase onset is triggered, the anaphase-promoting complex (APC/C or Cyclosome) degrades securin. APC/C is a ring E3 ubiquitin ligase that recruits an E2 ubiquitin-conjugating enzyme loaded with ubiquitin. Securin is recognized only if Cdc20, the activator subunit, is bound to the APC/C core. When securin, Cdc20, and E2 are all bound to APC/C E2 ubiquitinates securin and selectively degrades it. Securin degradation releases the protease Esp1p/separase, which degrades the cohesin rings that link the two sister chromatids, therefore promoting sister chromatids separation.[46] It has been also shown that Polo/Cdc5 kinase phosphorylates serine residues next to the cutting site for Scc1, and this phosphorylation would facilitate the cutting activity.[47]

Although this machinery is conserved through evolution,[48][49] in vertebrates most cohesin molecules are released in prophase, independently of the presence of the APC/C, in a process dependent on Polo-like 1 (PLK1) and Aurora B.[50] Yet it has been shown that a small quantity of Scc1 remains associated to centromeres in human cells until metaphase, and a similar amount is cut in anaphase, when it disappears from centromeres.[51] On the other hand, some experiments show that sister chromatids cohesion in the arms is lost gradually after sister centromeres have separated, and sister chromatids move toward the opposite poles of the cell.[52][53]

According to some observations, a fraction of cohesins in the chromosomal arms and the centromeric cohesins are protected by the protein Shugoshin (Sgo1), avoiding their release during prophase.[54][55] To be able to function as protector for the centromeric cohesion, Sgo1 must be inactivated at the beginning of anaphase, as well as Pds1p. In fact, both Pds1p and Sgo1 are substrates of APC/C in vertebrates.[56]

Meiosis

In mouse oocytes, DNA damage induces meiotic prophase I arrest that is mediated by the spindle assembly checkpoint.[57] Arrested oocytes do not enter the subsequent stage, anaphase I. DNA double strand breaks, UVB and ionizing radiation induced DNA damage cause an effective block to anaphase promoting complex activity.[57] This checkpoint may help prevent oocytes with damaged DNA from progressing to become fertilizable mature eggs.[57] During prophase arrest mouse oocytes appear to use both homologous recombinational repair and non-homologous end joining to repair DNA double-strand breaks.[58]

Spindle assembly checkpoint overview

نقطة تفتيش تجميع المغزل (SAC) هي إشارة فعّالة تنتجها الكينيتوكورات غير المتصلة بشكل صحيح ، وهي محفوظة في جميع حقيقيات النوى . توقف نقطة تفتيش تجميع المغزل دورة الخلية عن طريق تنظيم CDC20 سلبًا، وبالتالي تمنع تنشيط أنشطة البولي يوبيكويتين لمركب تعزيز الطور الانفصالي (APC). تتكون البروتينات المسؤولة عن إشارة نقطة تفتيش تجميع المغزل من مركب نقطة تفتيش الانقسام (MCC)، والذي يشمل بروتينات نقطة تفتيش تجميع المغزل، و MAD2 / MAD3 (الناقص في توقف الانقسام)، و BUB3 (التبرعم غير المثبط بواسطة البنزيميدازول)، و CDC20 . [ 59 ] تشمل البروتينات الأخرى المشاركة في نقطة تفتيش تجميع المغزل MAD1 و BUB1 و MPS1 و Aurora B. بالنسبة للكائنات حقيقية النواة العليا، تشمل المنظمات الإضافية لنقطة التفتيش الخاصة بنقطة التفتيش الخاصة بنقطة التفتيش مكونات من مركب ROD-ZW10 ، ومذنب p31 ، و MAPK ، و CDK1-cyclin-B ، و NEK2 ، و PLK1 . [ 60 ]

مخطط يمثل المكونات المختلفة لنقطة تفتيش المغزل في الفقاريات.

تفعيل نقطة التفتيش

تراقب نقطة تفتيش المغزل (SAC) التفاعل بين الكينيتوكورات غير المتصلة بشكل صحيح وأنابيب المغزل الدقيقة ، وتستمر في العمل حتى ترتبط الكينيتوكورات بالمغزل بشكل صحيح. خلال الطور التمهيدي ، يتركز بروتين CDC20 وبروتينات SAC عند الكينيتوكورات قبل ارتباطها بمجموعة المغزل. تحافظ هذه البروتينات على تنشيط نقطة تفتيش المغزل حتى تتم إزالتها ويحدث الارتباط الصحيح بين الكينيتوكورات وأنابيب المغزل الدقيقة. حتى الكينيتوكورات غير المرتبطة يمكنها الحفاظ على نقطة تفتيش المغزل. [ 59 ] بعد ارتباط النهايات الموجبة لأنابيب المغزل الدقيقة وتكوين أنابيب الكينيتوكورات الدقيقة، يتم استنفاد بروتيني MAD1 وMAD2 من مجموعة الكينيتوكورات. من العوامل الأخرى المنظمة لتنشيط نقطة التفتيش توتر الكينيتوكورات. عندما ترتبط الكينيتوكورات الشقيقة بشكل صحيح بأقطاب المغزل المتقابلة، تولد القوى في المغزل الانقسامي توترًا عند الكينيتوكورات. تعمل الكينيتوكورات الشقيقة ثنائية التوجه على تثبيت مجموعة الكينيتوكورات والأنيبيبات الدقيقة، بينما يؤدي التوتر الضعيف إلى زعزعة استقرارها. عند حدوث ارتباطات غير صحيحة للكينيتوكورات، مثل الارتباط المتزامن حيث يرتبط كلا الكينيتوكورين بأحد قطبي المغزل، يؤدي التوتر الضعيف الناتج إلى زعزعة استقرار الارتباط غير الصحيح، مما يسمح للكينيتوكور بإعادة الارتباط بشكل صحيح بجسم المغزل. خلال هذه العملية، تُفعّل الكينيتوكورات المرتبطة بالمغزل الانقسامي، ولكنها غير خاضعة للتوتر، نقطة تفتيش المغزل. يعمل كيناز Aurora-B/Ipl1 التابع للمركب الكروموسومي المرافق كمستشعر للتوتر في حالات الارتباطات غير الصحيحة للكينيتوكورات. فهو يكشف عن الارتباطات غير الصحيحة ويزعزع استقرارها من خلال التحكم في كينيزين MCAK (KINI) قاطع الأنيبيبات الدقيقة، ومركب DASH ، ومركب Ndc80 /Hec1 [ 61 ] عند واجهة الأنيبيبات الدقيقة والكينيتوكور. [ 60 ] يُعدّ إنزيم Aurora-B/Ipl1 kinase بالغ الأهمية في تصحيح الارتباطات غير المتجانسة ، حيث يرتبط أحد الحركيات الحركية في الوقت نفسه بقطبي المغزل. تُولّد هذه الارتباطات توترًا كافيًا لا يكتشفه نظام مراقبة نقطة التفتيش (SAC)، وقد يؤدي عدم تصحيحها إلى انفصال غير صحيح للكروموسومات نتيجةً لبطء هجرة الكروماتيدات. في حين أن ارتباط الأنيبيبات الدقيقة ضروري بشكل مستقل لتفعيل نظام مراقبة نقطة التفتيش، فإنه من غير الواضح ما إذا كان التوتر عاملًا مُنظِّمًا مستقلًا لهذا النظام، على الرغم من وضوح ظهور سلوكيات تنظيمية مختلفة مع التوتر.

بمجرد تنشيطها، تمنع نقطة تفتيش المغزل دخول الطور الانفصالي عن طريق تثبيط معقد تعزيز الطور الانفصالي عبر تنظيم نشاط معقد نقطة تفتيش الانقسام. آلية تثبيط معقد تعزيز الطور الانفصالي بواسطة معقد نقطة تفتيش الانقسام غير مفهومة تمامًا، على الرغم من افتراض أن معقد نقطة تفتيش الانقسام يرتبط بمعقد تعزيز الطور الانفصالي كركيزة زائفة باستخدام وحدة KEN-box في بروتين BUBR1 . في الوقت نفسه الذي يتم فيه تنشيط معقد نقطة تفتيش الانقسام، يقوم بروتين السنترومير CENP-E بتنشيط بروتين BUBR1، الذي يمنع بدوره الطور الانفصالي. [ 60 ]

تكوين معقد نقطة التفتيش الانقسامية

يتكون مُركَّب نقطة التفتيش الانقسامية من BUB3 بالإضافة إلى MAD2 وMAD3 المرتبطين بـ Cdc20 . يمتلك كلٌّ من MAD2 وMAD3 مواقع ارتباط مميزة على CDC20، ويعملان بتآزر لتثبيط مُركَّب APC/C. يتكون مُركَّب MAD3 من BUB3، الذي يرتبط بـ Mad3 و BUB1B عبر النمط الخطي القصير المعروف باسم نمط GLEBS. لا يزال الترتيب الدقيق للارتباطات اللازمة لتكوين مُركَّب نقطة التفتيش الانقسامية غير معروف. من المحتمل أن يُشكِّل Mad2-Cdc20 مُركَّبًا في الوقت نفسه الذي يُشكِّل فيه BUBR1-BUB3-Cdc20 مُركَّبًا آخر، ثم يندمج هذان المُركَّبان الفرعيان لتكوين مُركَّب نقطة التفتيش الانقسامية. [ 59 ] في الخلايا البشرية، يتطلب ارتباط BUBR1 بـ CDC20 ارتباط MAD2 بـ CDC20 مُسبقًا، لذا من المحتمل أن يعمل المُركَّب الفرعي MAD2-CDC20 كمُحفِّز لتكوين مُركَّب نقطة التفتيش الانقسامية. يؤدي استنفاد BUBR1 إلى انخفاض طفيف فقط في مستويات Mad2-Cdc20، في حين أن Mad2 ضروري لارتباط BubR1-Bub3 بـ Cdc20. ومع ذلك، لا يزال BUBR1 ضروريًا لتفعيل نقطة التفتيش. [ 60 ]

لا تزال آلية تكوين معقد MCC غير واضحة، وتوجد نظريات متنافسة حول تكوينه، سواءً كان معتمدًا على الحيز الحركي أو مستقلًا عنه. وتأكيدًا على النظرية المستقلة عن الحيز الحركي، يمكن رصد معقد MCC في خلايا الخميرة S. cerevisiae التي طرأت عليها طفرات في بروتينات تجميع الحيز الحركي الأساسية، وفي الخلايا التي تم فيها تعطيل نقطة تفتيش الانقسام (SAC)، مما يشير إلى إمكانية تجميع معقد MCC أثناء الانقسام المتساوي دون الحاجة إلى الحيز الحركي. في أحد النماذج، يمكن للحويصلات الحركية غير المرتبطة في الطور التمهيدي أن "تزيد من حساسية" معقد APC لتثبيط معقد MCC عن طريق استقطاب معقد APC إلى الحيز الحركي عبر نقطة تفتيش انقسام فعالة. علاوة على ذلك، كشفت دراسات استنزاف بروتينات مختلفة من نقاط تفتيش الانقسام أن استنزاف بروتيني MAD2 وBUBR1 يؤثر على توقيت الانقسام المتساوي بشكل مستقل عن الحيز الحركي، بينما يؤدي استنزاف بروتينات أخرى من نقاط تفتيش الانقسام إلى خلل وظيفي في نقطة تفتيش الانقسام دون التأثير على مدة الانقسام المتساوي. لذا، من المحتمل أن تعمل نقطة تفتيش الانقسام (SAC) عبر مؤقت ثنائي المراحل، حيث يتحكم كل من MAD2 وBUBR1 في مدة الانقسام المتساوي في المرحلة الأولى، والتي قد تطول في المرحلة الثانية في حال وجود حركيات غير مرتبطة، بالإضافة إلى بروتينات أخرى لنقطة تفتيش الانقسام. [ 60 ] مع ذلك، توجد أدلة تُعارض التجميع المستقل عن الحركية. لم يُعثر على مركب MCC خلال الطور البيني ، كما أنه لا يتشكل من مكوناته في مستخلصات الانقسام الاختزالي الثاني لضفدع X. laevis دون إضافة نوى الحيوانات المنوية والنوكودازول لمنع تجميع المغزل.

يُعدّ نموذج "قالب MAD2" النموذجَ الرائد لتكوين معقد MCC، إذ يعتمد على ديناميكيات الحيز الحركي لبروتين MAD2 لتكوين هذا المعقد. يتمركز بروتين MAD1 في الحيز الحركي غير المرتبط، ويرتبط بقوة ببروتين MAD2. وقد يعتمد تمركز بروتينَي MAD2 وBubR1 في الحيز الحركي أيضًا على كيناز Aurora B. [ 62 ] تفشل الخلايا التي تفتقر إلى Aurora B في التوقف في الطور الاستوائي حتى عندما تفتقر الكروموسومات إلى ارتباط الأنيبيبات الدقيقة. [ 63 ] ترتبط الحيزات الحركية غير المرتبطة أولًا بمعقد MAD1-C-MAD2-p31 المذنب ، ثم تُحرر p31 المذنب عبر آليات غير معروفة. يقوم معقد MAD1-C-MAD2 الناتج بتجنيد الشكل المفتوح من بروتين Mad2 (O-Mad2) إلى الحيز الحركي. يُغير O-Mad2 شكله إلى Mad2 المغلق (C-Mad2) ويرتبط ببروتين Mad1. يُعدّ مُركّب Mad1/C-Mad2 مسؤولاً عن استقطاب المزيد من O-Mad2 إلى الحيز الحركي، حيث يُغيّر بنيته إلى C-Mad2 ويرتبط بـ Cdc20 في تفاعل تضخيم ذاتي. ولأنّ كلاً من MAD1 وCDC20 يحتويان على وحدة ربط MAD2 مُتشابهة، فإنّ بنية O-MAD2 الفارغة تُغيّر إلى C-MAD2 عند ارتباطها بـ CDC20. وتُنظّم حلقة التغذية الراجعة الإيجابية هذه سلبًا بواسطة مُذنب p31 ، الذي يرتبط تنافسيًا بـ C-MAD2 المرتبط إما بـ MAD1 أو CDC20، ويُقلّل من ارتباط O-MAD2 بـ C-MAD2. وقد توجد آليات تحكّم أخرى، نظرًا لعدم وجود مُذنب p31 في حقيقيات النوى الدنيا. ومن ثمّ، فإنّ تسمية "النموذج القالب" مُشتقّة من العملية التي يعمل فيها مُركّب MAD1-C-MAD2 كقالب لتكوين نسخ من C-MAD2-CDC20. يُعدّ عزل Cdc20 هذا ضروريًا للحفاظ على نقطة تفتيش المغزل. [ 59 ]

إلغاء تنشيط نقطة التفتيش

توجد عدة آليات لتعطيل نقطة تفتيش المغزل (SAC) بعد التوجيه الثنائي الصحيح للكروماتيدات الشقيقة . عند ارتباط الأنيبيبات الدقيقة بالجسيم الحركي، تعمل آلية إزالة البروتينات، عبر مركب محرك داينين-داينين، على نقل بروتينات نقطة تفتيش المغزل بعيدًا عن الجسيمات الحركية. [ 60 ] ثم يُعاد توزيع البروتينات المُزالة، والتي تشمل MAD1 وMAD2 وMPS1 و CENP-F ، إلى أقطاب المغزل . تعتمد عملية الإزالة بشكل كبير على سلامة بنية الأنيبيبات الدقيقة وحركة الداينين ​​على طولها. بالإضافة إلى دوره كمنظم لحلقة التغذية الراجعة الإيجابية لـ C-MAD2، قد يعمل بروتين p31 comet أيضًا كمُعطِّل لنقطة تفتيش المغزل. يؤدي عدم ارتباط الجسيمات الحركية إلى تعطيل بروتين p31 comet مؤقتًا ، ولكن الارتباط يُعيد تنشيط البروتين ويُثبِّط تنشيط MAD2، ربما عن طريق الفسفرة التثبيطية. آلية أخرى محتملة لتعطيل نقطة تفتيش المغزل (SAC) تنتج عن تفكك معقد MAD2-CDC20 المعتمد على الطاقة من خلال إضافة اليوبيكويتين غير المُحلِّل إلى CDC20. في المقابل، يُعد إنزيم البروتكتين المُزيل لليوبيكويتين ضروريًا للحفاظ على نقطة تفتيش المغزل. وبالتالي، تحافظ الكينيتوكورات غير المرتبطة على نقطة التفتيش من خلال إعادة تكوين معقد MAD2-CDC20 الفرعي باستمرار من مكوناته. قد يتم أيضًا تعطيل نقطة تفتيش المغزل عن طريق التحلل البروتيني الناتج عن تنشيط مُركَّب تنشيط الطور الانفصالي (APC) . بما أن نقطة تفتيش المغزل لا تُعاد تنشيطها بفقدان تماسك الكروماتيدات الشقيقة أثناء الطور الانفصالي، فإن التحلل البروتيني للسيكلين B وتعطيل كيناز CDK1-سيكلين-B يُثبِّطان أيضًا نشاط نقطة تفتيش المغزل. يمنع تحلل MPS1 أثناء الطور الانفصالي إعادة تنشيط نقطة تفتيش المغزل بعد إزالة تماسك الكروماتيدات الشقيقة. بعد تعطيل نقطة التفتيش وأثناء الطور الانفصالي الطبيعي لدورة الخلية، يتم تنشيط مُركَّب تحفيز الطور الانفصالي عن طريق تقليل نشاط مُركَّب مُحفِّز الطور الانفصالي (MCC). عند حدوث ذلك، يقوم مُركَّب الإنزيم بإضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين إلى مُثبِّط الطور الانفصالي، السيكورين . يؤدي إضافة اليوبيكويتين إلى السيكورين وتدميره في نهاية الطور الاستوائي إلى إطلاق البروتياز النشط المسمى سيبريز. يقوم السيبريز بفصل جزيئات التماسك التي تربط الكروماتيدات الشقيقة معًا لتنشيط الطور الانفصالي. [ 23 ]

نموذج جديد لتعطيل SAC في الخميرة S. cerevisiae : المفتاح الميكانيكي

تم اقتراح آلية جديدة لتفسير كيفية تعطيل خطوات محددة في إشارات نقطة تفتيش مغزل الخلية (SAC) عند ارتباط الأنيبيبات الدقيقة من طرفها بالكينيتوكور. في الكينيتوكور غير المرتبط، تتمثل الخطوة الأولى في تكوين معقد التحكم في الأنيبيبات الدقيقة (MCC) في فسفرة بروتين Spc105 بواسطة إنزيم الكيناز Mps1. بعد ذلك، يستطيع Spc105 المفسفر استقطاب بروتينات الإشارة اللاحقة Bub1 وBub3، وMad1 وMad2 وMad3، وCdc20. يؤدي ارتباط Mad2 بـ Mad1 في الكينيتوكورات غير المرتبطة إلى تغيير بنيوي يحوله من شكل مفتوح (O-Mad2) إلى شكل مغلق (C-Mad2). ثم يتحد C-Mad2 المرتبط بـ Mad1 مع O-Mad2 آخر، ويحفز إغلاقه حول Cdc20. يُبقي مُركّب C-Mad2 وCdc20، المعروف باسم MCC، بروتينَي Mad1 وC-Mad2 في الحيز الحركي لتشكيل مُركّب MCC آخر. يقوم كل مُركّب MCC بعزل جزيئين من Cdc20 لمنع تفاعلهما مع مُركّب APC/C، وبالتالي الحفاظ على نقطة تفتيش SAC. [ 23 ] يُعدّ فسفرة Mps1 لبروتين Spc105 ضرورية وكافية لبدء مسار إشارات SAC، ولكن هذه الخطوة لا تحدث إلا في غياب ارتباط الأنيبيبات الدقيقة بالحيز الحركي. وقد ثبت أن Mps1 الداخلي يرتبط بنطاق التماثل الكالبونيني (CH) لبروتين Ndc80، الموجود في منطقة الحيز الحركي الخارجية البعيدة عن الكروموسوم. على الرغم من أن Mps1 مُرتبط بالحيز الحركي الخارجي، إلا أنه لا يزال قادرًا على التمركز داخل الحيز الحركي الداخلي وفسفرة Spc105 بفضل مناطق المفصل المرنة على Ndc80. مع ذلك، يقترح نموذج المفتاح الميكانيكي أن ارتباط الأنيبيب الدقيق بالكينيتوكور من طرفه يُعطّل نقطة تفتيش مغزلية (SAC) عبر آليتين. يزيد وجود الأنيبيب الدقيق المرتبط المسافة بين نطاق CH لبروتين Ndc80 وبروتين Spc105. إضافةً إلى ذلك، يعمل مُركّب Dam1/DASH، وهو مُركّب كبير يتكوّن من 160 بروتينًا ويُشكّل حلقة حول الأنيبيب الدقيق المرتبط، كحاجز بين البروتينين. يمنع هذا الانفصال التفاعلات بين Mps1 وSpc105، وبالتالي يُثبّط مسار إشارات نقطة تفتيش مغزلية. [ 64 ]

لا ينطبق هذا النموذج على تنظيم نقطة تفتيش مغزلية (SAC) في الكائنات الحية العليا، بما في ذلك الحيوانات. يتمثل أحد الجوانب الرئيسية لآلية التبديل الميكانيكي في أن بنية الحيز الحركي في الخميرة (S. cerevisiae) تسمح بارتباط أنبوب دقيق واحد فقط. أما في الحيوانات، فالحيز الحركي عبارة عن شبكات أكثر تعقيدًا تحتوي على مواقع ارتباط لعدد كبير من الأنابيب الدقيقة. [ 65 ] لا يُعد ارتباط الأنابيب الدقيقة بجميع مواقع ارتباط الحيز الحركي ضروريًا لتعطيل نقطة تفتيش مغزلية (SAC) والانتقال إلى الطور الانفصالي. لذلك، تتعايش حالتا ارتباط الأنابيب الدقيقة وعدم ارتباطها في الحيز الحركي الحيواني بينما تكون نقطة تفتيش مغزلية (SAC) مُثبَّطة. لا يتضمن هذا النموذج حاجزًا يمنع بروتين Mps1 المرتبط بحيز حركي مُرتبط من فسفرة بروتين Spc105 في حيز حركي مجاور غير مُرتبط. علاوة على ذلك، فإن مُركب Dam1/DASH الخاص بالخميرة غير موجود في الخلايا الحيوانية.

عيوب نقطة تفتيش المغزل والسرطان

عندما يتعطل نظام مراقبة المغزل، قد يؤدي ذلك إلى انفصال غير صحيح للكروموسومات، واختلال الصيغة الصبغية ، وحتى تكوّن الأورام . [ 60 ] يحدث التحول الخلوي ويتسارع عند انهيار الحفاظ على سلامة الجينوم، خاصةً على مستوى الكروموسومات الكاملة أو أجزاء كبيرة منها. في الواقع، يُعد اختلال الصيغة الصبغية السمة الأكثر شيوعًا للأورام الصلبة البشرية، وبالتالي يمكن اعتبار نظام مراقبة تجميع المغزل هدفًا محتملاً للعلاج المضاد للأورام. [ 66 ] هذه حقيقة لا تحظى بالتقدير الكافي، إذ يُعتقد أن الطفرات في جينات محددة تُعرف بالجينات الورمية أو الجينات الكابتة للأورام هي السبب الرئيسي وراء عدم الاستقرار الجيني وتكوّن الأورام. عادةً ما تتولى نقاط التفتيش المختلفة في دورة الخلية مسؤولية سلامة الجينوم عبر آليات متكررة محفوظة للغاية، وهي مهمة للحفاظ على التوازن الخلوي ومنع تكوّن الأورام. تعمل العديد من بروتينات نقطة تفتيش تجميع المغزل كمنظمات إيجابية وسلبية لضمان الفصل الصحيح للكروموسومات في كل دورة خلوية، مما يمنع عدم استقرار الكروموسومات (CIN) المعروف أيضًا باسم عدم استقرار الجينوم .

التحليل الخلوي لسرطان خبيث يُظهر اختلال الصيغة الصبغية

يُقدَّر الآن سلامة الجينوم على مستويات متعددة، حيث تُظهر بعض الأورام عدم استقرار يتجلى في استبدال القواعد، والإدخالات، والحذف، بينما تُظهر الغالبية العظمى منها مكاسب أو خسائر في الكروموسومات بأكملها. [ 67 ]

نظراً لأن التغيرات في البروتينات المنظمة للانقسام الخلوي قد تؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية، وهو أمر شائع في السرطان ، [ 68 ] فقد كان يُعتقد في البداية أن هذه الجينات قد تتعرض للطفرات في الأنسجة السرطانية. [ 69 ]

الجينات المتحولة في السرطانات

في بعض أنواع السرطان، تكون الجينات المسؤولة عن العيوب المؤدية إلى التحول الخلوي معروفة جيدًا. في سرطانات الدم، مثل الورم النخاعي المتعدد، تُعدّ التشوهات الخلوية شائعة جدًا نظرًا لطبيعة انقطاعات الحمض النووي اللازمة لإعادة ترتيب جينات الغلوبولين المناعي. مع ذلك، تُعرف أيضًا عيوب في بروتينات مثل MAD2، التي تعمل بشكل أساسي عند نقطة تفتيش المغزل، في الورم النخاعي المتعدد. [ 70 ] كما أن معظم الأورام الصلبة تكون في الغالب غير سوية الصبغيات. بالنسبة لسرطان القولون والمستقيم، يُعدّ كل من BUB1 وBUBR1 وتضخيم STK15 من المنظمات الرئيسية التي ثبت تورطها في عدم استقرار الجينوم المؤدي إلى السرطان. [ 71 ] في سرطان الثدي، يُظهر الشكل الجيني الذي يتميز بجين BRCA-1 مستويات أعلى من عدم استقرار الجينوم مقارنةً بالأشكال المتفرقة. أظهرت التجارب أن الفئران التي تفتقر إلى جين BRCA-1 لديها انخفاض في التعبير عن بروتين نقطة تفتيش المغزل الرئيسي MAD2. [ 72 ] بالنسبة لأنواع السرطان الأخرى، هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتحديد أسباب اختلال الصيغة الصبغية.

جينات أخرى لا ترتبط تقليديًا بـ SAC في السرطان

من الواضح أن الاختلافات في المستويات الفسيولوجية لهذه البروتينات (مثل Mad2 أو BubR1) ترتبط باختلال الصيغة الصبغية وتكوّن الأورام، وقد تم إثبات ذلك باستخدام نماذج حيوانية . [ 73 ] [ 74 ] ومع ذلك، تشير الدراسات الحديثة إلى أن ما يحدث على ما يبدو هو سيناريو أكثر تعقيدًا: إذ لا يؤدي اختلال الصيغة الصبغية إلى ارتفاع معدل تكوّن الأورام إلا عندما تُحدث التغيرات في مستويات مكونات محددة من نقاط التفتيش الانقسامية (سواءً انخفاضًا أو زيادة في التعبير) في الأنسجة عيوبًا أخرى قادرة على تهيئتها للإصابة بالأورام. [ 75 ] أي عيوب مثل زيادة تلف الحمض النووي، وإعادة ترتيب الكروموسومات، و/أو انخفاض معدل موت الخلايا. ومن المعروف أن بعض مكونات نقاط التفتيش الانقسامية متورطة في وظائف خارج الانقسام: النقل النووي (Mad1)، وكبت النسخ (Bub3)، وموت الخلايا، والاستجابة لتلف الحمض النووي، والشيخوخة، وتكوين الخلايا النواءية بالنسبة لـ BubR1. كل هذا يدعم الاستنتاج بأن زيادة تكوين الأورام ترتبط بعيوب أخرى غير اختلال الصيغة الصبغية وحده. [ 75 ]

تُعدّ الطفرات المرتبطة بالسرطان والتي تُؤثر على جينات نقاط التفتيش المعروفة، مثل BUB1 أو BUBR1، نادرةً في الواقع. مع ذلك، تتداخل العديد من البروتينات المتورطة في السرطان مع شبكات تجميع المغزل. كما تلعب مثبطات الأورام الرئيسية، مثل p53 ، دورًا في نقطة تفتيش المغزل. ويُؤثر غياب p53، وهو الجين الأكثر شيوعًا في الطفرات في السرطان البشري، تأثيرًا كبيرًا على مُنظمات نقاط تفتيش دورة الخلية، وقد ثبت سابقًا أنه يعمل عند نقطة تفتيش G1، ولكنه يبدو الآن مهمًا في تنظيم نقطة تفتيش المغزل أيضًا. [ 76 ] ومن الجوانب الرئيسية الأخرى للسرطان تثبيط موت الخلايا أو الاستماتة . ويتمركز بروتين Survivin ، وهو أحد أفراد عائلة مثبطات الاستماتة (IAP)، في تجمعات عند الأنيبيبات الدقيقة للمغزل الانقسامي بالقرب من الجسيمات المركزية، وعند الحيز الحركي لكروموسومات الطور الاستوائي. لا يقتصر دور بروتين السرفيفين على تثبيط موت الخلايا المبرمج لتعزيز تكوين الأورام، بل تم إثبات دوره (من خلال التجارب على الفئران المعدلة وراثيًا) كمنظم مهم لانفصال الكروموسومات، ومرحلة الانقسام الخلوي المتأخرة، على غرار دوره في الكائنات الحية الأكثر بدائية. [ 77 ]

من المرجح أن تكون جوانب أخرى من نقطة تفتيش تجميع المغزل، مثل ارتباط الحيز الحركي ووظيفة الأنيبيبات الدقيقة وتماسك الكروماتيدات الشقيقة، معيبة أيضًا، مما يؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية. وقد لوحظ أن الخلايا السرطانية تنقسم في اتجاهات متعددة عن طريق تجاوز نقطة تفتيش تجميع المغزل، مما ينتج عنه انقسامات متعددة الأقطاب. [ 78 ] ويحدث الانتقال متعدد الأقطاب من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي من خلال دورة فصل غير مكتملة، مما يؤدي إلى أحداث عدم انفصال متكررة، الأمر الذي يضخم اختلال الصيغة الصبغية في الخلايا السرطانية.

علاجات السرطان في مركز SAC

التركيب الكيميائي للباكليتاكسيل أو تاكسول، وهو مثبط للانقسام الخلوي يستخدم في العلاج الكيميائي للسرطان

أدت التطورات في هذا المجال إلى استحداث بعض العلاجات التي تستهدف عيوب تكوين المغزل. تستهدف العلاجات القديمة، مثل قلويدات الفينكا والتاكسانات، الأنيبيبات الدقيقة المصاحبة لتكوين المغزل الانقسامي، وذلك عن طريق تعطيل ديناميكيات الأنيبيبات الدقيقة التي تُفعّل نقطة تفتيش المغزل، مما يؤدي إلى توقف الخلية وموتها في النهاية. [ 79 ] لا يزال كل من تاكسول ودوسيتاكسيل ، اللذان يُمكنهما إحداث كارثة انقسامية ، يُستخدمان في علاج سرطان الثدي وسرطان المبيض وأنواع أخرى من السرطانات الظهارية. [ 80 ] ومع ذلك، غالبًا ما تتسم هذه العلاجات بارتفاع معدلات الآثار الجانبية ومقاومة الأدوية.

يجري البحث أيضًا عن أهداف أخرى ضمن شبكة المنظمات التي تؤثر على نقطة تفتيش الانقسام الخلوي (SAC)؛ وقد تحوّل الاهتمام بشكل كبير نحو بروتينات كيناز أورورا . [ 81 ] يعمل جين كيناز أورورا A، عند تضخيمه، كجين ورمي يتجاوز نقطة تفتيش الانقسام الخلوي، مما يؤدي إلى بدء غير طبيعي للطور الانفصالي، وما يتبعه من اختلال في عدد الكروموسومات، بالإضافة إلى مقاومة عقار تاكسول. [ 82 ] ومن المثير للاهتمام، أن مثبطًا جزيئيًا صغيرًا لأورورا A قد أظهر تأثيرات مضادة للأورام في نموذج حيوي، مما يشير إلى أنه قد يكون هدفًا جيدًا لمزيد من التطوير السريري. [ 83 ] كما أن مثبطات أورورا B ، التي تخضع أيضًا للتطوير السريري، تؤدي إلى ارتباط غير طبيعي بين الحيز الحركي والأنابيب الدقيقة، وتلغي نقطة تفتيش الانقسام الخلوي أيضًا. [ 81 ] يُعد بروتين سرفيفين أيضًا هدفًا جزيئيًا جذابًا للتطوير العلاجي السريري، حيث يعمل كعقدة رئيسية في مسارات متعددة، أحدها تكوين المغزل والتحكم في نقطة التفتيش. [ 84 ] وقد شملت مناهج أخرى دراسة تثبيط البروتينات الحركية للانقسام الخلوي مثل KSP. هذه المثبطات، التي دخلت مؤخرًا التجارب السريرية، تُسبب توقف الانقسام الخلوي، ومن خلال التأثير على نقطة تفتيش تجميع المغزل، تُحفز موت الخلايا المبرمج. [ 85 ] [ 3 ]

مراجع

  1. ↑ سانتاغيدا إس ، موساشيو أ (سبتمبر 2009). "حياة ومعجزات الكينيتوكورات" . مجلة EMBO . 28 (17): 2511-31 . doi : 10.1038/emboj.2009.173 . PMC 2722247. PMID 19629042 .  
  2. ↑ مورغان، ديفيد أوين، 1958- (2007). دورة الخلية: مبادئ التحكم . لندن: دار النشر للعلوم الجديدة. ISBN 978-0-19-920610-0. OCLC 70173205 . {{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط ) صيانة CS1: أسماء رقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )
  3. 1 2 سينها، د.؛ دويجف، ب.هـ.ج.؛ خانا، ك.ك. (2019)، "الانزلاق الانقسامي: قصة قديمة بلمسة جديدة"، دورة الخلية ، 18 (1): 7-15 ، doi : 10.1080/15384101.2018.1559557 ، PMC 6343733 ، PMID 30601084  
  4. ↑ سانتاغيدا إس، آمون أ (أغسطس 2015). "الآثار قصيرة وطويلة المدى لانفصال الكروموسومات غير الصحيح والاختلال الصبغي". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 16 (8): 473-485 . doi : 10.1038/nrm4025 . hdl : 1721.1/117201 . PMID 26204159. S2CID 205495880 .  
  5. 1 2 زيركل، ر. إي. (مارس 1970). "تشعيع سيتوبلازم خلايا السمندل بالأشعة فوق البنفسجية الدقيقة: تدمير المغزل، والطور الانفصالي الكاذب، وتأخير الطور الانفصالي الحقيقي". بحوث الإشعاع . 41 (3): 516-37 . Bibcode : 1970RadR...41..516Z . doi : 10.2307/3572841 . JSTOR 3572841. PMID 5438206 .  
  6. ↑ ريدر سي إل، بالازو آر إي (يوليو 1992). "كولسيميد ودورة الانقسام الخلوي". مجلة علوم الخلية . 102 (الجزء 3) (3): 387-392 . doi : 10.1242/jcs.102.3.387 . PMID 1506421 . 
  7. ↑ بيرك دي جيه، ستوكنبرغ بي تي (أبريل 2008). " ربط ارتباط الكينيتوكور بالأنيبيبات الدقيقة بنقطة تفتيش المغزل" . خلية النمو . 14 (4): 474-479 . doi : 10.1016/j.devcel.2008.03.015 . PMC 2696048. PMID 18410725 .  
  8. 1 2 لي ر، موراي أ.و. (أغسطس 1991). "التحكم بالتغذية الراجعة في الانقسام المتساوي في الخميرة المتبرعمة". الخلية . 66 (3): 519-31 . doi : 10.1016 / 0092-8674(81)90015-5 . PMID 1651172. S2CID 11306198 .  
  9. ↑ هويت إم إيه، توتيس إل، روبرتس بي تي (أغسطس 1991). "جينات الخميرة S. cerevisiae اللازمة لتوقف دورة الخلية استجابةً لفقدان وظيفة الأنابيب الدقيقة" . الخلية . 66 ( 3): 507-17 . doi : 10.1016/0092-8674(81)90014-3 . PMID 1651171. S2CID 10832842 .  
  10. ↑Neff MW, Burke DJ (September 1992). "A delay in the Saccharomyces cerevisiae cell cycle that is induced by a dicentric chromosome and dependent upon mitotic checkpoints". Molecular and Cellular Biology. 12 (9): 3857–64. doi:10.1128/MCB.12.9.3857. PMC 360258. PMID 1324407.
  11. ↑Wells WA, Murray AW (April 1996). "Aberrantly segregating centromeres activate the spindle assembly checkpoint in budding yeast". The Journal of Cell Biology. 133 (1): 75–84. doi:10.1083/jcb.133.1.75. PMC 2120768. PMID 8601615.
  12. ↑Hardwick KG, Weiss E, Luca FC, Winey M, Murray AW (August 1996). "Activation of the budding yeast spindle assembly checkpoint without mitotic spindle disruption". Science. 273 (5277): 953–6. Bibcode:1996Sci...273..953H. doi:10.1126/science.273.5277.953. PMID 8688079. S2CID 37404757.
  13. ↑Wang Y, Burke DJ (December 1995). "Checkpoint genes required to delay cell division in response to nocodazole respond to impaired kinetochore function in the yeast Saccharomyces cerevisiae". Molecular and Cellular Biology. 15 (12): 6838–44. doi:10.1128/MCB.15.12.6838. PMC 230938. PMID 8524250.
  14. ↑Spencer F, Hieter P (October 1992). "Centromere DNA mutations induce a mitotic delay in Saccharomyces cerevisiae". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (19): 8908–12. Bibcode:1992PNAS...89.8908S. doi:10.1073/pnas.89.19.8908. JSTOR 2360300. PMC 50033. PMID 1409584.
  15. ↑ هاردويك كيه جي، لي آر، ميسترو سي، تشين آر إتش، دان بي، رودنر إيه، موراي إيه دبليو (يونيو 1999). "تُفعِّل الآفات في العديد من مكونات المغزل المختلفة نقطة تفتيش المغزل في خميرة التبرعم Saccharomyces cerevisiae" . علم الوراثة . 152 (2): 509-18 . doi : 10.1093/genetics/152.2.509 . PMC 1460633. PMID 10353895 .  
  16. ↑ ماكنتوش جيه آر (1991). "التحكم الهيكلي والميكانيكي في تقدم الانقسام الخلوي". ندوات كولد سبرينغ هاربور حول البيولوجيا الكمية . 56 : 613-619 . doi : 10.1101/sqb.1991.056.01.070 . PMID 1819511 . 
  17. 1 2 ريدر سي إل، كول آر دبليو، خودجاكوف إيه، سلودر جي (أغسطس 1995). "نقطة التفتيش التي تؤخر الطور الانفصالي استجابةً لتوجيه الكروموسوم الأحادي تتوسطها إشارة مثبطة تنتجها الكينيتوكورات غير المرتبطة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 130 (4): 941-948 . doi : 10.1083/jcb.130.4.941 . PMC 2199954. PMID 7642709 .  
  18. ↑ لي إكس، نيكلاس آر بي (مارس 1997). "فسفرة الكينيتوكور الحساسة للتوتر ونقطة تفتيش توزيع الكروموسومات في الخلايا المنوية لفرس النبي" . مجلة علوم الخلية . 110 (الجزء 5) (5): 537-45 . doi : 10.1242/jcs.110.5.537 . PMID 9092936 . 
  19. ↑ ريدر سي إل، خودجاكوف أ، باليوليس إل في، فورتييه تي إم، كول آر دبليو، سلودر جي (مايو 1997). "الانقسام المتساوي في الخلايا الجسدية للفقاريات ذات المغزلين: دلالات على نقطة تفتيش الانتقال بين الطور الاستوائي والطور الانفصالي والانقسام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (10): 5107-12 . Bibcode : 1997PNAS...94.5107R . doi : 10.1073/pnas.94.10.5107 . PMC 24639. PMID 9144198 .  
  20. ↑ كونلون، آي.، وراف، إم. (يناير 1999). "التحكم في الحجم في نمو الحيوانات" . الخلية . 96 (2): 235-244 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80563-2 . PMID 9988218 . 
  21. ↑ ميرالدي ب، لوكاس ج، فراي أ.م، بارتيك ج، نيغ إ.أ (يونيو 1999). "تضاعف الجسيم المركزي في الخلايا الجسدية للثدييات يتطلب E2F وCdk2-سيكلين أ". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 1 (2): 88-93 . doi : 10.1038/10054 . PMID 10559879. S2CID 24795991 .  
  22. ↑ مايور تي، ميرالدي بي، ستيرهوف واي دي، نيغ إي إيه، فراي إيه إم (يونيو 1999). "كينازات البروتين في تنظيم دورة الجسيم المركزي". رسائل FEBS . 452 ( 1-2 ): 92-95 . Bibcode : 1999FEBSL.452...92M . doi : 10.1016/ S0014-5793 (99)00534-7 . PMID 10376685. S2CID 22671038 .  
  23. 1 2 3 مورغان، ديفيد أو. (2006-09-06). دورة الخلية: مبادئ التحكم (مقدمات في علم الأحياء) ( الطبعة الأولى). دار نيو ساينس برس المحدودة. ISBN  978-0-87893-508-6.
  24. ↑ نيكلاس، ر. ب. (يناير 1997). " كيف تحصل الخلايا على الكروموسومات الصحيحة". مجلة ساينس . 275 (5300): 632-637 . doi : 10.1126/science.275.5300.632 . PMID 9005842. S2CID 30090031 .  
  25. ↑ لونكاريك ج، كيسورينا-إيفجينيفا أ، فينوغرادوفا ت، هيرجرت ب، لا تيرا س، كابور ت م، خودجاكوف أ (نوفمبر 2007). "تتحكم قوى المغزل في هندسة السنترومير الضرورية للحفاظ على خلو الانقسام الخلوي من الأخطاء" . نيتشر . 450 ( 7170): 745-749 . Bibcode : 2007Natur.450..745L . doi : 10.1038/nature06344 . PMC 2586812. PMID 18046416 .  
  26. ↑ ديوار هـ، تاناكا ك، ناسمييث ك، تاناكا تيو (مارس 2004). "يكفي التوتر بين حركتين حركيتين لتوجيههما ثنائيًا على المغزل الانقسامي". نيتشر . 428 ( 6978): 93-97 . Bibcode : 2004Natur.428...93D . doi : 10.1038/nature02328 . PMID 14961024. S2CID 4418232 .  
  27. ↑ سيميني د، وان إكس، هيريل سي بي، سالمون إي دي (سبتمبر 2006). "إنزيم أورورا كيناز يعزز دوران الأنيبيبات الدقيقة الحركية لتقليل أخطاء انفصال الكروموسومات" . علم الأحياء الحالي . 16 (17): 1711-1718 . رمز Bibcode : 2006CBio...16.1711C . doi : 10.1016/j.cub.2006.07.022 . PMID 16950108. S2CID 18117282 .  
  28. ↑ غاوتشي أو، هيغواي جيه، ماك بي سي، بورنيل بي آر، لارا بي إن، غاندارا دي آر (مارس 2008). "كينازات أورورا كأهداف دوائية مضادة للسرطان" . أبحاث السرطان السريرية . 14 (6): 1639-48 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-2179 . PMID 18347165 . 
  29. 1 2 هيرانو ت (2000). "تماسك الكروموسومات، وتكثيفها، وانفصالها". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 69 : 115-144 . doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.115 . PMID 10966455 . 
  30. ↑ تاناكا ك، هاو ز، كاي م، أوكاياما هـ (أكتوبر 2001). "تأسيس والحفاظ على تماسك الكروماتيدات الشقيقة في خميرة الانشطار بآلية فريدة" . مجلة EMBO . 20 (20): 5779-90 . doi : 10.1093/emboj/20.20.5779 . PMC 125673. PMID 11598020 .  
  31. ↑ غونزاليس سي، كاسال خيمينيز جيه، ريبول بي، سونكل سي إي (يناير 1991). "المغزل ضروري لعملية فصل الكروماتيدات الشقيقة في الخلايا العصبية الأولية لذباب الفاكهة". بحوث الخلية التجريبية . 192 (1): 10-5 . doi : 10.1016/0014-4827(91)90150-S . PMID 1898588 . 
  32. ↑ لوسادا أ، هيرانو ت (أكتوبر 2001). "تشكيل كروموسوم الطور الاستوائي: تنسيق التماسك والتكثيف". مقالات بيولوجية . 23 (10): 924-935 . doi : 10.1002/bies.1133 . PMID 11598959. S2CID 31210810 .  
  33. ↑ برنارد ب، مور جيه إف، بارتريدج جيه ​​إف، جينييه إس، جافيرزات جيه بي، ألشير آر سي (ديسمبر 2001). "ضرورة وجود الكروماتين المغاير للتماسك عند السنتروميرات". مجلة ساينس . 294 (5551): 2539-42 . رمز Bibcode : 2001Sci...294.2539B . doi : 10.1126/science.1064027 . PMID 11598266. S2CID 31166180 .  
  34. ^ نوناكا ن، كيتاجيما تي، يوكوباياشي إس، شياو جي، ياماموتو إم، غريوال سي، واتانابي واي (يناير 2002). "توظيف التماسك في المناطق غير المتجانسة بواسطة Swi6 / HP1 في الخميرة الانشطارية" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 4 (1): 89-93 . دوى : 10.1038 / ncb739 . بميد 11780129 . S2CID 23036084 .  
  35. ↑ هول، آي إم، نوما، ك، غريوال، إس آي (يناير 2003). "آلية تداخل الحمض النووي الريبوزي تنظم ديناميكيات الكروموسومات أثناء الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي في الخميرة الانشطارية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (1): 193-198 . Bibcode : 2003PNAS..100..193H . doi : 10.1073/pnas.232688099 . PMC 140924. PMID 12509501 .  
  36. ↑ فوكاغاوا تي، نوغامي إم، يوشيكاوا إم، إيكينو إم، أوكازاكي تي، تاكامي واي، ناكاياما تي، أوشيمورا إم (أغسطس 2004). "إنزيم دايسر ضروري لتكوين بنية الكروماتين المغاير في خلايا الفقاريات". مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 6 (8): 784-91 . doi : 10.1038/ncb1155 . PMID 15247924. S2CID 24798145 .  
  37. ↑ ويبر إس إيه، جيرتون جيه إل، بولانسيك جيه إي، ديريسي جيه إل، كوشلاند دي، ميجي بي سي (سبتمبر 2004). " الحيز الحركي مُحسِّن لارتباط الكوهيسين المحيط بالسنترومير" . مجلة PLOS Biology . 2 (9) E260. doi : 10.1371/journal.pbio.0020260 . PMC 490027. PMID 15309047 .  أيقونة الوصول المفتوح
  38. ↑ براسانث إس جي، براسانث كيه في، صديقي كيه، سبيكتور دي إل، ستيلمان بي (يوليو 2004). "يتموضع بروتين Orc2 البشري في الجسيمات المركزية، والسنتروميرات، والكروماتين المغاير أثناء وراثة الكروموسومات" . مجلة EMBO . 23 (13): 2651-2663 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600255 . PMC 449767. PMID 15215892 .  
  39. ↑ شيمادا ك، جاسر إس إم (يناير 2007). "يعمل مُركَّب التعرُّف على الأصل في تماسك الكروماتيدات الشقيقة في الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . مجلة Cell . 128 (1): 85-99 . doi : 10.1016/j.cell.2006.11.045 . PMID 17218257 . 
  40. ↑ كاتو هـ، ماتسوناغا ف، ميازاكي س، ين ل، دورسو ج، تاناكا ك، موراكامي ي (أبريل 2008). "يلعب بروتين Orc5 في فطر Schizosaccharomyces pombe أدوارًا متعددة في الحفاظ على استقرار الجينوم طوال دورة الخلية" . دورة الخلية . 7 (8): 1085-1096 . doi : 10.4161/cc.7.8.5710 . PMID 18414064 . 
  41. ↑ هاوف إس، واتانابي واي (أكتوبر 2004). "توجيه الحيز الحركي في الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي" . الخلية . 119 (3): 317-27 . doi : 10.1016/j.cell.2004.10.014 . PMID 15507205 . 
  42. ↑ سونودا إي، ماتسوساكا تي، موريسون سي، فاغناريلي بي، هوشي أو، أوشيكي تي، نوجيما كيه، فوكاغاوا تي، وايزنيغر آي سي، بيترز جيه إم، إيرنشو دبليو سي، تاكيدا إس (ديسمبر 2001). "يُعدّ Scc1/Rad21/Mcd1 ضروريًا لتماسك الكروماتيدات الشقيقة ووظيفة الحيز الحركي في خلايا الفقاريات" . خلية النمو . 1 (6): 759-770 . doi : 10.1016/S1534-5807(01)00088-0 . PMID 11740938 . 
  43. ↑ فاس إس، كوتيريل إس، فالديولميلوس إيه إم، باربيرو جيه إل، لين إي، وارين دبليو دي، هيك إم إم (فبراير 2003). "استنزاف Drad21/Scc1 في خلايا ذبابة الفاكهة يؤدي إلى عدم استقرار مركب الكوهيسين وتعطيل تقدم الانقسام الخلوي" (ملف PDF) . علم الأحياء الحالي . 13 (3): 208-218 . Bibcode : 2003CBio...13..208V . doi : 10.1016/S0960-9822(03)00047-2 . hdl : 20.500.11820/b75b5706-3f21-4cfe-85be-466268afc918 . PMID 12573216 . S2CID 16037196 .  
  44. ↑ هايرينغ سي إتش، لوي جيه، هوشفاغن إيه، ناسمييث كيه (أبريل 2002). "البنية الجزيئية لبروتينات SMC ومركب الكوهيسين في الخميرة" . الخلية الجزيئية . 9 (4): 773-88 . doi : 10.1016/S1097-2765(02)00515-4 . PMID 11983169 . 
  45. ↑ هيرانو ت (يناير 1999). "آليات الكروموسومات بوساطة SMC: مخطط محفوظ من البكتيريا إلى الفقاريات؟" . الجينات والتطور . 13 (1): 11-9 . doi : 10.1101/gad.13.1.11 . PMID 9887095 . 
  46. ↑ سيوسك ر، زكريا و، مايكليس س، شيفتشينكو أ، مان م، ناسمييث ك (يونيو 1998). "ينظم مركب ESP1/PDS1 فقدان تماسك الكروماتيدات الشقيقة عند الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي في الخميرة" . الخلية . 93 (6): 1067-1076 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81211-8 . PMID 9635435 . 
  47. ↑ ألكسندرو ج، أولمان ف، ميشتلر ك، بوبارت م أ، ناسمييث ك (مايو 2001). "فسفرة الوحدة الفرعية Scc1 من الكوهيسين بواسطة كيناز Polo/Cdc5 تنظم انفصال الكروماتيدات الشقيقة في الخميرة" . الخلية . 105 (4): 459-72 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00362-2 . PMID 11371343 . 
  48. ↑ ليسمان أو، هيرزيغ أ، هايدمان س، لينر سي إف (سبتمبر 2000). "تحلل بروتين PIM في ذبابة الفاكهة ينظم انفصال الكروماتيدات الشقيقة أثناء الانقسام المتساوي" . الجينات والتطور . 14 (17): 2192-2205 . doi : 10.1101/gad.176700 . PMC 316890. PMID 10970883 .  
  49. ↑ زور أ، برانديس م (فبراير 2001). "يُعزى تحلل السيكورين إلى fzy وfzr، وهو ضروري لانفصال الكروماتيدات الكامل ولكنه ليس ضروريًا لانقسام السيتوبلازم" . مجلة EMBO . 20 (4): 792-801 . doi : 10.1093/emboj/20.4.792 . PMC 145417. PMID 11179223 .  
  50. ↑ سومارا، آي.، فورلاوفر، إي.، جيفيرز، سي.، بيترز، بي. إتش.، بيترز، جيه. إم. (نوفمبر 2000). " توصيف معقدات الكوهيسين في الفقاريات وتنظيمها في الطور التمهيدي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 151 (4): 749-762 . doi : 10.1083/jcb.151.4.749 . PMC 2169443. PMID 11076961 .  
  51. ↑ لوسادا أ، يوكوتشي ت، كوباياشي ر، هيرانو ت (أغسطس 2000). "تحديد وتوصيف الوحدات الفرعية SA/Scc3p في معقدات الكوهيسين في الضفدع الأفريقي والإنسان" . مجلة بيولوجيا الخلية . 150 (3): 405-416 . doi : 10.1083/jcb.150.3.405 . PMC 2175199. PMID 10931856 .  
  52. ↑ خيمينيز-أبيان، جيه إف، سومارا، آي، هيروتا، تي، هاوف، إس، جيرليش، دي، دي لا توري، سي، إيلينبيرغ، جيه، بيترز، جيه إم (يوليو 2004). "تنظيم تماسك الكروماتيدات الشقيقة بين أذرع الكروموسوم" . علم الأحياء الحالي . 14 (13): 1187-1193 . Bibcode : 2004CBio...14.1187G . doi : 10.1016/j.cub.2004.06.052 . PMID 15242616 . 
  53. ↑ باليوليس إل في، نيكلاس آر بي (ديسمبر 2004). "التلاعب الدقيق بالكروموسومات يكشف أن تحرر التماسك أثناء انقسام الخلية يكون تدريجيًا ولا يتطلب شدًا" . علم الأحياء الحالي . 14 (23): 2124-2129 . رمز Bibcode : 2004CBio...14.2124P . doi : 10.1016/j.cub.2004.11.052 . PMID 15589155 . 
  54. ^ ناكاجيما م، كومادا ك، هاتاكياما ك، نودا تي، بيترز جي إم، هيروتا تي (ديسمبر 2007). "الإزالة الكاملة للتماسك من أذرع الكروموسوم تعتمد على الإنزيم الانفصالي" . مجلة علوم الخلية . 120 (الجزء 23): 4188-96 . دوى : 10.1242/jcs.011528 . بميد 18003702 . 
  55. ↑ ماكغينيس، بي. إي.، هيروتا، تي.، كودو، إن. آر.، بيترز، جيه. إم.، ناسمييث، ك. (مارس 2005). "يمنع بروتين شوغوشين انفصال الكوهيسين عن السنتروميرات أثناء الانقسام المتساوي في خلايا الفقاريات" . مجلة PLOS Biology . 3 (3) e86. doi : 10.1371/journal.pbio.0030086 . PMC 1054882. PMID 15737064 .  أيقونة الوصول المفتوح
  56. ↑ ساليك أ، ووترز جيه سي، ميتشيسون تي جيه (سبتمبر 2004). "بروتين شوغوشين في الفقاريات يربط بين تماسك السنتروميرات الشقيقة واستقرار الأنيبيبات الدقيقة في الحيز الحركي أثناء الانقسام المتساوي" . مجلة الخلية . 118 (5): 567-78 . doi : 10.1016/j.cell.2004.08.016 . PMID 15339662 . 
  57. 1 2 3 كولينز جيه كيه، لين إس آي، ميريمان جيه إيه، جونز كيه تي (نوفمبر 2015). "يؤدي تلف الحمض النووي إلى توقف الانقسام الاختزالي في بويضات الفئران بوساطة نقطة تفتيش تجميع المغزل" . نات كوميون . 6 : 8553. Bibcode : 2015NatCo...6.8553C . doi : 10.1038/ncomms9553 . PMC 4659839. PMID 26522232 .  
  58. ↑ لي سي، ليم جيه، أوه جيه إس (أبريل 2023). "الاستخدام الانتقائي لربط النهايات غير المتجانسة وإعادة التركيب المتجانس لإصلاح الحمض النووي أثناء النضج الانقسامي في بويضات الفئران" . تكاثر الخلايا . 56 (4) e13384. doi : 10.1111/cpr.13384 . PMC 10068936. PMID 36564861 .  
  59. 1 2 3 4 دي أنتوني أ، بيرسون سي جي، سيميني د، كانمان جي سي، سالا ف، نيزي ل، مابيلي م، سيروني ل، فاريتا م، سالمون إي دي، موساشيو أ (فبراير 2005). "مركب Mad1/Mad2 كقالب لتفعيل Mad2 في نقطة تفتيش تجميع المغزل" . علم الأحياء الحالي . 15 (3): 214-225 . Bibcode : 2005CBio...15..214D . doi : 10.1016/j.cub.2005.01.038 . PMID 15694304. S2CID 3224122 .  
  60. 1 2 3 4 5 6 7 موساشيو أ، سالمون إي دي (مايو 2007). "نقطة تفتيش تجميع المغزل في المكان والزمان". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (5): 379-93 . doi : 10.1038/nrm2163 . PMID 17426725. S2CID 205494124 .  
  61. ↑ مارتن-لويسما إس، ستوك في إم، نيغ إي إيه (سبتمبر 2002). "دور Hec1 في إشارات نقطة تفتيش المغزل وتجنيد Mad1/Mad2 في الحيز الحركي". مجلة ساينس . 297 (5590): 2267-2270 . Bibcode : 2002Sci...297.2267M . doi : 10.1126/science.1075596 . PMID 12351790. S2CID 7879023 .  
  62. ↑ لينز إس إم، وولثويس آر إم، كلومبماكر آر، كاو جيه، أغامي آر، بروميلكامب تي، كوبس جي، ميديما آر إتش (يونيو 2003). "بروتين سرفيفين ضروري لاستمرار توقف نقطة تفتيش المغزل استجابةً لنقص التوتر" . مجلة EMBO . 22 (12): 2934-47 . doi : 10.1093/emboj/ cdg307 . PMC 162159. PMID 12805209 .  
  63. ↑ هاوف إس، كول آر دبليو، لاتيرا إس، زيمر سي، شناب جي، والتر آر، هيكل إيه، فان ميل جيه، ريدر سي إل، بيترز جيه إم (أبريل 2003). "يكشف جزيء هيسبيرادين الصغير عن دور أورورا بي في تصحيح ارتباط الكينيتوكور بالأنيبيبات الدقيقة وفي الحفاظ على نقطة تفتيش تجميع المغزل" . مجلة بيولوجيا الخلية . 161 (2): 281-294 . doi : 10.1083/jcb.200208092 . PMC 2172906. PMID 12707311 .  
  64. ↑ أرافامودان ب، غولدفراب أ.أ، جوجليكار أ.ب (يوليو 2015). "يشفر الكينيتوكور مفتاحًا ميكانيكيًا لتعطيل إشارات نقطة تفتيش تجميع المغزل" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 17 (7): 868-79 . doi : 10.1038/ncb3179 . PMC 4630029. PMID 26053220 .  
  65. ^ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس جيه، مورغان د، راف إم، روبرتس ك، والتر بي (2015). البيولوجيا الجزيئية للخلية (الطبعة السادسة) . نيويورك، نيويورك: جارلاند ساينس، مجموعة تايلور وفرانسيس. ص. 988. ردمك  978-0-8153-4432-2.
  66. ↑ كوبس جي جي، ويفر بي إيه، كليفلاند دي دبليو (أكتوبر 2005). "على طريق السرطان: اختلال الصيغة الصبغية ونقطة التفتيش الانقسامية". مراجعات الطبيعة. السرطان . 5 (10): 773-85 . doi : 10.1038/nrc1714 . PMID 16195750. S2CID 2515388 .  
  67. ↑ لينغاور سي، كينزلر كيه دبليو، فوغلشتاين بي (ديسمبر 1998). " عدم الاستقرار الجيني في سرطانات الإنسان". نيتشر . 396 (6712): 643-649 . Bibcode : 1998Natur.396..643L . doi : 10.1038/25292 . PMID 9872311. S2CID 204996480 .  
  68. ↑ ويفر، ب. أ.، وكليفلاند، د. و. (ديسمبر 2006). "هل يُسبب اختلال الصيغة الصبغية السرطان؟". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 18 (6): 658-667 . doi : 10.1016/j.ceb.2006.10.002 . PMID 17046232 . 
  69. ↑ كاهيل دي بي، لينغاور سي، يو جيه، ريغينز جي جيه، ويلسون جيه كيه، ماركويتز إس دي، كينزلر كيه دبليو، فوغلشتاين بي (مارس 1998). "طفرات جينات نقاط التفتيش الانقسامية في السرطانات البشرية". نيتشر . 392 ( 6673): 300-303 . Bibcode : 1998Natur.392..300C . doi : 10.1038/32688 . PMID 9521327. S2CID 4416376 .  
  70. ↑ دياز رودريغيز إي، ألفاريز فرنانديز إس، تشن إكس، بايفا بي، لوبيز بيريز آر، غارسيا هيرنانديز جيه إل، سان ميغيل جي إف، باندييلا أ (2011). "نقص نقطة تفتيش مجموعة المغزل في المايلوما المتعددة" . بلوس واحد . 6 (11) هـ27583. بيب كود : 2011PLoSO...627583D . دوى : 10.1371/journal.pone.0027583 . بمك 3223182 . بميد 22132115 .  أيقونة الوصول المفتوح
  71. ↑ جرادي، ويليام م . (2004). "عدم استقرار الجينوم وسرطان القولون". مراجعات السرطان والانتشار . 23 ( 1-2 ): 11-27 . doi : 10.1023/A:1025861527711 . PMID 15000146. S2CID 1177511 .  
  72. ↑ وانغ آر إتش، يو إتش، دينغ سي إكس (ديسمبر 2004). "ضرورة وجود جين BRCA1 المرتبط بسرطان الثدي في نقطة تفتيش المغزل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (49): 17108-17113 . Bibcode : 2004PNAS..10117108W . doi : 10.1073/pnas.0407585101 . PMC 535394. PMID 15563594 .  
  73. ^ سوتيلو آر، هيرناندو إي، دياز رودريغيز إي، تيرويا فيلدشتاين جي، كوردون كاردو سي، لوي إس دبليو، بينزرا آر (يناير 2007). "التعبير المفرط عن Mad2 يعزز اختلال الصيغة الصبغية والأورام السرطانية في الفئران" . الخلية السرطانية . 11 (1): 9– 23. دوى : 10.1016/j.ccr.2006.10.019 . بمك 1850996 . بميد 17189715 .  
  74. ^ ياماموتو واي، ماتسوياما إتش، تشوتشي واي، أوكودا إم، كاواوتشي إس، إينوي آر، فورويا تي، أوجا أ، نايتو ك، ساساكي ك (أبريل 2007). "يرتبط الإفراط في التعبير عن BUBR1 بعدم الاستقرار الصبغي في سرطان المثانة". وراثة السرطان وعلم الوراثة الخلوية . 174 (1): 42-7 . دوى : 10.1016/j.cancergencyto.2006.11.012 . بميد 17350465 . 
  75. 1 2 ويفر ، ب. أ.، وكليفلاند، د. و. (يونيو 2009). "دور اختلال الصيغة الصبغية في تعزيز الأورام وكبحها" . مجلة بيولوجيا الخلية . 185 (6): 935-937 . doi : 10.1083/jcb.200905098 . PMC 2711620. PMID 19528293 .  
  76. ↑ كروس، شون م.؛ سانشيز، كاريسا أ.؛ مورغان، كاثرين أ.؛ شيمكي، ميلانا ك.؛ ريد، برايان ج. (1995). "نقطة تفتيش مغزلية في الفئران تعتمد على البروتين p53". مجلة ساينس . 3 (5202): 1353-1356 . رمز Bibcode : 1995Sci...267.1353C . doi : 10.1126/science.7871434 . PMID: 7871434. S2CID : 38128370 .  
  77. ↑ ألتيري دي سي (ديسمبر 2001). "الأساس الجزيئي والدور المحتمل للسرفيفين في تشخيص وعلاج السرطان". اتجاهات في الطب الجزيئي . 7 (12): 542-547 . doi : 10.1016/S1471-4914(01)02243-2 . ​​PMID 11733216 . 
  78. ↑ جيسلسون د، هاكانسون يو، ستولر ب، مارتي د، جين واي، روزنغرين إيه إتش، ستيوينيوس واي، كاهل إف، بانابولوس آي (أبريل 2008). "عندما يلعب الجينوم النرد: تجاوز نقطة تفتيش تجميع المغزل وانفصال الكروموسومات شبه العشوائي في انقسامات الخلايا السرطانية متعددة الأقطاب" . PLOS ONE . 3 (4) e1871. Bibcode : 2008PLoSO...3.1871G . doi : 10.1371/journal.pone.0001871 . PMC 2289843. PMID 18392149 .  أيقونة الوصول المفتوح
  79. ↑ تشو جيه، جياناكاكو بي (يناير 2005). "استهداف الأنابيب الدقيقة للعلاج الكيميائي للسرطان". الكيمياء الطبية الحالية. عوامل مضادة للسرطان . 5 (1): 65-71 . doi : 10.2174/1568011053352569 . PMID 15720262 . 
  80. ↑ دينيسينكو، تاتيانا ف.؛ سوركينا، إيرينا ف.؛ جوغفادزه، فلاديمير؛ جيفوتوفسكي، بوريس (2016-01-01). "الكارثة الانقسامية ومقاومة أدوية السرطان: حلقة يجب قطعها" . تحديثات مقاومة الأدوية . 24 : 1-12 . doi : 10.1016/j.drup.2015.11.002 . ISSN 1368-7646 . PMID 26830311 .  
  81. 1 2 كارفاخال آر دي، تسيه إيه، شوارتز جي كي (ديسمبر 2006). "كينازات أورورا: أهداف جديدة لعلاج السرطان" . أبحاث السرطان السريرية . 12 (23): 6869-75 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1405 . PMID 17145803 . 
  82. ↑ أناند إس، بينرين-لو إس، فينكيتارامان إيه آر (يناير 2003). "تضخيم جين AURORA-A يتجاوز نقطة تفتيش تجميع المغزل الانقسامي، مما يؤدي إلى مقاومة تاكسول" . خلية السرطان . 3 (1): 51-62 . doi : 10.1016/S1535-6108(02)00235-0 . PMID 12559175 . 
  83. ↑ هارينغتون إي إيه، بيبينغتون دي، مور جيه، راسموسن آر كيه، أجوز-أديوغون إيه أو، ناكاياما تي، غراهام جيه إيه، ديمور سي، هيرسند تي، ديو-هيرسند إيه، سو إم، غوليك جيه إم، ميلر كيه إم (مارس 2004). "VX-680، مثبط جزيئي صغير قوي وانتقائي لكينازات أورورا، يثبط نمو الورم في الجسم الحي". مجلة نيتشر ميديسين . 10 (3): 262-267 . doi : 10.1038/nm1003 . PMID 14981513. S2CID 12918452 .  
  84. ↑ ألتيري دي سي (يناير 2008). "بروتين سرفيفين، وشبكات السرطان، واكتشاف الأدوية الموجهة للمسارات". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 8 (1): 61-70 . doi : 10.1038/nrc2293 . PMID 18075512. S2CID 25597711 .  
  85. ↑ تاو و، ساوث في جيه، تشانغ واي، دافيد جيه بي، فاريل إل، كول إن إي، سيب-لورينزينو إل، لوبيل آر بي (يوليو 2005). "يتطلب تحفيز موت الخلايا المبرمج بواسطة مثبط الكينيسين الانقسامي KSP كلاً من تنشيط نقطة تفتيش تجميع المغزل والانزلاق الانقسامي" . خلية السرطان . 8 (1): 49-59 . doi : 10.1016/j.ccr.2005.06.003 . PMID 16023598 . 

للمزيد من القراءة

  • مختبر تيد سالمون: أفلام عن انقسام الخلايا.
  • مختبر أندريا موساكيو: مخططات نقاط التفتيش الخاصة بالمغزل.
  • http://www.uniprot.org/uniprot/O60566